Azeltia

INSTRUKCJA dot. stosowania leku AZELTA (AZELTA)

Skład:

substancja czynna: oseltamivir;

1 tabletka zawiera oseltamiviru 75,00 mg w postaci fosforanu oseltamiviru 98,50 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna (typ 102), kroszpawidon, celuloza mikrokryształyczna (typ 101), dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, pawidon, stearyna magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Oseltamivir.

Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ozmeltamiviru fosforan jest prolekamiem aktywnego metabolitu (ozmeltamiviru karboksylanu).

Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który jest glikoproteiną znajdującą się na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy jest ważna dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalniania nowo utworzonych cząstek wirusowych z komórek zainfekowanych oraz dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Ozmeltamiviru karboksylan hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Ozmeltamiviru fosforan hamuje replikację wirusa oraz jego patogenność in vitro. Ozmeltamivir po doustnym podaniu hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji antywirusowej osiąganej u ludzi po podaniu dawki 75 mg dwa razy dziennie.

Aktywność antywirusowa ozmeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych z udziałem zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozmeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahają się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, a dla wirusów grypy typu B wynoszą 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B, z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozmeltamivir

Badania kliniczne

Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na ozmeltamivir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na ozmeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci noszące wirusa opornego na ozmeltamivir ogólnie wydalały wirusa przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednak oporność wywołana leczeniem i związana z ozmeltamivirem nie wpływała na odpowiedź na terapię i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższa częstość oporności na ozmeltamivir obserwowana była u dorosłych i nastolatków z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę ozmeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej dawki], w porównaniu z danymi z badań przeprowadzonych na dorosłych i nastolatkach bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozmeltamivirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej dawki). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozmeltamivir była zakażona wirusem grypy typu A i wydalała wirusa przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na ozmeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤ 12 lat), które otrzymywały ozmeltamivir w dwóch badaniach, wyniosła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których podczas leczenia rozwinęła się oporność na ozmeltamivir, 3 pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a 3 pacjentów — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich cierpiała na ostrą białaczkę limfoblastyczną i miała wiek ≤ 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozmeltamivir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie nie było wykonywane we wszystkich badaniach.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono oporności na lek związaną z zastosowaniem osetamiviru w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki grypy po kontakcie (7 dni), profilaktyki w rodzinach po kontakcie (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W trakcie 12-tygodniowego badania profilaktyki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie obserwowano wystąpienia oporności.

Dane kliniczne i obserwacyjne

W wirusach typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na osetamivir in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na osetamivir. Szczepy oporne, wyselekcjonowane podczas leczenia osetamivirem, wyizolowano od pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u małych dzieci ryzyko rozwoju oporności na osetamivir podczas leczenia wirusa jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na osetamivir wyizolowane od pacjentów leczonych osetamivirem oraz oporne na osetamivir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje oporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazało się, że wrażliwość na osetamivir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y została wykryta u > 99 % krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na osetamivir, przy czym miały miejsce sporadyczne doniesienia o oporności podczas stosowania leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu osetamivir fosforan (prolek) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w metabolit aktywny (osecamivir karboksylan) przez esterazy wątrobowe. Co najmniej 75 % przyjętej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci metabolitu aktywnego, mniej niż 5 % – w postaci leku pierwotnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i metabolitu aktywnego są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym wynosi około 23 l. Jest to objętość odpowiadająca objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest poza komórkowa, osetamivir karboksylan dociera do wszystkich głównych miejsc lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie się metabolitu aktywnego z białkami osocza krwi człowieka jest niskie (około 3 %).

Metabolizm

Osetamivir fosforan w znacznym stopniu przekształca się w osetamivir karboksylan pod działaniem esteraz znajdujących się głównie w wątrobie. Ani osetamivir fosforan, ani metabolit aktywny nie są substratami ani inhibitorami izoenzymów cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadne koniugaty fazy 2 dla obu związków nie zostały wykryte in vivo.

Wydalanie

Osetamivir, który został wchłonięty, wydalany jest głównie (> 90 %) poprzez przekształcenie w osetamivir karboksylan, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie metabolitu aktywnego w osoczu krwi obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Metabolit aktywny wydalany jest całkowicie przez nerki. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku również poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydala się mniej niż 20 % przyjętej doustnie substancji radioznaczonej.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach.

