Azytromycyna-Darnytsia

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Azytromycyna-Darnytsia (AZITHROMYCIN-DARNYTSIA)

Skład:

substancja czynna: azithromycin;

1 tabletka zawiera azytromycyny dihydrazynę w przeliczeniu na azytromycynę 500 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, sodowy laurylosiarczan, powidon, sodowa crospovidon, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, talk, makrogol 4000, sepiFilm 752 biały.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, biała, owalna, z powierzchnią dwuwypukłą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy, linkozamidy i streptograminy. Kod ATX J01F A10.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Azytromycyna należy do grupy antybiotyków makrolidowych – azalidów, które charakteryzują się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu i zapobieganie translokacji peptydów przy jednoczesnym braku wpływu na syntezę polinukleotydów. Odporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta. Występuje pełna krzyżowa odporność u Streptococcus pneumoniae, beata-hemolitycznych paciorkowców grupy A, Enterococcus faecalis oraz Staphylococcus aureus, w tym metycylinoodpornego złocistego paciorkowca (MRSA), na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i lankowidy.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego azytromycyny:

*Odporność nabyta przez złocisty bakterie gronkowce oporne na metycylinę na makrolidy jest bardzo powszechna, a wskazanie to podano ze względu na rzadką wrażliwość na azytromycynę.

Farmakokinetyka.

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest po 2–3 godzinach od przyjęcia leku. Po podaniu doustnym azytromycyna rozprowadza się po całym organizmie. Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie azytromycyny w tkankach jest znacznie wyższe (aż 50-krotnie), niż w osoczu krwi, co świadczy o silnym wiązaniu się leku z tkankami.

Wiązanie z białkami osocza zależy od stężenia osoczowego i wahania się od 12% przy stężeniu 0,5 μg/ml do 52% przy stężeniu 0,05 μg/ml we krwi. Umiemny wolumen rozkładu w stanie równowagi (VVSS) wynosił 31,1 l/kg.

Okres półtrwania w osoczu końcowym w pełni odzwierciedla okres półtrwania z tkanki przez 2–4 dni.

Około 12% dawki azytromycyny podanej dożylnie wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu trzech kolejnych dni. Szczególnie wysokie stężenia niezmienionej azytromycyny stwierdzono w żółci człowieka. W żółci wykryto również dziesięć metabolitów powstających poprzez demetylację N- i O-, hydroksylację pierścieni dezozaminy i aglikonu oraz rozszczepienie koniugatu kladynozy. Porównanie wyników chromatografii cieczowej i analiz mikrobiologicznych wykazało, że metabolicy azytromycyny nie są mikrobiologicznie aktywne.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zakażenia wywołane przez mikroorganizmy wrażliwe na azitromycynę:

• zakażenia narządów gardła i nosa (bakteryjny zapalenie gardła/przełyku, zatkanie, zapalenie ucha środkowego);
• zakażenia dróg oddechowych (bakteryjny zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc pozaszpitalne);
• zakażenia skóry i tkanek miękkich: erythema migrans (wczesny etap choroby Lyme’a), bartoneloza, impetigo, wtórne piodermatozy, trądzik pospolity (trądzik zwykły) o średnim stopniu nasilenia;
• zakażenia przenoszone drogą płciową: niepowikłane zakażenia narządów płciowych wywołane Chlamydia trachomatis.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na azitromycynę, jak również na inne składniki leku lub na którykolwiek inny antybiotyk z grupy makrolidów lub ketolidów.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, nerek.
• Nie należy stosować jednocześnie z pochodnymi kąkolniczki z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy stosować ostrożnie azitromycynę razem z innymi lekami, które mogą wydłużać interwał QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antacida. Przy badaniu wpływu jednoczesnego stosowania antacyd na farmakokinetykę azitromycyny ogólnie nie zaobserwowano zmian w biodostępności, choć stężenia maksymalne azitromycyny w osoczu obniżały się o około 25%. Nie należy przyjmować jednocześnie azitromycyny i antacyd.

Ceteryzyna. Jednoczesne stosowanie w pięciodniowym cyklu azitromycyny z 20 mg ceteryzyny w stanie równowagi u zdrowych ochotników nie prowadziło do interakcji farmakokinetycznej ani istotnych zmian interwału QT.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie 1200 mg/dobę azitromycyny z 400 mg/dobę didanozyny u 6 pacjentów zakażonych HIV nie wykazało wpływu na farmakokinetykę didanozyny w stanie równowagi w porównaniu z placebo.

