Azitromicina Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZITROMICINA-DARNYTSIA (AZITHROMYCIN-DARNYTSIA)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 tableta contiene 500 mg de azitromicina (como dihidrato), calculado en base a azitromicina;

Excipientes: lactosa monohidrato, laurilsulfato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco, macrogol 4000, Sepifilm 752 blanco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco, forma alargada, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Código ATC J01F A10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La azitromicina es un representante del grupo de antibióticos macrólidos – azálidos –, que poseen un amplio espectro de actividad antimicrobiana. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma e impidiendo la translocación de péptidos, sin afectar la síntesis de polinucleótidos. La resistencia a la azitromicina puede ser innata o adquirida. Existe resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el estafilococo áureo meticilino-resistente (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina:

*El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina presenta una muy alta prevalencia de resistencia adquirida a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad a la azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de la azitromicina tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del medicamento. Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye por todo el organismo. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma sanguíneo, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según la concentración plasmática y oscila entre el 12 % a 0,5 µg/ml y el 52 % a 0,05 µg/ml en suero sanguíneo. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio (VVSS) fue de 31,1 l/kg.

El período de semivida plasmática final refleja completamente el período de semivida en los tejidos durante 2 a 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los tres días siguientes. Se han encontrado concentraciones especialmente altas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han detectado en la bilis diez metabolitos formados mediante desmetilación N y O, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de cromatografía líquida y análisis microbiológicos mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• Infecciones del oído, nariz y garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• Infecciones respiratorias (bronquitis bacteriana, neumonía adquirida en la comunidad);
• Infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escabiosis, impétigo, piodermitis secundaria, acné vulgaris (acné común) de moderada gravedad;
• Infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la azitromicina, así como a otros componentes del medicamento o a cualquier otro antibiótico del grupo de los macrólidos o ketólidos.
• Trastornos graves de la función hepática o renal.
• No debe administrarse simultáneamente con derivados del ergot debido a la posibilidad teórica de ergotismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe administrarse la azitromicina con precaución junto con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, en general no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina disminuyeron aproximadamente un 25 %. No se debe tomar azitromicina y antiácidos simultáneamente.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante durante cinco días de azitromicina con 20 mg de cetirizina en estado de equilibrio no provocó interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. La administración concomitante de 1200 mg/día de azitromicina con 400 mg/día de didanosina en seis pacientes con VIH positivo no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en estado de equilibrio en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. La administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluida la azitromicina, con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina y la colchicina, provoca un aumento del nivel del sustrato de la glucoproteína P en suero. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina, debe considerarse la posibilidad de un aumento en las concentraciones séricas de digoxina y colchicina.

Zidovudina. La administración concomitante de azitromicina (dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg) tiene un efecto insignificante sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de la zidovudina o su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina provocó un aumento en las concentraciones del metabolito activo fosforilado de la zidovudina en los monocitos sanguíneos periféricos. El significado clínico de este hecho es desconocido, pero podría resultar beneficioso para los pacientes.

La azitromicina no tiene interacción significativa con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacción farmacocinética con la eritromicina ni con otros macrólidos. La azitromicina no provoca inducción ni inactivación del citocromo P450 mediante complejo citocromo-metabolito.

Derivados del ergot. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debe administrar azitromicina simultáneamente con derivados del ergot.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de azitromicina y medicamentos cuyo metabolismo implica al citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg diarios) y azitromicina (500 mg diarios) no provocó cambios en la concentración plasmática de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, durante el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que tomaban azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En estudios farmacocinéticos con voluntarios sanos no se observó un efecto significativo sobre la concentración de carbamazepina ni de su metabolito activo en plasma en pacientes que recibieron azitromicina simultáneamente.

Cimetidina. En estudios farmacocinéticos sobre el efecto de una dosis única de cimetidina sobre la farmacocinética de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina cuando se administró cimetidina 2 horas antes de la azitromicina.