Dzieci w wieku od 1 roku

Farmakokinetykę osetamiviru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z jednorazowym przyjęciem osetamiviru. Farmakokinetykę przy wielokrotnym przyjmowaniu osetamiviru badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceniającym skuteczność. U najmłodszych dzieci eliminacja proleku i metabolitu aktywnego przebiegała szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w miligramach na kilogram masy ciała dawki. Przyjmowanie osetamiviru w dawce 2 mg/kg zapewnia taką samą ekspozycję osetamiviru karboksylanu, jaką osiąga się u dorosłych po jednorazowym przyjęciu 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka osetamiviru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65–78 lat) ekspozycja metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym była o 25–35 % wyższa niż u młodszych pacjentów (< 65 lat) przy stosowaniu porównywalnych dawek osetamiviru. Okres półtrwania leku u osób w podeszłym wieku nie różni się istotnie od okresu półtrwania u młodszych pacjentów. Na podstawie ekspozycji leku i jego tolerancji nie ma potrzeby dostosowywania dawki pacjentom w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Przyjmowanie osetamiviru fosforanu w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 5 dni przez pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia nerek wykazało, że ekspozycja osetamiviru karboksylanu jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia obniżenia funkcji nerek. Wskazówki dotyczące dawkowania zawiera sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Na podstawie wyników badań in vitro nie oczekuje się istotnego zwiększenia ekspozycji osetamiviru ani istotnego zmniejszenia ekspozycji metabolitu aktywnego osetamiviru u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży

Zbiorczy analiz populacyjny farmakokinetyczny wskazuje, że schemat dawkowania osetamiviru opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” prowadzi do niskiej ekspozycji (średnio 30 % we wszystkich trymestrach) metabolitu aktywnego u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niemniej przewidywana niska ekspozycja nadal pozostaje wyższa od stężeń hamujących (wartość IC95) oraz zakresów szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych odzwierciedlają korzyści wynikające z obecnego schematu dawkowania dla tej kategorii pacjentów. W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki dla kobiet w ciąży w trakcie leczenia lub profilaktyki grypy (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Analizy populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie osetamiviru dorosłym i dzieciom (< 18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50 %) metabolitu aktywnego w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym klirensem kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa metabolitu aktywnego nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniem funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnej dodatkowej korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie grypy

Azeltia wskazany jest u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg, u których występują objawy charakterystyczne dla grypy, w okresie cyrkulacji wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie zostało rozpoczęte w ciągu dwóch dni od pierwszego pojawienia się objawów.

Profilaktyka grypy

• Profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą w okresie cyrkulacji wirusa grypy;
• stosowanie preparatu Azeltia w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać indywidualnie w każdym przypadku, biorąc pod uwagę okoliczności i grupę pacjentów, którzy wymagają ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między wirusem grypy cyrkulującym a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można prowadzić u osób w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg.

Stosowanie preparatu Azeltia nie zastępuje szczepień przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych wytycznych. Decyzję o stosowaniu ozyeltamiviru w leczeniu i profilaktyce należy podejmować z uwzględnieniem cech wirusów grypy cyrkulujących sezonowo, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości wirusów grypy na leki w danym sezonie, wpływu choroby w różnych regionach geograficznych oraz grup pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Masa ciała poniżej 40 kg.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Właściwości farmakokinetyczne ozyeltamiviru, takie jak słabe wiązanie z białkami osocza i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują na niskie prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego przyjmowania ozyeltamiviru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego nerek, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit ozyeltamiviru.

Amoksycylina

Ozyeltamivir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co ozyeltamivir, co wskazuje na słabe prawdopodobieństwo interakcji ozyeltamiviru tym szlakiem.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe nerek jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości z tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz objętość wydalania drogami. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu ozyeltamiviru pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Informacje dodatkowe

Nie wykazano farmakokinetycznych interakcji między ozyeltamivirem a jego głównym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cytydyną oraz lekami przeciwwstrętnymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rymanatadyną lub warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i nie chorujących na grypę).