Digoksyna i kolchicyna. Wspólne stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym azitromycyny, z substratami białka P-glikoproteiny, takimi jak digoksyna i kolchicyna, prowadzi do zwiększenia stężenia tych substratów w osoczu. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny należy uwzględnić możliwość podwyższenia stężenia digoksyny i kolchicyny w osoczu.

Zydowudyna. Jednoczesne stosowanie azitromycyny (dawki jednorazowe 1000 mg oraz dawki wielokrotne 1200 mg lub 600 mg) wykazuje niewielki wpływ na farmakokinetykę zydowudyny w osoczu lub jej wydalanie z moczem oraz jej metabolitu glukuronidowego. Jednakże stosowanie azitromycyny powodowało wzrost stężenia fosforylowanej zydowudyny, klinicznie aktywnego metabolitu, w mononukleach krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tego faktu jest nieznane, ale może okazać się korzystne dla pacjentów.

Azitromycyna nie wykazuje istotnych interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważa się, że lek nie wykazuje interakcji farmakokinetycznej z erytromycyną ani innymi makrolidami. Azitromycyna nie indukuje ani nie inaktywuje cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Pochodne kąkolniczki. Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu nie należy stosować jednocześnie azitromycyny z pochodnymi kąkolniczki.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne jednoczesnego stosowania azitromycyny i leków, których metabolizm odbywa się przy udziale cytochromu P450.

Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg dziennie) i azitromycyny (500 mg dziennie) nie powodowało zmian stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie analizy hamowania HMG-CoA reduktazy). Jednakże w okresie postmarketingowym odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów stosujących azitromycynę ze statynami.

Karbamazepina. W badaniach farmakokinetycznych z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i jej aktywnego metabolitu w osoczu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azitromycynę.

Cymetydyna. W badaniach farmakokinetycznych wpływu pojedynczej dawki cymetydyny na farmakokinetykę azitromycyny nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki azitromycyny przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny 2 godziny przed przyjęciem azitromycyny.

Leki przeciwkrzepliwe doustne typu kumarynowego. Azitromycyna nie zmieniała działania przeciwkrzepliwego pojedynczej dawki (15 mg) warfaryny u zdrowych ochotników. Opisywano nasilenie działania przeciwkrzepliwego po jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i doustnych leków przeciwkrzepliwych typu kumarynowego. Chociaż związek przyczynowy nie został potwierdzony, należy uwzględnić konieczność częstego monitorowania czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących azitromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe typu kumarynowego.

Cyklosporyna. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy przez 3 dni przyjmowali azitromycynę w dawce 500 mg/dobę doustnie, a następnie otrzymali pojedynczą dawkę 10 mg/kg cyklosporyny, stwierdzono istotne zwiększenie wartości Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu tych leków. Jeśli takie jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy monitorować poziom cyklosporyny i odpowiednio dostosować dawkę.

Efawirenz. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azitromycyny 600 mg i 400 mg efawirenzu dziennie przez 7 dni nie powodowało żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Flukenazol. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azitromycyny 1200 mg nie zmieniało farmakokinetyki pojedynczej dawki 800 mg flukenazolu. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azitromycyny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu, jednak zaobserwowano obniżenie Cmax azitromycyny (o 18%), co nie miało znaczenia klinicznego.

Indynawir. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azitromycyny 1200 mg nie powodowało istotnych statystycznie wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg 3 razy dziennie przez 5 dni.

Metyloprednizolon. Azitromycyna nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam. Jednoczesne stosowanie 500 mg azitromycyny dziennie przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki po podaniu pojedynczej dawki 15 mg midazolamu.

Nelfinawir. Stosowanie nelfinawiru powoduje zwiększenie stężenia azitromycyny w osoczu. Chociaż nie zaleca się korekty dawki azitromycyny przy jednoczesnym stosowaniu z nelfinawirem, uzasadnione jest staranne monitorowanie znanych działań niepożądanych azitromycyny.

Ryfabutyna. Jednoczesne stosowanie azitromycyny i ryfabutyny nie wpływa na stężenie tych leków w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i ryfabutyny obserwowano przypadki neutropenii. Chociaż neutropenia była związana ze stosowaniem ryfabutyny, związek przyczynowy z jednoczesnym stosowaniem azitromycyny nie został potwierdzony.

