Азитромицин-дарница

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства АЗИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА (AZITHROMYCIN-DARNYTSIA)

Состав:

действующее вещество: azithromycin;

1 таблетка содержит азитромицина дигидрат в пересчете на азитромицин 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, тальк, макрогол 4000, Сепифилм 752 белый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Код АТХ J01FA10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является представителем группы макролидных антибиотиков — азалидов, обладающих широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращения транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов. Резистентность к азитромицину может быть врождённой или приобретённой. Полная перекрёстная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитических стрептококков группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Спектр антимикробного действия азитромицина:

*Метицилінорезистентний золотистий стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретённой устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность азитромицина после приёмa внутрь составляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2–3 часа после приёма препарата. При приёмe внутрь азитромицин распределяется по всему организму. Фармакокинетические исследования показали, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками сыворотки варьирует в зависимости от плазменной концентрации и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Условный объём распределения в состоянии равновесия (VVSS) составлял 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2–4 дней.

Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицина выводится в неизменённом виде с мочой в течение последующих трёх дней. Особенно высокие концентрации неизменённого азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи было обнаружено десять метаболитов, образующихся посредством N- и O-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозного конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не обладают микробиологической активностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внесосудистая пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), паховая гранулёма, импетиго, вторичные пиодермии, умеренная форма акне вульгарис (обычные угри);
• инфекции, передаваемые половым путём: неосложнённые генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к азитромицину, а также к другим компонентам лекарственного средства или к любому другому антибиотику группы макролидов или кетолидов.
• Тяжёлые нарушения функции печени, почек.
• Не следует применять одновременно с производными спорыньи из-за теоретической возможности возникновения эрготизма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует с осторожностью применять азитромицин совместно с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя пиковые концентрации азитромицина в плазме снижались примерно на 25 %. Не следует принимать азитромицин и антациды одновременно.

Цетиризин. У здоровых добровольцев одновременное применение в течение пятидневного курса азитромицина с 20 мг цетиризина в состоянии равновесия не приводило к фармакокинетическому взаимодействию и существенным изменениям интервала QT.

Диданозин. Одновременное применение 1200 мг/сут азитромицина с 400 мг/сут диданозина у 6 ВИЧ-позитивных пациентов не выявило влияния на фармакокинетику диданозина в состоянии равновесия по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Поэтому при совместном применении азитромицина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина и колхицина в сыворотке крови.

Зидовудин. Одновременное применение азитромицина (однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина приводило к увеличению концентраций фосфорилированного зидовудина — клинически активного метаболита — в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неизвестно, но он может оказаться полезным для пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что лекарственное средство не имеет фармакокинетического взаимодействия с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Производные спорыньи. Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, не следует применять азитромицин одновременно с производными спорыньи.

Проводились фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и лекарственных средств, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не приводило к изменению концентрации аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования HMG-CoA-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших азитромицин со статинами.

Карбамазепин. В ходе фармакокинетических исследований с участием здоровых добровольцев не было выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших азитромицин одновременно.

Циметидин. В ходе фармакокинетических исследований влияния однократной дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не было выявлено изменений в фармакокинетике азитромицина при применении циметидина за 2 часа до приёма азитромицина.

Пероральные антикоагулянты кумаринового типа. Азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы (15 мг) варфарина у здоровых добровольцев. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта при одновременном применении азитромицина и пероральных антикоагулянтов кумаринового типа. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты кумаринового типа.

Циклоспорин. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали азитромицин в дозе 500 мг/сут перорально, а затем получили однократную дозу 10 мг/кг циклоспорина, было выявлено достоверное повышение значений Cmax и AUC0–5 циклоспорина. Поэтому следует быть осторожным при рассмотрении одновременного назначения этих лекарственных средств. Если такое одновременное применение необходимо, следует проводить мониторинг уровней циклоспорина и соответствующую коррекцию дозы.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к каким-либо клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не изменяло фармакокинетику однократной дозы 800 мг флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось снижение Cmax азитромицина (на 18 %), что не имело клинического значения.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который назначали по 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. Одновременное применение 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики при применении однократной дозы 15 мг мидазолама.

Нелфинавир. Применение нелфинавира приводит к увеличению концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не рекомендуется, целесообразен тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию этих лекарственных средств в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина наблюдались случаи нейтропении. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь с применением комбинации с азитромицином не установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев-мужчин не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В ходе фармакокинетических исследований не сообщалось о доказательствах взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщались единичные случаи, при которых возможность такого взаимодействия полностью исключить нельзя; однако не было никаких конкретных доказательств того, что такое взаимодействие имело место.

Теофиллин. Доказательств клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофиллина у здоровых добровольцев получено не было.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в 1-й день и 250 мг во 2-й день с 0,125 мг триазолама во 2-й день не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с 1200 мг азитромицина в 7-й день не приводило к существенному влиянию на максимальные концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови были близки к концентрациям, наблюдавшимся в других исследованиях.

Доксорубицин. Клинические исследования взаимодействия между лекарственными средствами для азитромицина и доксорубицина не проводились. Клиническая значимость этих доклинических исследований неизвестна.

