Азелта: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЗЕЛЬТА (AZELTA)

Состав:

действующее вещество: осельтамивир (oseltamivir);

1 таблетка содержит осельтамивира 75,00 мг в форме фосфата осельтамивира 98,50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), диоксид кремния коллоидный безводный, повидон, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир.

Код АТХ J05A H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Осельтамивир фосфат является пропрепаратом активного метаболита (осельтамивир карбоксилата).

Активный метаболит представляет собой селективный ингибитор фермента нейраминидазы вирусов гриппа, являющейся гликопротеином на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы имеет важное значение для проникновения вируса в неинфицированные клетки, высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и последующего распространения вируса в организме.

Осельтамивир карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Осельтамивир фосфат подавляет репликацию вируса и его патогенность in vitro. Осельтамивир при пероральном применении подавляет репликацию вирусов гриппа типов А и В и их патогенность на моделях гриппозной инфекции у животных in vivo при антивирусной экспозиции, достигаемой у человека при применении дозы 75 мг 2 раза в сутки.

Противовирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа типов А и В в экспериментальных исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Значения ИК50 осельтамивира для фермента нейраминидазы клинических изолятов вирусов гриппа А колебались от 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вирусов гриппа В составляли 2,6 нмоль. В опубликованных данных исследований отмечались более высокие значения ИК50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нмоль.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру у вируса в ходе лечения наблюдалось чаще у детей, чем у взрослых, и варьировало от менее чем 1 % у взрослых до 18 % у младенцев в возрасте до 1 года. Дети, являющиеся носителями вируса, резистентного к осельтамивиру, как правило, выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с таковыми с нерезистентным вирусом. Однако индуцированная лечением резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ на терапию и не приводила к удлинению симптомов гриппа.

В целом более высокая частота резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5 % (10/69) в группе стандартной дозы и 2,7 % (2/74) в группе двойной дозы], по сравнению с данными исследований с участием взрослых и подростков без сопутствующих заболеваний, получавших лечение осельтамивиром. Большинство взрослых пациентов, у которых развилась резистентность, были пациентами после трансплантации (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы). Большинство пациентов с вирусом, резистентным к осельтамивиру, были инфицированы вирусом гриппа типа А и выделяли вирус в течение более длительного периода.

Частота резистентности к осельтамивиру у детей с ослабленным иммунитетом (≤ 12 лет), получавших осельтамивир в двух исследованиях, составила 20,7 % (6/29). Из шести детей с ослабленным иммунитетом, у которых наблюдалось развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 пациента — высокую (двойную или тройную) дозу. Большинство из них имели острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤ 5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями резистентности (%)
Популяция пациентов	Фенотипирование*	Генотипирование и фенотипирование*
Взрослые и подростки	0,88 % (21/2382)	1,13 % (27/2396)
Дети (1–12 лет)	4,11 % (71/1726)	4,52 % (78/1727)
Младенцы (< 1 года)	18,31 % (13/71)	18,31 % (13/71)

*Полное генотипирование во всех исследованиях не проводилось.

Профилактика гриппа

В проведённых на данный момент клинических исследованиях профилактики гриппа после контакта (7 дней), профилактики гриппа членам семьи после контакта (10 дней) и сезонной профилактики гриппа (42 дня) у пациентов со сниженным иммунитетом подтверждения возникновения резистентности к лекарственному средству, ассоциированной с применением осельтамивира, получено не было. В ходе 12-недельного исследования профилактики у пациентов со сниженным иммунитетом возникновение резистентности не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений

У вирусов типа А и В, выделенных от пациентов без экспозиции осельтамивиром, in vitro были обнаружены естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены от пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом. У пациентов со сниженным иммунитетом и у детей младшего возраста риск развития резистентности к осельтамивиру во время лечения вируса выше.

