Azelta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AZELTA (AZELTA)

Composizione:

Principio attivo: oseltamivir (oseltamivir);

1 compressa contiene oseltamivir 75,00 mg sotto forma di oseltamivir fosfato 98,50 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 102), crospovidone, cellulosa microcristallina (tipo 101), biossido di silicio colloidale anidro, povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori della neuraminidasi. Oseltamivir.

Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica

Il fosfato di oseltamivir è un profarmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato).

Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima virale neuraminidasi, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività dell'enzima virale neuraminidasi è fondamentale per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

L'oseltamivir carbossilato inibisce in vitro l'enzima neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B. Il fosfato di oseltamivir inibisce in vitro la replicazione e la patogenicità del virus. L'oseltamivir, somministrato per via orale, inibisce la replicazione dei virus influenzali di tipo A e B e la loro patogenicità nei modelli animali di infezione da influenza in vivo, con un'esposizione antivirale raggiungibile nell'uomo alla dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale dell'oseltamivir è stata confermata nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B in studi sperimentali condotti su volontari sani.

I valori di CI50 dell'oseltamivir nei confronti dell'enzima neuraminidasi di isolati clinici di virus influenzale A variavano da 0,1 nMole a 1,3 nMole, mentre per i virus influenzali B erano pari a 2,6 nMole. Nei dati pubblicati degli studi si osservavano valori di CI50 più elevati per i virus influenzali B, con una mediana di 8,5 nMole.

Resistenza all'oseltamivir

Studi clinici

Il rischio di insorgenza di virus influenzali con ridotta sensibilità o resistenza conclamata all'oseltamivir è stato valutato durante studi clinici. Lo sviluppo di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento si è verificato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con percentuali che variavano da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei neonati di età inferiore a 1 anno. I bambini portatori di virus resistente all'oseltamivir in genere eliminavano il virus per un periodo più lungo rispetto ai bambini infettati da virus non resistente. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'oseltamivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi influenzali.

Complessivamente, una frequenza più elevata di resistenza all'oseltamivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che avevano ricevuto dosi standard o doppie di oseltamivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto ai dati degli studi condotti su adulti e adolescenti senza altre patologie che avevano ricevuto trattamento con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 nel gruppo con dose standard e 2/2 nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti con virus resistente all'oseltamivir erano infettati dal virus influenzale di tipo A ed eliminavano il virus per un periodo più prolungato.

La frequenza di resistenza all'oseltamivir nei bambini immunocompromessi (≤ 12 anni) che avevano ricevuto oseltamivir in due studi era del 20,7% (6/29). Dei sei bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza all'oseltamivir durante il trattamento, 3 ricevevano la dose standard e 3 ricevevano una dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di questi pazienti aveva una leucemia linfoblastica acuta ed età ≤ 5 anni.

Frequenza dello sviluppo di resistenza all'oseltamivir negli studi clinici

*Il genotipo completo non è stato effettuato in tutti gli studi.

Prevenzione dell'influenza

Non è stata osservata resistenza al farmaco associata all'uso di oseltamivir negli studi clinici condotti finora sulla prevenzione dell'influenza dopo contatto (7 giorni), nella prevenzione familiare dopo contatto (10 giorni) e nella prevenzione stagionale dell'influenza (42 giorni) nei pazienti con immunodeficienza. Durante uno studio di prevenzione di 12 settimane nei pazienti con immunodeficienza, non è stata osservata comparsa di resistenza.

Dati clinici e dati osservazionali

Nei virus di tipo A e B isolati da pazienti senza esposizione a oseltamivir, sono state identificate mutazioni naturali in vitro associate a una ridotta sensibilità all'oseltamivir. I ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati da pazienti con sistema immunitario normale e compromesso. Nei pazienti con immunodeficienza e nei bambini più piccoli, il rischio di sviluppare resistenza all'oseltamivir durante il trattamento virale è più elevato.

