Азацитидин-виста

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АЗАЦИТИДИН-ВИСТА (AZACITIDINE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидина 100 мг;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено несколькими механизмами, в частности цитотоксичностью в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием различных механизмов, например, подавления синтеза ДНК, РНК и белка, встраивания в РНК и ДНК, а также активации путей повреждения РНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Встраивание в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК и аберрантно метилированных генов, участвующих в путях регуляции и дифференцировки нормального клеточного цикла и апоптоза, может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению опухолевых супрессорных функций в раковых клетках. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина не установлена.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² азацитидин быстро всасывается, пиковая концентрация в плазме крови составляла 750 ± 403 нг/мл и достигалась через 0,5 часа после введения (первое время отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м²) составляла приблизительно 89 % на основе площади под кривой «концентрация — время» (AUC). AUC и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м².

Распределение

После внутривенного введения средний объём распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

Согласно данным in vitro, метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатионтрансферазой (GST).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и деаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. В печёночных фракциях S9 человека образование метаболитов не зависело от НАДФН [никотинамидадениндинуклеотидфосфата (восстановленного)]. Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450. Исследования азацитидина с культивированными гепатоцитами человека in vitro показывают, что при концентрациях от 1,0 до 100 мкМ (то есть приблизительно в 30 раз выше клинически достигаемых концентраций) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 и 3A5. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) при концентрации до 100 мкМ ингибирования не наблюдалось. Следовательно, индукция или ингибирование ферментов CYP при клинически достижимых концентрациях в плазме маловероятны.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 мин. Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м² один раз в день в течение 7 дней не наблюдается. Основным путём выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 % и 50 % применённой радиоактивности соответственно, тогда как в кале — менее 1 %.

Особые популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не изучалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² средние показатели экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью были повышены на 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция оставалась в пределах общего диапазона, характерного для пациентов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной коррекции дозы при условии наблюдения за этими пациентами с целью выявления токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты в основном выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм не изучалось.

Клинические характеристики

Показания. Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, с заболеваниями:

• миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска по международной прогностической шкале (IPSS);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания;
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов и мультилинейной дисплазией по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
• ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга по классификации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Распространённые злокачественные опухоли печени.

Период грудного вскармливания.

Меры предосторожности при обращении

Лекарственное средство является цитотоксическим, поэтому необходимо соблюдать правила безопасности и проявлять осторожность при его разведении и применении. Следует применять процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.

Если разведённый азацитидин соприкасается с кожей, необходимо немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть их водой.

Разведение лекарственного средства. Подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы». Лекарственное средство следует разводить водой для инъекций. Раствор лекарственного средства нельзя использовать, если он содержит крупные частицы или агломераты.

Не фильтровать раствор после разведения, поскольку это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах и системах имеются фильтры, поэтому такие системы не должны использоваться для введения лекарственного средства после его разведения.

Содержимое дозирующего шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением.

Хранение разведённого лекарственного средства. См. раздел «Способ применения и дозы». Расчёт индивидуальной дозы

Общая доза, соответствующая площади поверхности тела (ППТ), рассчитывается по следующей формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг/м²) × ППТ (м²).

Таблица 1

Пример расчёта индивидуальной дозы азацитидина, основанной на среднем значении ППТ 1,8 м²

Дозу, превышающую 4 мл, необходимо вводить в разные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего. Местами инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, синяками, покраснением и уплотнением.

Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки лекарственного средства из флакона следует надлежащим образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки лекарственного средства для последующего применения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

По данным in vitro, метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатионтрансферазой (GST), поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным.

Клинически значимые ингибирующие или индукционные эффекты азацитидина в отношении ферментов цитохрома P450 являются маловероятными.

Официальные исследования взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения

Риски в случае замены другими лекарственными формами азацитидина

Из-за различий во фармакокинетических параметрах рекомендуемая доза и схема применения азацитидина в форме раствора для инъекций могут отличаться от таковых для пероральной формы азацитидина.

Применение лекарственного средства в виде раствора для инъекций в дозах, предназначенных для перорального применения азацитидина, может привести к летальным побочным реакциям. Напротив, лечение пациентов, принимающих азацитидин перорально, дозами, рекомендованными для инъекций, может быть неэффективным.