Установлено, что резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные от пациентов, получавших лечение осельтамивиром, а также резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа, содержат мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности имели тенденцию быть специфичными для вирусного подтипа. С 2007 года спорадически выявлялась резистентность, возникающая естественным путём и ассоциированная с мутацией H275Y, у сезонных штаммов H1N1. Было установлено, что чувствительность к осельтамивиру и распространённость таких вирусов меняется сезонно и географически. В 2008 году мутация H275Y была выявлена более чем у 99 % циркулирующих изолятов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году вирус гриппа H1N1 («свиной грипп») был почти однородно чувствителен к осельтамивиру, при этом имели место спорадические сообщения о резистентности при применении препарата в целях лечения и профилактики.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма осельтамивир фосфат (препрепарат) легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75 % принятой внутрь дозы поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как препрепарата, так и активного метаболита пропорциональны дозе, поэтому не зависят от одновременного применения с пищей.

Распределение

У человека средний объём распределения активного метаболита в равновесном состоянии составляет приблизительно 23 л. Это объём, эквивалентный объёму внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы является внеклеточной, осельтамивир карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание активного метаболита с белками плазмы крови человека низкое (приблизительно 3 %).

Метаболизм

Осельтамивир фосфат в значительной степени превращается в осельтамивир карбоксилат под действием эстераз, которые находятся преимущественно в печени. Ни осельтамивир фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro. Конъюгатов фазы 2 для обеих соединений in vivo выявлено не было.

Выведение

Всасывшийся осельтамивир выводится главным образом (> 90 %) путём превращения в осельтамивир карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6–10 часов. Полностью активный метаболит выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что дополнительно препарат выводится также путём канальцевой секреции. С калом выводится менее 20 % принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах.

Дети в возрасте от 1 года

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей в возрасте от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приёмом осельтамивира. Фармакокинетику при многократном приёме осельтамивира изучали у небольшого числа детей в клиническом исследовании эффективности. У детей младшего возраста выведение препрепарата и активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкой экспозиции, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела дозы. Приём осельтамивира в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же экспозицию осельтамивира карбоксилата, которая достигается у взрослых после однократного приёма 75 мг препарата (что эквивалентно приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов (< 65 лет) при применении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у лиц пожилого возраста существенно не отличается от такового у более молодых пациентов. На основании экспозиции препарата и переносимости нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста, за исключением пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с поражением почек

Приём осельтамивира фосфата в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентами с различной степенью поражения почек продемонстрировал, что экспозиция осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна снижению функции почек. Для дозирования см. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с поражением печени

По результатам in vitro исследований, не ожидается ни значительного увеличения экспозиции осельтамивира, ни значительного снижения экспозиции активного метаболита осельтамивира у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные женщины

Сводный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к низкой экспозиции (в среднем 30 % во всех триместрах) активного метаболита у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако прогнозируемая низкая экспозиция остаётся выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и диапазонов штаммов вируса гриппа на терапевтическом уровне. Кроме того, данные наблюдательных исследований отражают пользу от текущего режима дозирования для данной категории пациентов. Таким образом, корректировать дозу беременным женщинам при лечении или профилактике гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Пациенты со сниженным иммунитетом

Популяционные фармакокинетические анализы продемонстрировали, что применение осельтамивира взрослым и детям (< 18 лет) со сниженным иммунитетом (как указано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению прогнозируемой экспозиции (приблизительно на 5–50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом и сопоставимым клиренсом креатинина. В связи с широким диапазоном безопасности активного метаболита пациентам со сниженным иммунитетом коррекция дозы не требуется. Однако для пациентов со сниженным иммунитетом и нарушением функции почек дозу следует скорректировать в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Анализ фармакокинетических и фармакодинамических данных двух исследований с участием пациентов со сниженным иммунитетом продемонстрировал отсутствие значимой дополнительной пользы от применения доз, превышающих стандартную дозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гриппа

Азельта показан взрослым и детям в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг, у которых присутствуют симптомы, характерные для гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение было начато в течение двух дней после первого появления симптомов.