W badaniach klinicznych fazy III stosowania ozyeltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy preparat podawano jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory ACE (enalapryl, kaptopryl), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazyna), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azitromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cytydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozkurczające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i paracetamol). Nie odnotowano zmian profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu ozyeltamiviru z wymienionymi lekami.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Oseltamivir jest skuteczny wyłącznie w przypadku chorób wywołanych wirusami grypy. Brak danych dotyczących skuteczności oseltamiviru w przypadku chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku nie zastępuje szczepień przeciwko grypie. Stosowanie leku nie powinno wpływać na badania przeprowadzane w celu corocznej szczepionki przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa wyłącznie w czasie przyjmowania leku. Azeltię należy stosować w celu leczenia i zapobiegania grypie wyłącznie w przypadku istnienia wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Wykazano, że wrażliwość obecnie krążących szczepów wirusa grypy na lek jest bardzo zmienna, dlatego lekarz powinien uwzględnić najnowsze informacje dotyczące wrażliwości na oseltamivir obecnie krążących wirusów grypy przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pogwarancyjnym stosowania oseltamiviru zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznego zespółu martwiczego nabłonka, zespołu Stevensa-Johnsona i wielopostaciowej rumieniowca. W przypadku wystąpienia takich reakcji lub podejrzenia ich wystąpienia należy odstawić oseltamivir i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania oseltamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, u których istnieje nieuniknione ryzyko hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność oseltamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca / układu oddechowego

Skuteczność oseltamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została ustalona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości powikłań między grupą leczoną a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Korekta dawki oseltamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie jest zalecana u dorosłych i u młodzieży (13–17 lat) z ciężką niewydolnością nerek. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania oseltamiviru u dzieci z niewydolnością nerek w wieku od 1 roku życia, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia neurologiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i młodzieży) zaobserwowano przypadki zaburzeń neurologicznych podczas stosowania leku. Takie zaburzenia odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia należy starannie ocenić dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Utylizacja niewykorzystanego leku oraz leku z przeterminowanym terminem ważności.

Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do kanalizacji ani do śmieci domowych. Należy stosować specjalny system zbierania odpadów, jeśli taki jest dostępny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Grypa wiąże się z szkodliwym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z występowaniem znaczących wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania oseltamiviru w czasie ciąży, uzyskanych w okresie pogwarancyjnym i w trakcie badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w I trymestrze), wskazuje na brak działania teratogennego lub toksycznego dla płodu/niemowlęcia. Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, mimo braku zwiększenia ogólnej częstości występowania wad wrodzonych, wyniki dotyczące znaczących wad serca rozpoznanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były przekonujące. W tym badaniu częstość wystąpienia znaczących wad serca po ekspozycji na oseltamivir w I trymestrze wyniosła 1,76% (7 niemowląt spośród 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w ciążach bez ekspozycji na oseltamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niepewne, ponieważ badanie to miało ograniczoną liczbę przypadków. Badanie to również nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy znaczących wad wrodzonych, a ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z ekspozycją na oseltamivir i bez niej, w szczególności pod kątem faktu, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby stosowanie oseltamiviru w czasie ciąży może być rozważane z uwzględnieniem dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa i korzyści, a także patogenności obecnie krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U ssących szczurów oseltamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieją bardzo ograniczone informacje dotyczące niemowląt karmionych piersią, których matki w tym czasie przyjmowały oseltamivir, oraz dotyczące wydalania oseltamiviru do ludzkiego mleka matki. Ograniczone dane wskazują, że oseltamivir i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku matki, jednak ich poziomy były niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez niemowlę podterapeutycznej dawki. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność obecnie krążącego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć przepisanie oseltamiviru, jeśli istnieje wyraźna potencjalna korzyść dla kobiety karmiącej piersią.

Płodność

Na podstawie danych przedklinicznych brak dowodów na wpływ oseltamiviru na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Oseltamivir nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli i nastolatkowie w wieku od 13 lat

Leczenie

Zalecany schemat dawkowania leku to 75 mg oziel­tamiwiru 2 razy na dobę przez 5 dni u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i nastolatkowie w wieku 13–17 lat o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku to 75 mg oziel­tamiwiru 2 razy na dobę przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć w pierwszym lub drugim dniu pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie z chorym na grypę

Zalecana dawka leku Azeltia w celu profilaktyki grypy po bliskim kontakcie z zakażoną osobą to 75 mg oziel­tamiwiru 1 raz na dobę przez 10 dni u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i nastolatkowie w wieku 13–17 lat o masie ciała powyżej 40 kg). Stosowanie leku należy rozpocząć nie później niż w ciągu pierwszych 2 dni po kontakcie.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy

Zalecana dawka profilaktyczna w czasie wybuchu sezonowej epidemii grypy to 75 mg oziel­tamiwiru 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz rozdziały „Szczególne wskazania stosowania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci w wieku od 6 do 13 lat

Leczenie

Zalecany schemat dawkowania leku to 75 mg oziel­tamiwiru 2 razy na dobę przez 5 dni u dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć tabletkę.

U dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć tabletkę, zalecany schemat dawkowania leku to 75 mg oziel­tamiwiru 2 razy na dobę przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć w pierwszym lub drugim dniu pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie z chorym na grypę

Zalecana dawka leku Azeltia to 75 mg oziel­tamiwiru 1 raz na dobę przez 10 dni u dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała powyżej 40 kg (w tym u dzieci z osłabionym układem odpornościowym), które są w stanie połknąć tabletkę, w celu profilaktyki po kontakcie z chorym na grypę.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy u dzieci w wieku do 12 lat nie była badana.

Nie należy stosować leku w postaci tabletek u noworodków i dzieci poniżej 6 roku życia. Forma leku w postaci tabletek nie jest przeznaczona do leczenia dzieci o masie ciała poniżej 40 kg, ani do stosowania dawek niższych niż 75 mg. We wszystkich powyższych przypadkach oraz u pacjentów, u których występują trudności z połykaniem tabletek, zaleca się stosowanie leków zawierających oziel­tamiwir w innej postaci leczniczej i dawce.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w leczeniu lub profilaktyce u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Nie przeprowadzono badań u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki leku Azeltia jest konieczna u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 1).

Tabela 1

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (SAO); oczekuje się, że klirens osetlamiviru karboksylanu będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego przerywanego dializowania otrzewnowego (APDO). Tryb leczenia może być zmieniony z APDO na SAO, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki leku Azeltia jest konieczna u dorosłych i u dzieci w wieku 13–17 lat z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 2).

Tabela 2

* Dane pochodzą z badań przeprowadzonych u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (CAPD); klirens karboksylatu oseltamiviru będzie prawdopodobnie wyższy przy stosowaniu automatycznego, ciągłego cyklicznego dializowania otrzewnowego (CCPD). Tryb leczenia może być zmieniany z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych klinicznych, aby podać rekomendacje dotyczące dawkowania u dzieci poniżej 12. roku życia z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wynosi 10 dni (patrz punkty «Szczególne wskazania stosowania», «Działania niepożądane»). Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres profilaktyki sezonowej (do 12 tygodni) (patrz punkty «Szczególne wskazania stosowania», «Działania niepożądane»).

Sposób podania

Doustnie.

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą.

Dzieci.

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiviru w leczeniu grypy u dzieci powyżej 1. roku życia, uzyskane w badaniach prospektywnych i retrospektywnych, dane z bazy epidemiologicznej oraz z doświadczeń po rejestracji leku, wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci powyżej 1. roku życia jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Lek Azeltia może być stosowany u dzieci powyżej 6. roku życia o masie ciała przekraczającej 40 kg, które są w stanie połknąć tabletkę.

Przedawkowanie.

Doniesienia o przedawkowaniu oseltamiviru pochodzą z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu leku na rynek. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były pod względem charakteru i częstości podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych oseltamiviru (patrz punkt «Działania niepożądane»).

Nieznany jest specyficzny antydotum.

Dzieci

Przedawkowania zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Azeltia u dzieci.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiviru opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych i/lub nastolatków oraz 1473 dzieci, które otrzymywały oseltamivir lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/nastolatków i 253 dzieci, które otrzymywały oseltamivir lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 nastolatków i 39 dzieci) otrzymywało oseltamivir w celu leczenia grypy oraz 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci: 10 – w grupie oseltamiviru, 8 – w grupie placebo) otrzymywało oseltamivir lub placebo w celu zapobiegania grypie.

U dorosłych/nastolatków przyjmujących lek w celu leczenia grypy najczęściej występującymi niepożądanymi zjawiskami były nudności i wymioty, przy zażywaniu w celu zapobiegania grypie – nudności. Większość tych efektów ubocznych zgłaszano pojedynczo, miały one charakter przejściowy i zazwyczaj pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia, znikając samoistnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęściej występującym niepożądanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków efekty uboczne nie prowadziły do odstawienia oseltamiviru.