Syldenafil. U zdrowych ochotników-mężczyzn nie uzyskano dowodów wpływu azitromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafilo lub jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna. W trakcie badań farmakokinetycznych nie zgłaszano dowodów interakcji między azitromycyną a terfenadyną. Opisywano pojedyncze przypadki, w których możliwość takiej interakcji nie mogła być całkowicie wykluczona; jednak nie było żadnych konkretnych dowodów na jej wystąpienie.

Teofilina. U zdrowych ochotników nie uzyskano dowodów klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i teofiny.

Triazolam. Jednoczesne stosowanie azitromycyny 500 mg w 1. dniu i 250 mg w 2. dniu z 0,125 mg triazolamu w 2. dniu nie powodowało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z triazolamem i placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg/800 mg) przez 7 dni z 1200 mg azitromycyny w 7. dniu nie powodowało istotnego wpływu na maksymalne stężenia, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu lub sulfametoksazolu. Stężenia azitromycyny w osoczu były zbliżone do stężeń obserwowanych w innych badaniach.

Doksyorubicyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji między lekami dla azitromycyny i doksyorubicyny. Kliniczne znaczenie tych badań przedklinicznych jest nieznane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Reakcje alergiczne. W rzadkich przypadkach donoszono o wystąpieniu poważnych reakcji alergicznych wywołanych azytromycyną, takich jak obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja (w pojedynczych przypadkach zakończona śmiercią), reakcje dermatologiczne, w tym ostrą ogólnoustrojową pustulową egzanterę. Niektóre z tych reakcji prowadziły do nawrotów objawów i wymagały dłuższej obserwacji oraz leczenia.

Zaburzenia funkcji wątroby. Ponieważ wątroba jest główną drogą metabolizmu azytromycyny, należy z szczególną ostrożnością stosować azytromycynę u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Należy kontrolować funkcję wątroby w przypadku wystąpienia objawów jej dysfunkcji, takich jak szybko postępująca osłabłość towarzysząca żółtaczce, ciemny kolor moczu, skłonność do krwawień oraz encefalopatia wątrobowa.

W przypadku stwierdzenia zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie azytromycyny.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 10 ml/min) zaobserwowano 33% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na azytromycynę.

Zaburzenia rytmu serca. Przy leczeniu innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, co zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca i migotania komorowego. Ponieważ stany, które wiążą się z zwiększonym ryzykiem arytmii komorowych (w tym torsade de pointes), mogą prowadzić do zatrzymania serca, azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi stanami proarytmiogennymi (szczególnie u kobiet i pacjentów starszych), w szczególności u pacjentów:

• z wrodzonym lub zanotowanym wydłużeniem odcinka QT;
• którzy aktualnie są leczeni innymi substancjami aktywnymi, które znane są z wydłużania odcinka QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klas IА i III, cyzapryd i terfenadyna;
• z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii;
• z klinicznie istotną bradykardią, arytmiami lub ciężką niewydolnością serca.

Miastenia gravis. Donoszono o nasileniu objawów miastenii gravis lub o nowym rozwoju zespołu miastenicznego u pacjentów leczonych azytromycyną.

Zakażenia paciorkowcami. Azytromycyna jest ogólnie skuteczna w leczeniu zapalnych chorób jamy ustnej i gardła wywołanych paciorkowcami, jednak nie ma danych potwierdzających skuteczność azytromycyny w zapobieganiu ostrym zapalom stawów reumatycznym.

Zakażenia nawłociowe. Jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, istnieje możliwość wystąpienia zakażeń nawłociowych (grzybic).

Podczas stosowania prawie wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, donoszono o przypadkach wystąpienia biegunki związanej z C. difficile. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia normalną florę jelita grubego, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju biegunki związanej z C. difficile. Szczepy C. difficile wytwarzające hiper-toksyny zwiększają nasilenie choroby, ponieważ te infekcje mogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i mogą prowadzić do konieczności kolektomii. Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju biegunki związanej z C. difficile u wszystkich pacjentów z biegunką pojawiającą się po zastosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie przeanalizować wywiad, ponieważ donoszono, że biegunka związana z C. difficile może rozwinąć się nawet do 2 miesięcy po zastosowaniu leków przeciwbakteryjnych.

W czasie stosowania leku nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Azytromycyna-Darnytsia zawiera laktozę, dlatego nie należy stosować leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niewłaściwego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania wpływu na funkcję rozrodczą przeprowadzono u zwierząt przy podawaniu dawek odpowiadających umiarkowanym dawkom toksycznym dla organizmu matki. W tych badaniach nie uzyskano dowodów toksycznego wpływu azytromycyny na płód. Jednak brakuje odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet. Ponieważ badania wpływu na funkcję rozrodczą u zwierząt nie zawsze odpowiadają efektom u ludzi, azytromycynę należy przepisywać w czasie ciąży tylko w przypadkach wskazań życiowych.