Профилактика гриппа

Профилактика гриппа у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг после контакта с лицом, у которого клинически подтверждён грипп, во время циркуляции вируса гриппа;
целесообразность применения препарата Азельта в целях профилактики гриппа необходимо определять в каждом конкретном случае, учитывая обстоятельства и группу пациентов, которым требуется защита. В исключительных ситуациях (например, при несоответствии циркулирующего вируса гриппа и вируса гриппа, против которого проводилась вакцинация, а также во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить у лиц в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг.

Применение препарата Азельта не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно основываться на официальных рекомендациях. Решение о применении осельтамивира для лечения и профилактики следует принимать с учётом характеристик циркулирующих вирусов гриппа, доступной информации о чувствительности вирусов гриппа к лекарственным средствам в каждом сезоне, тяжести заболевания в различных географических регионах и группы пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам препарата.

Масса тела менее 40 кг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как слабое связывание с белками плазмы крови и метаболизм, не зависящий от систем CYP450 и глюкуронидазы (см. раздел «Фармакокинетика»), свидетельствуют о малой вероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Пробенецид

При одновременном приёме осельтамивира и пробенецида коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек. Одновременное применение пробенецида, являющегося мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира примерно в два раза.

Амоксициллин

Осельтамивир не проявляет кинетического взаимодействия с амоксициллином, элиминация которого происходит тем же путём, что и осельтамивира, что свидетельствует о слабом взаимодействии с осельтамивиром по данному пути.

Выведение почками

Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, включающее конкуренцию за почечную канальцевую секрецию, маловероятно в связи с известными границами безопасности большинства из этих препаратов, характеристиками элиминации активных метаболитов (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и объёмом экскреции по этим путям. Однако следует соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, принимающим лекарственные средства с аналогичным путём экскреции и узким терапевтическим диапазоном (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Фармакокинетические взаимодействия между осельтамивиром и его основным метаболитом при одновременном применении с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином и антацидами (гидроксид магния и гидроксид алюминия, карбонат кальция), римантадином или варфарином (у пациентов, получающих стабильные дозы варфарина и не страдающих гриппом) не выявлены.

В клинических исследованиях III фазы при применении осельтамивира для лечения и профилактики гриппа препарат назначали вместе с широко используемыми лекарственными средствами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорин, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-блокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиоиды (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронходилататоры, анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). При применении осельтамивира вместе с указанными препаратами изменений профиля безопасности и частоты возникновения побочных реакций не зарегистрировано.

Механизм взаимодействия с пероральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения.

Озельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. Данных об эффективности озельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа, нет.

Применение препарата не заменяет вакцинацию против гриппа. Применение препарата не должно влиять на обследование лиц в отношении ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа сохраняется только во время приема препарата. Азельту следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии достоверных эпидемиологических данных, свидетельствующих о циркуляции вируса. Установлено, что чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к препарату имеет высокую вариабельность, поэтому врач должен учитывать самую новую информацию о чувствительности к озельтамивиру циркулирующих в настоящее время вирусов перед принятием решения о применении препарата.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Во время постмаркетингового применения озельтамивира сообщалось о случаях анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона и многоформную эритему. Озельтамивир следует отменить и назначить соответствующее лечение, если наблюдаются такие реакции или есть подозрение на их возникновение.

Тяжелые сопутствующие состояния

Нет информации о безопасности и эффективности применения озельтамивира у пациентов с тяжелыми или нестабильными заболеваниями с неизбежным риском госпитализации.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Безопасность и эффективность озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом не установлены.

Заболевания сердца / дыхательной системы

Эффективность озельтамивира для лечения лиц с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями дыхательной системы не установлена. У таких пациентов различий в частоте осложнений между группами лечения и плацебо не наблюдалось.

Тяжелая почечная недостаточность

Коррекция дозы озельтамивира при применении для лечения и профилактики рекомендуется взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжелой почечной недостаточностью. Недостаточно клинических данных по применению озельтамивира детям с почечной недостаточностью в возрасте от 1 года для рекомендаций по дозированию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Невропсихические расстройства

У больных гриппом (преимущественно у детей и подростков) при применении препарата были зафиксированы случаи невропсихических расстройств. Такие расстройства также регистрировались у больных гриппом, которые не применяли данный препарат. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления изменений в поведении, а пользу и риск продолжения лечения следует оценивать с осторожностью для каждого пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности.