È stato osservato che i virus resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e i ceppi resistenti di virus dell'influenza ottenuti in laboratorio contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendevano ad essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007 sono state rilevate sporadicamente resistenze naturali associate alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. È emerso che la sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008, la mutazione H275Y è stata rilevata in oltre il 99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, con segnalazioni sporadiche di resistenza durante l'uso del farmaco per scopi terapeutici e profilattici.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il fosfato di oseltamivir (profarmaco) viene facilmente assorbito nell'apparato gastrointestinale e convertito in gran parte nel suo metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) dagli esterasi epatici. Almeno il 75% della dose orale somministrata entra in circolo come metabolita attivo, mentre meno del 5% rimane come farmaco originale. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non dipendono dall'assunzione contemporanea di cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario del metabolita attivo è di circa 23 litri. Questo volume corrisponde al volume di liquido extracellulare del corpo. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

Il fosfato di oseltamivir viene convertito in gran parte in oseltamivir carbossilato dagli esterasi, localizzati principalmente nel fegato. Né il fosfato di oseltamivir né il metabolita attivo sono substrati o inibitori degli isoenzimi del sistema citocromo P450 negli studi in vitro. Non sono stati identificati coniugati di fase 2 per nessuna delle due sostanze in vivo.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (> 90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è escreto nelle urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo diminuisce con un'emivita di eliminazione di 6-10 ore. Il metabolita attivo viene escreto completamente dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando che il farmaco viene ulteriormente eliminato tramite secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale marcata radioattivamente viene eliminato con le feci.

Farmacocinetica in gruppi particolari.

Bambini di età pari o superiore a 1 anno

La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico con somministrazione singola di oseltamivir. La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è stata studiata in un numero limitato di bambini in uno studio clinico di efficacia. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, portando a un'esposizione inferiore espressa in mg/kg di dose. La somministrazione di oseltamivir alla dose di 2 mg/kg determina un'esposizione all'oseltamivir carbossilato equivalente a quella ottenuta negli adulti dopo una dose singola di 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è la stessa degli adulti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65-78 anni), l'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è del 25-35% superiore rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni) con dosi analoghe di oseltamivir. L'emivita del farmaco nei pazienti anziani non differisce significativamente da quella nei pazienti più giovani. Sulla base dell'esposizione al farmaco e della tollerabilità, non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani, eccetto nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con compromissione renale

La somministrazione di fosfato di oseltamivir a 100 mg due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con diversi gradi di compromissione renale ha dimostrato che l'esposizione all'oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al deterioramento della funzione renale. Per le indicazioni posologiche, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Pazienti con compromissione epatica

Sulla base degli studi in vitro, non ci si attende né un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al suo metabolita attivo nei pazienti con alterazioni della funzione epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Donne in gravidanza

Un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata indica che lo schema posologico di oseltamivir descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi» determina un'esposizione bassa (in media il 30% in tutti i trimestri) del metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia, l'esposizione prevista, sebbene bassa, rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e agli intervalli dei ceppi del virus dell'influenza a livello terapeutico. Inoltre, i dati degli studi osservazionali confermano il beneficio dello schema posologico attuale per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella prevenzione dell'influenza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Pazienti con immunodeficienza

Gli analisi farmacocinetiche popolazionali hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir in adulti e bambini (< 18 anni) con immunodeficienza (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi») determina un aumento previsto dell'esposizione (circa 5-50%) del metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e clearance della creatinina comparabile. Data l'ampia finestra di sicurezza del metabolita attivo, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con immunodeficienza. Tuttavia, nei pazienti con immunodeficienza e compromissione della funzione renale, la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

L'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi che coinvolgevano pazienti con immunodeficienza ha dimostrato l'assenza di un beneficio aggiuntivo significativo con dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'influenza

Azelta è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg che presentano sintomi tipici dell'influenza durante il periodo di circolazione del virus influenzale. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro due giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza

• Prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg dopo contatto con una persona clinicamente diagnosticata con influenza durante il periodo di circolazione del virus influenzale;
• l'uso di Azelta a scopo profilattico deve essere valutato caso per caso, considerando le circostanze e il gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di mancata corrispondenza tra il virus influenzale circolante e quello incluso nel vaccino, o durante una pandemia) la profilassi stagionale può essere effettuata in persone di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg.