Karmienie piersią.

Donoszono, że azytromycyna przenika do mleka ludzkiego, jednak nie przeprowadzono odpowiednich i należycie kontrolowanych badań klinicznych pozwalających scharakteryzować farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka matki. Stosowanie azytromycyny w czasie karmienia piersią jest możliwe tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność.

Badania dotyczące płodności przeprowadzono na szczurach; po podaniu azytromycyny zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika ciąż. Znaczenie tych danych dla ludzi jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia, nie zaleca się stosowania leku podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Azytromycyna-Darnytsia stosuje się u dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg.

Azytromycynę należy przyjmować doustnie 1 raz na dobę, nie wcześniej niż 1 godzinę przed lub nie później niż 2 godziny po posiłku.

Przy infekcjach narządów LOR, dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej wędrującej rumieniowatości): 500 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę przez 3 dni.

Przy trądziku pospolitym zalecana dawka całkowita azytromycyny wynosi 6 g, którą należy przyjmować według następującego schematu: 1 tabletka 500 mg 1 raz na dobę przez 3 dni, następnie – 1 tabletka 500 mg 1 raz w tygodniu przez 9 tygodni. Dawka drugiego tygodnia powinna być przyjęta po 7 dniach od pierwszego przyjęcia tabletki, a kolejne 8 dawek należy przyjmować w odstępach 7-dniowych.

Przy rumieniowatości wędrującej: w dniu 1 – 1 g na dobę (2 tabletki jednorazowo), od dnia 2 do dnia 5 – 500 mg (1 tabletka) na dobę.

Przy infekcjach przenoszonych drogą płciową: 1 g (2 tabletki) jednorazowo. Dawka kuracyjna – 1 g.

W przypadku pominięcia przyjęcia jednej dawki leku, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, a kolejne dawki – w odstępach 24-godzinnych.

Przy niewydolności nerek z niewielkim zaburzeniem czynności nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) można stosować taką samą dawkę, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Azytromycynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <10 ml/min).

Przy niewydolności wątroby lek nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, ponieważ azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią. Nie przeprowadzono badań związanych z leczeniem takich pacjentów przy użyciu azytromycyny.

Pacjentom w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Ponieważ pacjenci w wieku podeszłym mogą należeć do grupy ryzyka pod względem zaburzeń przewodnictwa elektrycznego serca, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu azytromycyny ze względu na ryzyko wystąpienia arytmi serca oraz arytmi typu torsade de pointes.

Dzieci.

Azytromycynę-Darnytsia w tej postaci leku stosuje się u dzieci o masie ciała powyżej 45 kg.

Dzieciom o masie ciała poniżej 45 kg zaleca się stosowanie azytromycyny w innej postaci leku.

Przedawkowanie.

Objawy: możliwe objawy zatrucia ogólnego, zaburzenia słuchu, ból brzucha, silne nudności, wymioty, biegunka.

Leczenie: przemyć żołądek, podać węgiel aktywowany, przeprowadzić terapię objawową skierowaną na utrzymanie funkcji życiowych organizmu. Nie istnieje specyficzny antydot.

Niepożądane działania.

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane działania ustalone na podstawie badań klinicznych i okresu obserwacji pogwarancyjnej przy stosowaniu wszystkich postaci leczniczych azytromycyny, sklasyfikowane według klas systemowo-organowych i częstości występowania. Niepożądane reakcje zarejestrowane w okresie obserwacji pogwarancyjnej zostały oznaczone kursywą. Grupy pod względem częstości występowania określono według następującej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy pod względem częstości występowania niepożądane zjawiska wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Niepożądane reakcje możliwe lub prawdopodobne powiązane z azytromycyną na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych i okresu obserwacji pogwarancyjnej

Informacja o niepożądanych reakcjach, które mogą być związane z zapobieganiem i leczeniem MycobacteriumAviumComplex, oparta jest na danych z badań klinicznych oraz obserwacji z okresu postmarketingowego. Te niepożądane reakcje różnią się pod względem rodzaju lub częstości w porównaniu do tych, o których zgłaszano przy stosowaniu leków o działaniu natychmiastowym i leków o przedłużonym działaniu:

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

3 tabletki w blistrze; 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Wytwórnia Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspolska 13.