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano poważne efekty uboczne takie jak reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idowe, zaburzenia wątroby (ostra niewydolność wątroby, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropoznawcze (dotyczące zaburzeń neuropoznawczych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Do opisu częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (≥ 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). Efekty uboczne sklasyfikowano do odpowiednich kategorii na podstawie analizy połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i nastolatków

Najczęściej występujące efekty uboczne, które zaobserwowano w badaniach stosowania oseltamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dorosłych i nastolatków, a także w okresie po rejestracji przy stosowaniu zalecanej dawki (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz dziennie przez okres do 6 tygodni w zapobieganiu), wymieniono poniżej.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów, którzy otrzymywali oseltamivir w zalecanych dawkach w celu zapobiegania (75 mg 1 raz dziennie przez okres do 6 tygodni), był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, mimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegających:

infekcje i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, opryszcz, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok;
z układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia;
z układu odpornościowego: rzadko – reakcja nadwrażliwości; rzadko rzadko – reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idowe;
zaburzenia psychiczne: rzadko rzadko – pobudzenie, nieadekwatne zachowanie, niepokój, dezorientacja, majaczenie, delirium, halucynacje, koszmary nocne, samookaleczenia;
z układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – bezsenność; rzadko – zaburzenia świadomości, drgawki;
z zakresu narządów wzroku: rzadko rzadko – zaburzenia wzroku;
z układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia rytmu serca;
z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – kaszel, rhinorrea, ból w gardle;
z układu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; rzadko rzadko – krwawienie z przewodu pokarmowego, kolit krwotoczny;
z układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko rzadko – ostra niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;
z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; rzadko rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz; częstość nieznana – alergia, obrzęk twarzy;
stany ogólne i reakcje w miejscu podania: często – zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu wirującego), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem w badaniach klinicznych oseltamiviru w celu leczenia grypy wzięło udział 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat). Spośród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie w postaci zawiesiny oseltamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę oseltamiviru 1 raz dziennie w badaniach zapobiegających po ekspozycji na oseltamivir w domu (n = 99), w 6-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania (n = 49) oraz w 12-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n = 10).

Najczęściej występujące efekty uboczne, które zaobserwowano w badaniach stosowania oseltamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dzieci (przy stosowaniu dawkowania zależnego od wieku – od 30 mg do 75 mg 1 raz dziennie):

infekcje i inwazje: często – zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;
z układu nerwowego: często – ból głowy;
z układu krwi i układu limfatycznego: częstość nieznana – limfadenopatia;
z narządów wzroku: często – zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);
z narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: często – ból w uszach; rzadko – zaburzenia błony bębenkowej;
z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel, zatkany nos; często – rhinorrea; częstość nieznana – astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;
z układu pokarmowego: bardzo często – wymioty; często – nudności, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; częstość nieznana – biegunka;
z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergiczne i atopowe).

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnymi zaburzeniami neurologicznymi i zachowawczymi, które mogą obejmować halucynacje, delirium i nieadekwatne zachowanie, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako przejaw zapalenia mózgu lub encefalopatii, ale mogą również pojawiać się bez wyraźnego ciężkiego schorzenia.

U pacjentów z grypą stosujących oseltamivir w okresie po rejestracji zaobserwowano również przypadki drgawek i delirium (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, niepokój, koszmary nocne), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub śmierci. Te zjawiska zaobserwowano głównie u dzieci i nastolatków i często miały nagły początek i szybki przebieg. Nie wiadomo, czy zaburzenia neuropoznawcze są związane ze stosowaniem oseltamiviru, ponieważ zaburzenia neuropoznawcze odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzowe

U pacjentów z chorobą podobną do grypy obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należą śmiertelne przypadki fulminantnego zapalenia wątroby / niewydolności wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w celu leczenia grypy obejmowała zdrowych dorosłych/nastolatków i pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów starszych oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u nastolatków i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był jakościowo porównywalny do profilu u zdrowych ochotników.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki oseltamiviru. Profil bezpieczeństwa oseltamiviru obserwowany w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których oseltamivir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności we wszystkich grupach wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka (choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego)). Najczęstszym efektem ubocznym u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegającemu u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali oseltamivir, był porównywalny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych stosowania oseltamiviru w celu zapobiegania.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólny profil efektów ubocznych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo porównywalny do profilu u zdrowych dzieci pod względem innych chorób.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Wydawany na receptę.

Producent.

Biofarm Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Walbrzyska 13, 60-198 Poznań, Polska.

Wnioskodawca.

SPERKO INTERNATIONAL LIMITED.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Spyrou Kyprianou 57, BIBLOSERV BUSINESS CENTER, piętro 2, 6051, Larnaka, Cypr.