L'uso di Azelta non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'impiego di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi su raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare l'oseltamivir per il trattamento o la prevenzione deve essere presa considerando le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus ai farmaci in ogni stagione, l'impatto della malattia in diverse aree geografiche e il gruppo di pazienti coinvolti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Peso corporeo inferiore a 40 kg.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le proprietà farmacocinetiche dell'oseltamivir, come il debole legame alle proteine plasmatiche e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidasi (vedi sezione «Farmacocinetica»), indicano che interazioni clinicamente significative con altri medicinali sono improbabili.

Probenecid

Non è necessaria alcuna correzione della dose quando oseltamivir viene assunto contemporaneamente a probenecid nei pazienti con normale funzionalità renale. L'uso concomitante di probenecid, un potente inibitore del trasporto anionico tubulare renale, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo dell'oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

L'oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, il cui processo di eliminazione avviene attraverso lo stesso percorso di quello dell'oseltamivir, suggerendo una debole interazione tra i due farmaci attraverso questo meccanismo.

Eliminazione renale

Un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che competono per la secrezione tubulare renale è improbabile, data la nota sicurezza della maggior parte di questi farmaci, le caratteristiche di eliminazione dei metaboliti attivi (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e il volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si somministra oseltamivir a pazienti che assumono farmaci con un analogo percorso di escrezione e con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, clorpropamide, metotrexate, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir e il suo metabolita principale quando somministrati contemporaneamente a paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina e antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti stabili sulle dosi di warfarin e non affetti da influenza).

Negli studi clinici di Fase III in cui oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza, il farmaco è stato somministrato contemporaneamente a medicinali comunemente usati come inibitori dell'ACE (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori e analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza né nella frequenza degli effetti indesiderati con l'uso concomitante di oseltamivir e questi farmaci.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'oseltamivir è efficace soltanto nei confronti delle malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia dell'oseltamivir in caso di malattie causate da agenti patogeni diversi dai virus dell'influenza.

L'uso del medicinale non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'uso del medicinale non deve influire sulla vaccinazione annuale antinfluenzale. La protezione contro l'influenza dura soltanto per il periodo di assunzione del medicinale. Azelta deve essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza soltanto in presenza di dati epidemiologici attendibili che indichino la circolazione del virus. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi circolanti del virus dell'influenza al medicinale presenta un'alta variabilità; pertanto, il medico deve tenere conto delle informazioni più aggiornate sulla sensibilità all'oseltamivir dei virus circolanti al momento della decisione di utilizzare il medicinale.

Reazioni cutanee gravi e reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso post-marketing dell'oseltamivir sono stati segnalati casi di anafilassi e gravi reazioni cutanee, inclusa la necrolisi epidermica tossica, la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme. L'oseltamivir deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento adeguato se si verificano tali reazioni o se ne sospetta l'insorgenza.

Condizioni cliniche gravi

Non esistono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir in pazienti con malattie gravi o instabili che comportano un rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunosoppressione

La sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir nel trattamento e nella prevenzione dell'influenza in pazienti con immunosoppressione non sono state stabilite.

Malattie cardiache / respiratorie

L'efficacia dell'oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza delle complicanze tra i gruppi trattati e quelli in trattamento con placebo.

Insufficienza renale grave

È raccomandata una correzione della dose di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione nei pazienti adulti e adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave. I dati clinici sull'uso dell'oseltamivir nei bambini con insufficienza renale a partire dall'età di 1 anno sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Disturbi neurologici e psichiatrici

In pazienti affetti da influenza (principalmente bambini e adolescenti) sono stati osservati disturbi neurologici e psichiatrici durante il trattamento con il medicinale. Tali disturbi sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non assumevano questo medicinale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti comportamentali e i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ogni singolo paziente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto.

È necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo fetale e all'insorgenza di gravi malformazioni congenite, comprese le malformazioni cardiache. Un ampio numero di dati sull'uso dell'oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-registrazione e in studi osservazionali (oltre 1000 esiti di esposizione nel primo trimestre), indicano l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'oseltamivir. Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante l'assenza di un aumento complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita non sono stati conclusivi. In questo studio, la frequenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione all'oseltamivir nel primo trimestre è stata del 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione all'oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio presentava un campione di dimensioni limitate. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per valutare in modo affidabile i singoli tipi di gravi malformazioni congenite e non è stato possibile effettuare un confronto completo tra donne con e senza esposizione all'oseltamivir, in particolare riguardo al fatto che avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso di oseltamivir durante la gravidanza può essere preso in considerazione alla luce delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sul beneficio, nonché sulla patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza.

Allattamento

Negli animali da esperimento in allattamento, l'oseltamivir e il suo metabolita attivo passano nel latte materno. Le informazioni disponibili sui neonati allattati al seno mentre le madri assumevano oseltamivir, e sulla escrezione dell'oseltamivir nel latte umano, sono molto limitate. I dati disponibili indicano che l'oseltamivir e il suo metabolita attivo sono presenti nel latte materno, ma a livelli bassi, che potrebbero determinare nei neonati l'assunzione di una dose subterapeutica. Alla luce di questi dati, della patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza e delle condizioni della donna che allatta, può essere preso in considerazione l'uso di oseltamivir qualora il beneficio potenziale per la madre sia chiaramente evidente.

Fertilità

Sulla base dei dati preclinici, non esistono evidenze di un effetto dell'oseltamivir sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

L'oseltamivir non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Trattamento

Il regime posologico raccomandato del medicinale è di 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg.

Per i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), il regime posologico raccomandato del medicinale è di 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 10 giorni (vedere il paragrafo «Posologia in casi particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato entro il primo o il secondo giorno di comparsa dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto con un soggetto affetto da influenza

La dose raccomandata del medicinale Azelta per la profilassi dell’influenza dopo un contatto ravvicinato con una persona infetta è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 10 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg, compresi i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg). Il trattamento deve essere iniziato entro massimo i primi 2 giorni successivi al contatto.

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza

La dose raccomandata per la profilassi durante un’epidemia stagionale di influenza è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane (oppure fino a 12 settimane per i pazienti con immunodeficienza, vedere i paragrafi «Avvertenze speciali», «Effetti indesiderati»).

Bambini di età compresa tra 6 e 13 anni

Trattamento

Il regime posologico raccomandato del medicinale è di 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la compressa.

Per i bambini con immunodeficienza di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la compressa, il regime posologico raccomandato del medicinale è di 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 10 giorni (vedere il paragrafo «Posologia in casi particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato entro il primo o il secondo giorno di comparsa dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto con un soggetto affetto da influenza

La dose raccomandata del medicinale Azelta è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 10 giorni nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo superiore a 40 kg (inclusi i bambini con immunodeficienza), in grado di deglutire la compressa, per la profilassi dopo contatto con un soggetto affetto da influenza.

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza

La profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata studiata.

Il medicinale in forma di compresse non deve essere utilizzato nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 anni. Questa forma farmaceutica non è indicata per il trattamento di bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, né per l’assunzione di dosi inferiori a 75 mg. In tutti i casi sopra citati e per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire le compresse, si raccomanda di utilizzare medicinali contenenti oseltamivir in un’altra forma farmaceutica e dosaggio.

Posologia in casi particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per il trattamento o la profilassi nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Studi nei bambini con compromissione della funzione epatica non sono stati effettuati.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Trattamento dell’influenza. È necessario un aggiustamento della dose del medicinale Azelta negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedere tabella 1).

Tabella 1

* Dati ottenuti da studi effettuati su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (DPAC); si prevede che il clearance del carbossilato di oseltamivir sia maggiore nell’utilizzo della dialisi peritoneale continua ciclica automatizzata (DPCCA). La modalità di trattamento può passare da DPCCA a DPAC se il nefrologo lo ritiene necessario.