Не заменяйте это лекарственное средство пероральными формами азацитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологическая токсичность (анемия, нейтропения, тромбоцитопения)

Лечение азацитидином связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых 2 циклов. По мере необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум — перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение с учетом показателя количества в надире и гематологического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо наблюдать за возникновением симптомов кровотечения.

Печеночная недостаточность

Поскольку азацитидин потенциально гепатотоксичен для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями печени. Исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Сообщалось о развитии прогрессирующей печеночной комы со смертельным исходом у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки < 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения и во время каждого цикла необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени. Пациент должен сообщить своему врачу о наличии любого основного заболевания печени.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших внутривенный азацитидин в комбинации с другими средствами химиотерапии, отмечались почечные аномалии: от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), получавших азацитидин и этопозид, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение бикарбоната сыворотки до < 20 ммоль/л в сочетании с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки < 3 ммоль/л). При возникновении необъяснимого снижения уровня бикарбоната сыворотки (< 20 ммоль/л) или повышения уровня креатинина сыворотки или азота мочевины крови следует уменьшить дозу или отсрочить применение азацитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам необходимо немедленно сообщать медицинскому персоналу об олигурии и анурии. Хотя между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически значимых различий по частоте нежелательных реакций, пациентов с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли и те, у кого перед лечением отмечалась большая опухолевая нагрузка, требуют тщательного мониторинга и соответствующих профилактических мер.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Азацитидин, вводимый беременным крысам однократно внутримышечно в дозе, составлявшей приблизительно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, вызывал гибель и аномалии плода. Беременных женщин необходимо информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного потенциала, получающим лечение азацитидином, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчины, получающие лечение азацитидином, и их половые партнерши репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять функцию печени, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии необходимо провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечные и легочные заболевания

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеваниями легких в анамнезе были исключены из базового регистрационного исследования, поэтому безопасность и эффективность применения азацитидина у таких пациентов не установлены. Данные клинических исследований у пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, получавших азацитидин, наблюдали некротизирующий фасциит, включая летальные случаи. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно начать соответствующее лечение.

Синдром дифференцировки

У пациентов, применяющих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференцировки (частота возникновения неизвестна). Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, выпот в перикард, гипотензию и нарушение функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки, следует рассмотреть необходимость лечения высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинга гемодинамики. Может потребоваться временное прекращение применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов; при возобновлении применения следует соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или лактации

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Нет данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на мышах показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина этот препарат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением случаев крайней необходимости. В каждом отдельном случае следует оценивать преимущества лечения по сравнению с риском для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у ребенка грудное вскармливание во время лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных отмечались побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время лечения. Перед началом лечения мужчин следует проконсультировать относительно криоконсервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидина сообщалось о случаях утомления. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатических препаратов. Пациентам необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами для предотвращения тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от исходных лабораторных гематологических показателей составляет 75 мг/м² площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после чего следует период отдыха продолжительностью 21 день (28-дневный лечебный цикл).

Дозу можно повысить до 100 мг/м², если после 2 циклов лечения не отмечается положительного эффекта, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется провести не менее 6 циклов лечения. Для достижения полного или частичного ответа могут потребоваться дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания.

Необходимо наблюдать за пациентами с точки зрения гематологической эффективности/токсичности и почечной токсичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лекарственное средство Азацитидин-Виста не следует использовать взаимозаменяемо с пероральным азацитидином. Из-за различий в экспозиции рекомендации по дозе и схеме введения азацитидина для перорального применения отличаются от рекомендаций по азацитидину для инъекций. Медицинским работникам рекомендуется уточнять название лекарственного средства, дозу и способ применения.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии необходимо провести общий анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Гематологическую токсичность определяют как наинизший уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 × 10⁹/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Улучшение состояния определяют как увеличение количества клеток в линии (линиях), где наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере на половину разницы между исходным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [исходный показатель – количество в надире])).

