Azacitidina-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO A ZACITIDINA-VISTA (AZACITIDINA-VISTA)

Composición:

Principio activo: azacitidina;

1 frasco contiene 100 mg de azacitidina;

Excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos de pirimidina.

Código ATC L01B C07.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Se considera que la actividad antineoplásica de la azacitidina se debe a múltiples mecanismos, incluyendo la citotoxicidad frente a células hematopoyéticas anómalas en la médula ósea y la hipometilación del ADN. El efecto citotóxico puede ser consecuencia de varios mecanismos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en el ARN y el ADN, y la activación de las vías de daño del ARN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación en el ADN provoca la inactivación de las metiltransferasas del ADN, lo que conduce a la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN y de los genes aberrantemente metilados, implicados en las vías de regulación y diferenciación del ciclo celular normal y en la muerte celular programada, puede resultar en la reexpresión de genes y en la restauración de funciones supresoras de tumores en las células cancerosas. No se ha establecido la importancia clínica relativa de la hipometilación del ADN en comparación con la citotoxicidad u otras propiedades de la azacitidina.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración subcutánea única de una dosis de 75 mg/m², la azacitidina fue rápidamente absorbida, alcanzando una concentración plasmática máxima de 750 ± 403 ng/mL a las 0,5 horas tras la administración (primera toma de muestra). La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina tras la administración subcutánea, en comparación con la administración intravenosa (dosis única de 75 mg/m²), fue aproximadamente del 89 %, basándose en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). La AUC y la concentración máxima en plasma (Cmax) tras la administración subcutánea de azacitidina fueron aproximadamente proporcionales en el rango de dosis de 25 a 100 mg/m².

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 L y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 L/h.

Biotransformación

Según datos in vitro, el metabolismo no está mediado por las isoformas del citocromo P450 (CYP), UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), sulfotransferasa (SULT) ni glutatión transferasa (GST).

La azacitidina sufre hidrólisis espontánea y desaminación, mediada por la citidina desaminasa. En fracciones hepáticas S9 humanas, la formación de metabolitos no dependió de NADPH [nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (reducido)]. Esto sugiere que el metabolismo no está mediado por isoformas del citocromo P450. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados indican que, a concentraciones de 1,0 a 100 μM (aproximadamente 30 veces superiores a las concentraciones clínicamente alcanzadas), la azacitidina no induce las enzimas CYP 1A2, 2C19, 3A4 ni 3A5. En estudios de inhibición de las isoformas del citocromo P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), no se observó inhibición a concentraciones de hasta 100 μM. Por lo tanto, es poco probable que ocurra inducción o inhibición de las enzimas CYP a las concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzadas.

Eliminación

La azacitidina se elimina rápidamente del plasma sanguíneo, con un período medio de eliminación (t½) promedio de 41 ± 8 minutos tras la administración subcutánea. No se produce acumulación tras la administración subcutánea de 75 mg/m² una vez al día durante 7 días. La principal vía de eliminación de la azacitidina y/o sus metabolitos es la excreción urinaria. Tras la administración intravenosa y subcutánea de azacitidina marcada con 14C, se recuperó en la orina el 85 % y el 50 %, respectivamente, de la radioactividad administrada, mientras que en las heces se recuperó menos del 1 %.

Poblaciones especiales

No se han estudiado oficialmente los efectos de la insuficiencia hepática, el sexo, la edad o la raza del paciente sobre la farmacocinética de la azacitidina.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no tiene un impacto significativo sobre la exposición farmacocinética de la azacitidina tras la administración subcutánea única o múltiple. Tras la administración subcutánea única de una dosis de 75 mg/m², los parámetros medios de exposición (AUC y Cmax) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, 15-27 % y 41-66 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Sin embargo, la exposición se mantuvo dentro del mismo rango general observado en pacientes con función renal normal. La azacitidina puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste inicial de la dosis, siempre que se realice un seguimiento cuidadoso de la toxicidad, dado que la azacitidina y/o sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.

Farmacogenómica

No se ha estudiado el efecto de los polimorfismos conocidos de la citidina desaminasa sobre el metabolismo.

Características clínicas

Indicaciones. Azacitidina está indicada para el tratamiento de pacientes adultos para los que no sea posible un trasplante de células madre hematopoyéticas, con las siguientes enfermedades:

• Síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto, según la escala pronóstica internacional (IPSS);
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMC) con 10-29 % de blastos en médula ósea sin enfermedad mieloproliferativa asociada;
• Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20-30 % de blastos y displasia multilineal, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS);
• LMA con > 30 % de blastos en médula ósea, según la clasificación.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Tumores malignos hepáticos generalizados.

Periodo de lactancia.

Precauciones y medidas de seguridad

El medicamento es citotóxico, por lo que se deben observar las normas de seguridad y tener precaución durante su dilución y administración. Se deben aplicar procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos.

Si azacitidina diluida entra en contacto con la piel, se debe lavar inmediatamente y cuidadosamente con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con membranas mucosas, se deben lavar inmediatamente y cuidadosamente con agua.

Dilución del medicamento. Instrucciones detalladas en la sección «Modo de administración y dosis». El medicamento debe diluirse con agua para inyección. No se debe utilizar la solución si contiene partículas grandes o aglomerados.

No filtrar la solución tras la dilución, ya que podría producirse pérdida del principio activo. Téngase en cuenta que algunos adaptadores y sistemas incluyen filtros, por lo que no deben utilizarse para la administración del medicamento tras su dilución.

El contenido del jeringa precargada debe resuspenderse inmediatamente antes de la administración.