Prevenzione dell’influenza. È necessaria l’adeguamento della dose del medicinale Azelta negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedere tab. 2).

Tabella 2

* Dati ottenuti da studi effettuati su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che il clearance del carbossilato di oseltamivir sia maggiore con l'utilizzo della dialisi peritoneale continua ciclica automatizzata (APD). Il regime di trattamento può essere modificato da APD a CAPD se il nefrologo lo ritiene necessario.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose nei bambini di età inferiore ai 12 anni con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose, salvo in caso di compromissione renale di grado moderato o grave.

Pazienti con immunosoppressione

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento dell'influenza nei pazienti con immunosoppressione è di 10 giorni (vedi sezioni «Proprietà d'uso», «Reazioni avverse»). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi influenzali.

Prevenzione stagionale. Nei pazienti con immunosoppressione è stata studiata una durata più lunga (fino a 12 settimane) della prevenzione stagionale (vedi sezioni «Proprietà d'uso», «Reazioni avverse»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua.

Bambini.

Informazioni sulla sicurezza dell'uso di oseltamivir per il trattamento dell'influenza nei bambini a partire da 1 anno di età, ottenute da studi prospettici e retrospettivi di osservazione, nonché dati provenienti da basi epidemiologiche e dall'uso post-commercializzazione, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini a partire da 1 anno di età è paragonabile al profilo di sicurezza stabilito negli adulti.

Il medicinale Azelta può essere somministrato ai bambini a partire dai 6 anni di età con un peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la compressa.

Sovradosaggio.

Sono state segnalate segnalazioni di sovradosaggio di oseltamivir durante studi clinici e nell'uso post-marketing del medicinale. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio erano simili per natura e distribuzione a quelle osservate con le dosi terapeutiche di oseltamivir (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Non è noto alcun antitossico specifico.

Bambini

Gli episodi di sovradosaggio sono stati riportati più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale Azelta nei bambini.

Effetti indesiderati.

In generale, il profilo di sicurezza dell'oseltamivir si basa sui dati del trattamento dell'influenza in 6049 adulti e/o adolescenti e 1473 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, e sui dati della prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo negli studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto oseltamivir per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 18 bambini: 10 nel gruppo oseltamivir, 8 nel gruppo placebo) hanno ricevuto oseltamivir o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti, assumendo il medicinale per il trattamento dell'influenza, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea e vomito; assumendolo per la prevenzione dell'influenza, la nausea. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riportata in singoli casi, avevano carattere transitorio e si manifestavano solitamente nel primo o secondo giorno di trattamento, scomparendo spontaneamente entro 1-2 giorni. Nei bambini, l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse non hanno portato all'interruzione dell'oseltamivir.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'oseltamivir, sono state segnalate raramente le seguenti reazioni avverse gravi: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, disturbi epatici (epatite fulminante, alterazioni della funzionalità epatica e ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per i disturbi neuropsichiatrici, vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si sono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono state classificate in una specifica categoria in base all'analisi dei dati aggregati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti

Di seguito sono riportate le reazioni avverse più comuni osservate negli studi sull'uso dell'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti, nonché nel periodo post-registrazione con l'assunzione della dose raccomandata (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg 1 volta al giorno per un periodo fino a 6 settimane per la prevenzione).

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che hanno ricevuto oseltamivir alle dosi raccomandate per la prevenzione (75 mg 1 volta al giorno per un periodo fino a 6 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi sul trattamento, nonostante la maggiore durata degli studi di prevenzione:

infezioni e infestazioni: comune – bronchite, herpes simplex, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite;

sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia;

sistema immunitario: non comune – reazione di ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche e anafilattoidi;

disturbi psichiatrici: raro – agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi, autolesionismo;

sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – insonnia; non comune – alterazione dello stato di coscienza, convulsioni;

organi della vista: raro – disturbi visivi;

sistema cardiaco: non comune – aritmie cardiache;

sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, rinorrea, dolore alla gola;

sistema gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; raro – emorragia gastrointestinale, colite emorragica;

sistema epatobiliare: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite;

pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite, eruzioni cutanee, eczema, orticaria; raro – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota – allergia, gonfiore del viso;

disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – vertigini (incluso vertigine), debolezza, dolore, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