Anticoagulantes orales cumarínicos. La azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única (15 mg) de warfarina en voluntarios sanos. Se han notificado casos de potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales cumarínicos. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de realizar un monitoreo frecuente del tiempo de protrombina cuando se administre azitromicina a pacientes que reciben anticoagulantes orales cumarínicos.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que tomaron azitromicina 500 mg/día durante 3 días y luego una dosis única de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó un aumento significativo de los valores Cmáx y AUC0-5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al considerar la administración concomitante de estos medicamentos. Si esta administración simultánea es necesaria, debe realizarse monitoreo de los niveles de ciclosporina y ajuste de la dosis según corresponda.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 600 mg y 400 mg de efavirenz diarios durante 7 días no provocó interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una reducción de la Cmáx de azitromicina (en un 18 %), sin relevancia clínica.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provocó un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir, administrado a 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. La azitromicina no muestra un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. La administración concomitante de 500 mg de azitromicina al día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica tras la administración de una dosis única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir. La administración de nelfinavir provoca un aumento de las concentraciones séricas de azitromicina. Aunque no se recomienda ajustar la dosis de azitromicina cuando se administra concomitantemente con nelfinavir, es justificable un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos conocidos de la azitromicina.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afecta las concentraciones séricas de estos medicamentos. Con la administración concomitante de azitromicina y rifabutina se han observado casos de neutropenia. Aunque la neutropenia se ha asociado con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la combinación que incluye azitromicina.

Sildenafil. En voluntarios sanos hombres no se obtuvieron pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC ni sobre la Cmáx del sildenafil ni de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. Durante estudios farmacocinéticos no se informó sobre evidencia de interacción entre azitromicina y terfenadina. Se han notificado casos aislados en los que no se pudo excluir completamente la posibilidad de dicha interacción; sin embargo, no hubo ninguna evidencia concreta de que dicha interacción ocurriera.

Teofilina. No se obtuvieron pruebas de una interacción farmacocinética clínicamente relevante entre azitromicina y teofilina en voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam el segundo día no provocó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días con 1200 mg de azitromicina el séptimo día no provocó un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Las concentraciones de azitromicina en suero fueron similares a las observadas en otros estudios.

Doxorrubicina. No se han realizado estudios clínicos sobre la interacción entre medicamentos para azitromicina y doxorrubicina. La relevancia clínica de estos estudios preclínicos es desconocida.

Características de aplicación.

Reacciones alérgicas. En casos raros se han notificado reacciones alérgicas graves provocadas por azitromicina, tales como angioedema y anafilaxia (en casos aislados con resultado letal), reacciones dermatológicas, incluyendo erupción pustulosa exantemática generalizada aguda. Algunas de estas reacciones provocaron recurrencia de síntomas y requirieron observación y tratamiento más prolongados.

Alteraciones de la función hepática. Dado que el hígado es la vía principal de metabolismo de la azitromicina, debe administrarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Debe realizarse control de la función hepática ante la aparición de síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente, acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado y encefalopatía hepática.

Si se detectan alteraciones de la función hepática, debe suspenderse el tratamiento con azitromicina.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min) se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Alteraciones del ritmo cardíaco. Se ha observado prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, lo que incrementa el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, durante el tratamiento con otros antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina. Dado que las condiciones que conllevan un riesgo elevado de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar paro cardíaco, la azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con trastornos proarrítmicos preexistentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), en particular en pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que actualmente estén recibiendo tratamiento con otras sustancias activas conocidas por prolongar el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clases IA y III, cisaprida y terfenadina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipokalemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmias o insuficiencia cardíaca grave.

Miastenia gravis. Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Infecciones estreptocócicas. La azitromicina es generalmente eficaz para tratar enfermedades inflamatorias de la orofaringe causadas por estreptococos, pero no existen datos que demuestren su eficacia para prevenir la poliartritis reumática aguda.

Superinfecciones. Como con otros medicamentos antibacterianos, existe la posibilidad de aparición de superinfecciones (micosis).

Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se han notificado casos de diarrea asociada con C. difficile. El tratamiento antibacteriano altera la flora normal del colon, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de diarrea asociada con C. difficile. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas aumentan la morbilidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antibacteriano y pueden requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de diarrea asociada con C. difficile en todos los pacientes que presenten diarrea tras el uso de antibióticos. Es necesario analizar cuidadosamente la historia clínica, ya que se ha notificado que la diarrea asociada con C. difficile puede desarrollarse hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Durante el tratamiento con este medicamento no se debe consumir alcohol.

AZITROMICINA-DARNITSA contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse en pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los estudios sobre el efecto en la función reproductiva en animales se realizaron con dosis que correspondían a niveles tóxicos moderados para el organismo materno. En dichos estudios no se obtuvieron pruebas de efecto tóxico de la azitromicina sobre el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios sobre el efecto en la función reproductiva en animales no siempre predicen el efecto en humanos, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario.

Lactancia.

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche humana, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna. El uso de azitromicina durante la lactancia solo es posible si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el lactante.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; se observó una disminución en el índice de embarazo tras la administración de azitromicina. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a la posibilidad de que ocurran reacciones adversas como mareo, somnolencia y alteraciones visuales, no se recomienda el uso de este medicamento al conducir vehículos o al operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

AZITROMICINA-DARNITSA se debe administrar a adultos y niños con un peso corporal superior a 45 kg.

La azitromicina se debe tomar por vía oral una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

En infecciones de los órganos ORL, de las vías respiratorias, de la piel y tejidos blandos (excepto eritema migratorio crónico): 500 mg (1 comprimido) una vez al día durante 3 días.

En el caso del acné vulgar, la dosis total recomendada de azitromicina es de 6 g, que debe administrarse según el siguiente esquema: 1 comprimido de 500 mg una vez al día durante 3 días, seguido de 1 comprimido de 500 mg una vez por semana durante 9 semanas. La dosis de la segunda semana debe tomarse 7 días después de la primera toma del comprimido, y las 8 dosis siguientes deben administrarse con intervalos de 7 días.

En eritema migratorio: el primer día – 1 g por día (2 comprimidos en una sola toma), del segundo al quinto día – 500 mg (1 comprimido) por día.

En infecciones transmitidas sexualmente: 1 g (2 comprimidos) en una sola dosis. La dosis total del tratamiento es de 1 g.

Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

En insuficiencia renal con disfunción renal leve (velocidad de filtración glomerular entre 10-80 ml/min), puede utilizarse la misma dosis que en pacientes con función renal normal. La azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular <10 ml/min).

En insuficiencia hepática, el medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hepáticas graves, ya que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con azitromicina en estos pacientes.

En pacientes de edad avanzada, no se requiere ajuste de la dosis.

Dado que los pacientes de edad avanzada pueden pertenecer a grupos de riesgo para alteraciones de la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al utilizar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas y arritmia tipo torsade de pointes.

Niños.

AZITROMICINA-DARNITSA en esta forma farmacéutica debe administrarse a niños con un peso corporal superior a 45 kg.

Para niños con un peso corporal inferior a 45 kg, se recomienda el uso de azitromicina en otra forma farmacéutica.

Sobredosis.

Síntomas: pueden presentarse síntomas de intoxicación general, trastornos auditivos, dolor abdominal, náuseas intensas, vómitos y diarrea.

Tratamiento: lavado gástrico, administración de carbón activado, terapia sintomática dirigida al mantenimiento de las funciones vitales del organismo. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas identificadas mediante estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización, con todas las formas farmacéuticas de azitromicina, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100); raras (≥1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas podrían estar relacionadas con azitromicina o son probablemente relacionadas con azitromicina, basándose en datos obtenidos durante estudios clínicos y en el período de vigilancia poscomercialización.

La información sobre reacciones adversas que posiblemente están relacionadas con la profilaxis y el tratamiento del MycobacteriumAviumComplex se basa en datos de estudios clínicos y observaciones durante el período poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con la utilización de formas farmacéuticas de acción inmediata y formas farmacéuticas de liberación prolongada:

Fecha de vencimiento.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, en el embalaje original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Embalaje.

3 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.