Пациенты без сниженных исходных показателей (т.е. лейкоциты (БКК [белые кровяные клетки]) ≥ 3 × 10⁹/л и АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 75,0 × 10⁹/л) перед первым лечением

Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернётся к норме. Если улучшение достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует снизить (см. таблицу 2). После изменения дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

* Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в минимуме + (0,5 × [базальный показатель – количество в минимуме]).

Пациенты с пониженными базовыми показателями крови (т.е. ЛИК < 3 × 10⁹/л или НЛ < 1,5 × 10⁹/л, или тромбоциты < 75 × 10⁹/л) до первого лечения

После применения азацитидина, если снижение количества ЛИК или НЛ, или количества тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако при этом наблюдается улучшение дифференцировки любой клеточной линии, не следует откладывать следующий цикл и корректировать дозу.

Если снижение количества ЛИК или НЛ, или количества тромбоцитов превышает 50 % по сравнению с показателем до лечения и при этом отсутствует улучшение дифференцировки клеточной линии, следует отложить начало следующего цикла лечения азацитидином до тех пор, пока количество тромбоцитов и НЛ не вернётся к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Однако, если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить засеянность клеток костного мозга. Если засеянность клеток костного мозга составляет > 50 %, корректировать дозу не нужно. Если засеянность клеток костного мозга ≤ 50 %, лечение следует отложить, а дозу уменьшить (см. таблицу 3).

Таблица 3

* Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире]).

После модификации дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Особые категории пациентов

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам специальная коррекция дозы не рекомендуется. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может потребоваться мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность

Азацицитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровня сывороточного бикарбоната до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови в 2 или более раз выше базовых показателей и выше верхней границы нормы (ВГН), начало следующего цикла следует отложить до тех пор, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Официальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. Специфические изменения начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендованы; дальнейшие коррекции дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацицитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Инструкции по подкожному применению лекарственного средства

Азацицитидин разводят в асептических условиях с использованием 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводят во флакон. Флакон энергично встряхивают или вращают для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацицитидина. Не фильтровать суспензию после разведения и восстановления, поскольку при фильтрации может быть удалено действующее вещество.

Подготовка к немедленному подкожному применению лекарственного средства

Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, однако его следует применить в течение 1 часа после разведения.

Подготовка лекарственного средства для последующего подкожного применения

Разведенный препарат можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат следует немедленно поместить в холодильник. При разведении лекарственного средства водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике, разведенный восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 8 часов. Если препарат восстанавливают водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции по подкожному применению

Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует вновь суспендировать непосредственно перед применением. Для повторного суспендирования шприц следует энергично вращать между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацицитидин в виде суспензии вводят подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельные участка. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего участка и никогда — на участках, где кожа раздражена, имеются синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтруют.

Стабильность суспензии

Азацицитидин, разведенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения может храниться до 1 часа при 25 °C или до 8 часов при 2–8 °C; при разведении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), может храниться до 22 часов при температуре 2–8 °C.

Инструкции по внутривенному применению

Взять необходимое количество флаконов лекарственного средства для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Флакон следует энергично встряхивать или вращать, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацицитидина и должен быть прозрачным. Перед применением следует визуально осмотреть парентеральный препарат на отсутствие частиц и обесцвечивания, если это позволяют раствор и упаковка.

Набрать в шприц необходимое количество раствора азацицитидина для применения желаемой дозы и ввести в пакет для инфузии объемом 50–100 мл с 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций или раствором Рингера (лактатным).

Несовместимость с внутривенными растворами

Азацицитидин несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Эти растворы могут увеличить скорость деградации азацицитидина, поэтому следует избегать их применения.

Внутривенное применение

Раствор азацицитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 минут. Необходимо завершить введение в течение 1 часа после разведения ампулы азацицитидина.

Стабильность раствора

Препарат, разведенный для внутривенного применения, можно хранить при 25 °C, однако введение пациенту необходимо завершить в течение 1 часа после разведения азацицитидина. Разведенный раствор/суспензию можно хранить 1 час при температуре 25 °С или 8 часов при температуре 2–8 °С, или до 22 часов при температуре 2–8 °С при восстановлении раствора охлажденной (2–8 °С) водой для инъекций.