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Грипп ассоциируется с вредным воздействием на течение беременности, развитие плода и развитием значительных врожденных пороков развития, включая врожденные пороки сердца. Большое количество данных о применении озельтамивира в период беременности, полученных в пострегистрационный период и в ходе обсервационных исследований (более 1000 исходов экспозиции в I триместре), свидетельствуют об отсутствии мальформативного или фетального/неонатального токсического действия озельтамивира. Однако в одном обсервационном исследовании при отсутствии повышения общей частоты развития врожденных пороков развития результаты по значительным врожденным порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, были недостаточно убедительными. В этом исследовании частота возникновения значительных врожденных пороков сердца после экспозиции озельтамивиром в I триместре составляла 1,76 % (7 новорожденных из 397 беременностей) по сравнению с 1,01 % для беременностей без экспозиции озельтамивиром в общей популяции (отношение рисков 1,75, 95 % доверительный интервал от 0,51 до 5,98). Клиническое значение этих данных непонятно, поскольку данное исследование имело ограниченный размер выборки. Кроме того, это исследование было недостаточно масштабным для достоверной оценки отдельных типов значительных врожденных пороков, а также было невозможно полностью сопоставить женщин с экспозицией озельтамивира и без нее, в частности, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

В случае необходимости применения озельтамивира в период беременности можно рассмотреть вопрос с учетом имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

У кормящих крыс озельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко. Существует очень ограниченная информация о детях, находившихся на грудном вскармливании, когда их матери в этот период получали озельтамивир, и об экскреции озельтамивира в грудное молоко человека. Ограниченные данные показывают, что озельтамивир и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке, однако их уровни были низкими, что может привести к получению новорожденными субтерапевтической дозы. С учетом этих данных, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа и состояния женщины, кормящей грудью, может быть рассмотрен вопрос о назначении озельтамивира при очевидной потенциальной пользе для кормящей женщины.

Фертильность

На основании доклинических данных отсутствуют доказательства влияния озельтамивира на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Озельтамивир не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства — 75 мг осельтамивира 2 раза в сутки в течение 5 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг.

Для пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг) рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства — 75 мг осельтамивира 2 раза в сутки в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Лечение следует начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта с больным гриппом

Рекомендуемая доза лекарственного средства Азельта для профилактики гриппа после тесного контакта с инфицированным лицом — по 75 мг осельтамивира 1 раз в сутки в течение 10 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг, включая пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг). Прием препарата следует начинать не позднее чем в первые 2 дня после контакта.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа

Рекомендуемая доза для профилактики во время вспышки сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг осельтамивира 1 раз в сутки в течение 6 недель (или до 12 недель для пациентов со сниженным иммунитетом, см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети в возрасте от 6 до 13 лет

Лечение

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства — 75 мг осельтамивира 2 раза в сутки в течение 5 дней детям в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить таблетку.

Для детей со сниженным иммунитетом в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить таблетку, рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства — 75 мг осельтамивира 2 раза в сутки в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Лечение следует начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта с больным гриппом

Рекомендуемая доза лекарственного средства Азельта — 75 мг осельтамивира 1 раз в сутки в течение 10 дней детям в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг (включая детей со сниженным иммунитетом), которые способны проглотить таблетку, для профилактики после контакта с больным гриппом.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Препарат в виде таблеток не следует применять новорождённым и детям в возрасте до 6 лет. Данная лекарственная форма не предназначена для лечения детей с массой тела менее 40 кг, а также для применения доз ниже 75 мг. Во всех вышеуказанных случаях, а также для пациентов, у которых возникают трудности при проглатывании таблеток, рекомендуется применять препараты осельтамивира в другой лекарственной форме и дозе.