Особенности применения.

Аллергические реакции. В редких случаях сообщалось, что азитромицин вызывает тяжелые аллергические реакции, такие как ангионевротический отек и анафилаксия (в отдельных случаях — со смертельным исходом), дерматологические реакции, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез. Некоторые из этих реакций приводили к рецидивирующему течению симптомов и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Нарушения функции печени. Поскольку печень является основным путем метаболизма азитромицина, применять азитромицин пациентам с печеночной недостаточностью следует с особой осторожностью.

Необходимо проводить контроль функции печени при появлении симптомов дисфункции печени, таких как быстро прогрессирующая астения, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям и печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушений функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %.

Нарушения сердечного ритма. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающее риск развития сердечной аритмии и желудочковой фибрилляции, наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками, включая азитромицин. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с существующими проаритмическими состояниями (особенно женщинам и пожилым пациентам), в частности пациентам:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• которые в настоящее время проходят лечение с применением других активных веществ, известных своим удлиняющим действием на интервал QT, таких как антиаритмические препараты классов IA и III, цизаприд и терфенадин;
• с нарушениями электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения гравис. Сообщалось о возникновении обострения симптомов миастении гравис или развитии нового миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. Азитромицин в целом эффективен для лечения воспалительных заболеваний ротоглотки, вызванных стрептококками, однако отсутствуют данные, подтверждающие эффективность азитромицина в профилактике острого ревматического полиартрита.

Суперинфекции. Как и при применении других антибактериальных лекарственных средств, возможны случаи развития суперинфекций (включая микозы).

При применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, сообщалось о случаях развития диареи, связанной с C. difficile. Антибактериальная терапия изменяет нормальную микрофлору толстого кишечника, что приводит к избыточному росту C. difficile.

C. difficile продуцируют токсины А и В, способствующие развитию диареи, связанной с C. difficile. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, повышают уровень заболеваемости, поскольку такие инфекции могут быть устойчивы к антибактериальной терапии и приводить к колэктомии. Возможность развития диареи, связанной с C. difficile, следует учитывать у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось о случаях развития диареи, связанной с C. difficile, через 2 месяца после приема антибактериальных препаратов.

Во время применения препарата не следует употреблять алкогольные напитки.

АЗИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции препарат применять не следует.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Исследования влияния на репродуктивную функцию у животных проводились при введении доз, соответствующих умеренно токсическим дозам для организма матери. В этих исследованиях не было получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Однако отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда соответствуют эффекту у человека, азитромицин следует назначать в период беременности только при жизненно важных показаниях.

Лактация.

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко человека, однако соответствующие и должным образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко человека, не проводились. Применение азитромицина в период лактации возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Исследования фертильности проводились на крысах; показатель беременности снижался после введения азитромицина. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом возможности развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, нарушения зрения, применение препарата при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не рекомендуется.

Способ применения и дозы.

АЗИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА применяется взрослым и детям с массой тела более 45 кг.

Азитромицин принимать внутрь 1 раз в сутки, не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

При инфекциях ЛОР-органов, дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме хронической мигрирующей эритемы): 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки в течение 3 дней.

При акне вульгарном рекомендованная общая доза азитромицина составляет 6 г, которую следует принимать по следующей схеме: 1 таблетка по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, после чего — 1 таблетка по 500 мг 1 раз в неделю в течение 9 недель. Дозу второго дня следует принимать через 7 дней после первого приёма таблетки, а 8 последующих доз следует принимать с интервалами в 7 дней.

При мигрирующей эритеме: в 1-й день — 1 г в сутки (2 таблетки одновременно), со 2-го по 5-й день — 500 мг (1 таблетка) в сутки.

При инфекциях, передаваемых половым путём: 1 г (2 таблетки) однократно. Курсовая доза — 1 г.

В случае пропуска приёма 1 дозы лекарственного средства пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие — с интервалами в 24 часа.

При почечной недостаточности с незначительной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно использовать ту же дозировку, что и для пациентов с нормальной функцией почек. Азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).

При печеночной недостаточности лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени, поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с жёлчью. Исследований, связанных с лечением таких пациентов с применением азитромицина, не проводилось.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут входить в группы риска по нарушениям электрической проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Дети.

АЗИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА в данной лекарственной форме применяется детям с массой тела более 45 кг.

Детям с массой тела менее 45 кг рекомендуется применять азитромицин в другой лекарственной форме.

Передозировка.

Симптомы: возможны симптомы общей интоксикации, нарушения слуха, боль в животе, сильная тошнота, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, приём активированного угля, проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание жизненно важных функций организма. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения при применении всех лекарственных форм азитромицина, с разбивкой по системно-органным классам и частоте возникновения. Нежелательные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определялись по следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте проявлений нежелательные явления перечислены в порядке убывания их тяжести.

Нежелательные реакции, которые могут быть или, вероятно, связаны с азитромицином на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Информация о нежелательных реакциях, которые, возможно, связаны с профилактикой и лечением MycobacteriumAviumComplex, основана на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении быстродействующих лекарственных форм и лекарственных форм пролонгированного действия:

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 3 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармацевтическая фирма „Дарница“».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.