Дети

Не применяют детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность применения азацицитидина для этой категории пациентов не установлены. Данные, имеющиеся на настоящий момент, приведены в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Передозировка

Симптомы. Во время исследований сообщался один случай передозировки азацицитидина. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы около 290 мг/м², что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы.

Лечение. При передозировке за пациентом наблюдают, проводят необходимые анализы крови и, при необходимости, назначают поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ, ГМЛ (20–30 % бластов костного мозга)

У 97 % пациентов возникали побочные реакции, которые, вероятно, или достоверно связаны с применением азацитидина.

К наиболее частым серьёзным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8 %) и анемия (2,3 %). К другим серьёзным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %) (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические проявления (например, кровоизлияние в мозг) (0,5 %), желудочно-кишечные кровотечения (0,8 %) и внутричерепные кровоизлияния (0,5 %).

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях во время лечения, как гематологические реакции (71,4 %), в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3–4 степени), желудочно-кишечные расстройства (60,6 %), включая тошноту, рвоту (обычно 1–2 степени), а также реакции в месте инъекции (77,1 %, обычно 1–2 степени).

Пожилые пациенты в возрасте от 65 лет с ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга

К наиболее частым серьёзным нежелательным реакциям (≥ 10 %), наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (25 %), пневмония (20,3 %) и гипертермия (10,6 %). Другие нежелательные реакции: сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), нейтропенический сепсис (3 %), инфекции мочевыводящих путей (3 %), тромбоцитопения (2,5 %), нейтропения (2,1 %), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %), одышка (2,1 %). Наиболее частыми (≥ 30 %) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные осложнения, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %) (обычно 1–2 степени), общие нарушения, в частности гипертермия (37,7 %, обычно 1–2 степени), а также гематологические нарушения, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %) (обычно 3–4 степени).

В таблице 4 приведены данные о побочных реакциях, связанных с лечением азацитидином, полученные в результате основных клинических исследований МДС и ГМЛ, а также постмаркетингового опыта.

Частоту побочных реакций определяют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты приведены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 4

* Редко сообщалось о летальных исходах.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Наиболее часто (≥ 10 %) во время лечения сообщалось о гематологических нежелательных реакциях, в частности таких как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3–4 степени. Риск возникновения этих реакций выше в течение первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали с помощью обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактического применения антибиотиков и/или факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ]) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении с повышенным риском инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, возникали серьёзные инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония, некоторые из них с летальным исходом. Инфекции можно лечить с помощью антибактериальных препаратов и/или факторов роста (например, Г-КСФ) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьёзных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровотечение. Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков симптомов кровотечения, особенно за пациентами с тромбоцитопенией, ранее существовавшей или связанной с лечением. Гиперчувствительность

У пациентов, получающих азацитидин, развивались серьёзные реакции гиперчувствительности. При возникновении анафилактической реакции лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки были связаны с местом инъекции. По результатам исследований, ни одна из этих побочных реакций не приводила к отмене азацитидина или снижению дозы. Большинство нежелательных реакций возникали в течение первых 2 циклов, а в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. При пострегистрационном применении сообщалось об инфекциях мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые были связаны с лечением и о которых сообщалось чаще всего, — запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически: противорвотными средствами при тошноте и рвоте, противодиарейными средствами при диарее и слабительными и/или средствами, смягчающими стул, — при запорах.

Нежелательные реакции со стороны почек

У пациентов, лечившихся азацитидином, возникали нарушения функции почек: от повышения уровня креатинина сыворотки и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода.

Нежелательные реакции со стороны печени

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазов с печеночной недостаточностью в анамнезе во время лечения развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или лёгочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое увеличение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, которые лечились азацитидином. Пожилые пациенты

Информация о безопасности применения азацитидина для пациентов в возрасте от 85 лет ограничена. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геласпаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально увеличить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 100 мг порошка в прозрачных флаконах объёмом 20 мл. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нанг Куанг Фармасьютикал Ко., Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 1001, 1001‑1, Зхонгшан Рд., Ксіньхуа Діст, Тайнан Сіті, Тайвань (еР.О.Сі.)