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет необходимости корректировать дозу при лечении или профилактике пациентам с нарушениями функции печени. Исследования с участием детей с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение гриппа. Коррекция дозы лекарственного средства Азельта необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 1).

Таблица 1

Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза для лечения
> 60 мл/мин	75 мг 2 раза в сутки
от > 30 до 60 мл/мин	30 мг (суспензия) 2 раза в сутки
от > 10 до 30 мл/мин	30 мг (суспензия) 1 раз в сутки
≤ 10 мл/мин	не рекомендуется (данные отсутствуют)
пациенты, находящиеся на гемодиализе	30 мг (суспензия) после каждой сессии гемодиализа
пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*	30 мг (суспензия) однократно

* Данные получены в результате исследований у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); клиренс осельтамивира карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа (ПЦПД). Режим лечения может изменяться с ПЦПД на ПАПД, если нефролог сочтет это необходимым.

Профилактика гриппа. Коррекция дозы лекарственного средства Азельта необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 2).

Таблица 2

Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза для профилактики
> 60 мл/мин	75 мг 1 раз в сутки
от > 30 до 60 мл/мин	30 мг (суспензия) 1 раз в сутки
от > 10 до 30 мл/мин	30 мг (суспензия) через день
≤ 10 мл/мин	не рекомендуется (данные отсутствуют)
пациенты, находящиеся на гемодиализе	30 мг (суспензия) после каждой второй сессии гемодиализа
пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*	30 мг (суспензия) 1 раз в неделю

Недостаточно клинических данных для предоставления рекомендаций по дозировке детям в возрасте до 12 лет с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу, за исключением случаев умеренного или тяжелого нарушения функции почек.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение. Рекомендуемая продолжительность лечения гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом составляет 10 дней (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Коррекция дозы не требуется. Лечение следует начинать как можно раньше в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Сезонная профилактика. У пациентов со сниженным иммунитетом изучалась более длительная продолжительность (до 12 недель) сезонной профилактики (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Способ введения

Перорально.

Таблетки необходимо глотать целиком, запивая водой.

Дети.

Имеющаяся информация о безопасности применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте от 1 года, полученная в ходе проспективных и ретроспективных исследований наблюдения, а также данные эпидемиологической базы данных и пострегистрационного применения, свидетельствуют о том, что профиль безопасности у детей в возрасте от 1 года сопоставим с установленным профилем безопасности у взрослых.

Препарат Азельта применять детям в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить таблетку.

Передозировка.

Сообщения о передозировке осельтамивира поступали во время клинических исследований и в периоде после выхода на рынок. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, по характеру и распределению были схожи с теми, что наблюдались при применении терапевтических доз осельтамивира (см. раздел «Побочные реакции»).

Специфический антидот неизвестен.

Дети

Передозировка сообщалась чаще у детей, чем у взрослых и подростков. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Азельта детям.

Побочные реакции.

В целом профиль безопасности осельтамивира основан на данных лечения гриппа у 6049 взрослых и/или подростков и 1473 детей, получавших осельтамивир или плацебо, а также на данных профилактики гриппа у 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо в клинических исследованиях. Кроме того, 245 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 18 детей: 10 — в группе препарата осельтамивир, 8 — в группе плацебо) получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых/подростков при приеме препарата для лечения гриппа наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота и рвота, при приеме для профилактики гриппа — тошнота. О большинстве этих побочных реакций сообщали в единичных случаях, они носили транзиторный характер и обычно возникали в первый-второй день лечения и самостоятельно исчезали в течение 1–2 дней. У детей наиболее частым нежелательным явлением была рвота. В большинстве случаев побочные реакции не приводили к отмене осельтамивира.

Во время постмаркетингового применения осельтамивира редко сообщали о таких серьезных побочных реакциях: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (молниеносный гепатит, нарушения функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихические расстройства (по поводу нейропсихических расстройств см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций использовали следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Побочные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с анализом объединенных данных клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков, а также в пострегистрационный период при применении рекомендованной дозы (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель для профилактики), приведены ниже.

Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, получавших осельтамивир в рекомендованных дозах для профилактики (75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель), был схожим с профилем, наблюдавшимся в исследованиях лечения, несмотря на более длительный срок исследований с целью профилактики:

Инфекции и инвазии: часто — бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит;

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция повышенной чувствительности; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции;

Психические расстройства: редко — возбуждение, патологическое поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самоповреждение;

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; нечасто — нарушения сознания, судороги;

Со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения;

Со стороны сердца: нечасто — сердечные аритмии;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ринорея, боль в горле;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; редко — желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит;

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, сыпь, экзема, крапивница; редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — аллергия, отек лица;

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — головокружение (включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В целом 1473 ребенка (включая здоровых детей в возрасте 1–12 лет и детей с астмой в возрасте 6–12 лет) участвовали в клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа. Среди них 851 ребенок получал лечение суспензией осельтамивира. В целом 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях профилактики после экспозиции осельтамивира в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и в 12-недельных исследованиях сезонной профилактики среди детей со сниженным иммунитетом (n = 10).

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у детей (при применении дозировки на основе возраста — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки):

Инфекции и инвазии: часто — средний отит; частота неизвестна — бронхит, пневмония, синусит;

Со стороны нервной системы: часто — головная боль;

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лимфаденопатия;

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаз и боль);

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ухе; нечасто — нарушения со стороны барабанной перепонки;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, заложенность носа; часто — ринорея; частота неизвестна — астма (включая обострение), носовые кровотечения;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота; часто — тошнота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; частота неизвестна — диарея;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать галлюцинации, делирий и неадекватное поведение, в некоторых случаях — со смертельным исходом. Указанные явления могут наблюдаться как проявление энцефалита или энцефалопатии, но могут возникать и без очевидного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом при применении осельтамивира в пострегистрационный период также были зафиксированы случаи судорог и делирия (включая такие симптомы, как изменение уровня сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревожность, ночные кошмары), которые в отдельных случаях приводили к случайному самоповреждению или летальному исходу. Указанные явления были зафиксированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое завершение. Неизвестно, связаны ли психоневрологические нарушения с применением осельтамивира, поскольку психоневрологические расстройства также регистрировались у пациентов с гриппом, не применявшими этот препарат.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с гриппоподобным заболеванием наблюдались нарушения гепатобилиарной системы, включая случаи гепатита и повышения уровня печеночных ферментов. Указанные случаи включали летальный молниеносный гепатит / печеночную недостаточность.

Дополнительная информация об отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы

Исследуемая популяция для лечения гриппа включала здоровых взрослых/подростков и пациентов с факторами риска (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательной системы). В целом профиль безопасности у подростков и взрослых с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваний дыхательной системы был качественно сопоставим с профилем у здоровых добровольцев.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом оценивалось в двух исследованиях с применением стандартной или высокой (двойной или тройной) дозы осельтамивира. Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в этих исследованиях, соответствовал профилю, наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применяли для лечения гриппа у пациентов без иммунодефицита всех возрастных групп (пациентов без других заболеваний или пациентов с факторами риска (сопутствующие заболевания сердца и/или дыхательной системы)). Наиболее частой побочной реакцией у детей со сниженным иммунитетом была рвота (28 %).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 лиц со сниженным иммунитетом, в том числе у 18 детей в возрасте 1–12 лет, профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был сопоставим с профилем, наблюдавшимся в клинических исследованиях применения осельтамивира для профилактики.

Дети с бронхиальной астмой

В целом профиль побочных реакций у детей с бронхиальной астмой был качественно сопоставим с профилем у здоровых детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

Отпускается по рецепту.

Производитель.

Биофарм Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Валбжиска 13, 60-198 Познань, Польша.

Заявитель.

СПЕРКО ИНТЕРНЕШНЛ ЛИМИТЕД.

Местонахождение заявителя.

Спиру Киприану, 57, БИБЛОСЕРВ БИЗНЕС-ЦЕНТР, 2-й этаж, 6051, Ларнака, Кипр.