In totale, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato agli studi clinici sull'oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Di questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. In totale, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di oseltamivir 1 volta al giorno negli studi di prevenzione dopo esposizione all'oseltamivir in ambiente domestico (n = 99), negli studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n = 49) e negli studi di prevenzione stagionale di 12 settimane tra bambini con sistema immunitario indebolito (n = 10).

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi sull'uso dell'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza nei bambini (con dosaggio basato sull'età – da 30 mg a 75 mg 1 volta al giorno):

infezioni e infestazioni: comune – otite media; frequenza non nota – bronchite, polmonite, sinusite;

sistema nervoso: comune – cefalea;

sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – linfadenopatia;

organi della vista: comune – congiuntivite (inclusa arrossamento degli occhi, secrezione oculare e dolore);

organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: comune – dolore all'orecchio; non comune – alterazioni del timpano;

sistema respiratorio, torace e mediastino: molto comune – tosse, naso chiuso; comune – rinorrea; frequenza non nota – asma (inclusi peggioramenti), emorragie nasali;

sistema gastrointestinale: molto comune – vomito; comune – nausea, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; frequenza non nota – diarrea;

pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite (inclusa dermatite allergica e atopica).

Descrizione di singole reazioni avverse

Disturbi psichici e neurologici

L'influenza può essere associata a diversi sintomi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio e comportamento inadeguato, in alcuni casi con esito fatale. Tali fenomeni possono manifestarsi come manifestazioni di encefalite o encefalopatia, ma possono verificarsi anche in assenza di una malattia grave evidente.

Nei pazienti con influenza, durante l'uso di oseltamivir nel periodo post-registrazione, sono stati segnalati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in singoli casi hanno portato a lesioni accidentali o esito fatale. Tali fenomeni sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e spesso hanno avuto un esordio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi psiconeurologici siano correlati all'uso di oseltamivir, poiché disturbi psiconeurologici sono stati registrati anche in pazienti con influenza che non hanno assunto questo medicinale.

Disturbi epatobiliari

In pazienti con malattia simil-influenzale sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, inclusi casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante fatale / insufficienza epatica.

Informazioni aggiuntive su gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con maggiore rischio di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore o dell'apparato respiratorio). In generale, il profilo di sicurezza negli adolescenti e negli adulti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio era qualitativamente comparabile a quello osservato nei volontari sani.

Pazienti con sistema immunitario indebolito

Il trattamento dell'influenza nei pazienti con sistema immunitario indebolito è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di oseltamivir. Il profilo di sicurezza dell'oseltamivir osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti in cui l'oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre malattie o pazienti con fattori di rischio (malattie concomitanti del cuore e/o dell'apparato respiratorio)). La reazione avversa più comune nei bambini con sistema immunitario indebolito è stata il vomito (28%).

In uno studio di prevenzione di 12 settimane su 475 persone con sistema immunitario indebolito, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir è stato paragonabile a quello osservato negli studi clinici sull'uso dell'oseltamivir per la prevenzione.

Bambini con asma bronchiale

In generale, il profilo delle reazioni avverse nei bambini con asma bronchiale era qualitativamente paragonabile a quello osservato nei bambini sani rispetto ad altre malattie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 blister per confezione.

Categoria di rilascio.

Disponibile su prescrizione medica.

Produttore.

Biopharm Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Walbrzyska 13, 60-198 Poznań, Polonia.

Richiedente.

SPERCO INTERNATIONAL LIMITED.

Indirizzo del richiedente.

Spyrou Kyprianou, 57, BIBLOSERV BUSINESS CENTER, 2° piano, 6051, Larnaca, Cipro.