Conservación del medicamento diluido. Véase la sección «Modo de administración y dosis». Cálculo de la dosis individual

La dosis total según el índice de superficie corporal (SC) se calcula mediante la siguiente fórmula:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m²) × SC (m²).

Tabla 1

Ejemplo de cálculo de la dosis individual de azacitidina basado en un valor medio de SC de 1,8 m²

La dosis que supere 4 ml debe administrarse en diferentes lugares en 2 aplicaciones.

Los lugares de administración deben cambiarse. El nuevo lugar de inyección debe estar a una distancia mínima de 2,5 cm del lugar anterior. Nunca se deben utilizar como lugar de inyección zonas con irritación cutánea, equimosis, enrojecimiento ni engrosamiento.

El frasco que contiene azacitidina está destinado para uso único y no contiene conservantes. Los residuos no utilizados del medicamento en el frasco deben desecharse adecuadamente. No conservar los residuos no utilizados del medicamento para su uso posterior.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Según datos in vitro, el metabolismo no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), la sulfotransferasa (SULT) ni la glutatión transferasa (GST); por tanto, se considera poco probable una interacción relacionada con estas enzimas metabolizantes in vivo.

Los efectos inhibidores o inductores clínicamente relevantes de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son poco probables.

No se han realizado estudios clínicos oficiales sobre la interacción de la azacitidina con otros medicamentos.

Características de uso

Riesgos en caso de sustitución por otras formas farmacéuticas de azacitidina

Debido a diferencias en los parámetros farmacocinéticos, la dosis recomendada y el régimen de administración de azacitidina en forma de solución inyectable pueden diferir de los correspondientes a la forma oral de azacitidina.

La administración del medicamento en forma de solución inyectable en dosis indicadas para la azacitidina oral puede provocar reacciones adversas fatales. Por el contrario, tratar a pacientes que toman azacitidina por vía oral con las dosis recomendadas para la forma inyectable puede resultar ineficaz.

No sustituya este medicamento por formas orales de azacitidina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Toxicidad hematológica (anemia, neutropenia, trombocitopenia)

El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente durante los primeros 2 ciclos. Debe realizarse un hemograma completo para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad del medicamento según sea necesario, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento. Tras el primer ciclo de tratamiento con azacitidina a la dosis recomendada, para los ciclos siguientes la dosis del medicamento debe reducirse o retrasarse en función del recuento sanguíneo en el nadir y de la respuesta hematológica (véase la sección «Posología y forma de administración»). Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier aumento de temperatura. También deben estar atentos, tanto los pacientes como los médicos, ante la aparición de síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática

Dado que la azacitidina puede ser potencialmente hepatotóxica en pacientes con insuficiencia hepática grave, debe tenerse precaución con pacientes que presenten enfermedad hepática. No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado casos de coma hepático progresivo con desenlace letal durante el tratamiento en pacientes con alta carga tumoral debido a enfermedad metastásica, especialmente en aquellos con niveles basales de albúmina sérica < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados (véase la sección «Contraindicaciones»). Antes del inicio del tratamiento y durante cada ciclo, deben controlarse los parámetros de laboratorio de función hepática. El paciente debe informar a su médico sobre cualquier enfermedad hepática subyacente.

Insuficiencia renal

Se han observado anomalías renales en pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, desde un aumento del nivel sérico de creatinina hasta insuficiencia renal e incluso desenlace letal. En 5 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) tratados con azacitidina y etopósido, se desarrolló un acidosis tubular renal caracterizada por una disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l, asociada a orina alcalina e hipokalemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se produce una disminución inexplicable del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre, se debe reducir la dosis o retrasar la administración de azacitidina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes deben informar inmediatamente a su profesional sanitario sobre oliguria o anuria. Aunque no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de reacciones adversas entre pacientes con función renal normal y aquellos con insuficiencia renal, debe observarse con atención a los pacientes con insuficiencia renal en busca de signos de toxicidad, ya que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral y aquellos con una alta carga tumoral antes del tratamiento requieren un seguimiento cuidadoso y medidas preventivas adecuadas.

Toxicidad embriofetal

Debido al mecanismo de acción y a los datos obtenidos en estudios con animales, la azacitidina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de azacitidina a ratas preñadas mediante una única inyección intraperitoneal a una dosis aproximadamente equivalente al 8 % de la dosis diaria recomendada para humanos provocó muerte fetal y anomalías. Las mujeres embarazadas deben ser informadas sobre el riesgo potencial para el feto. Las mujeres con potencial reproductivo que estén siendo tratadas con azacitidina deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de su finalización. Los hombres que reciben azacitidina y sus parejas sexuales en edad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de su finalización.

Análisis de laboratorio

Antes del inicio del tratamiento y antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, deben evaluarse la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes del inicio del tratamiento debe realizarse un hemograma completo, y según sea necesario para monitorizar la respuesta y la toxicidad, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Enfermedades cardíacas y pulmonares

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, enfermedad cardíaca clínicamente inestable o enfermedad pulmonar en anamnesis fueron excluidos del estudio de registro principal; por lo tanto, la seguridad y eficacia de la azacitidina en estos pacientes no han sido establecidas. Los datos de estudios clínicos en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron una frecuencia significativamente mayor de trastornos cardíacos con el uso de azacitidina. Por ello, se recomienda precaución al prescribir este medicamento a estos pacientes. Puede ser necesaria una evaluación de la función cardiopulmonar.

Fascitis necrotizante

Se ha observado fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con azacitidina. Debe suspenderse inmediatamente la administración de azacitidina en pacientes con diagnóstico de fascitis necrotizante y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación en pacientes que reciben azacitidina (frecuencia desconocida). Este síndrome puede ser fatal, y sus síntomas y signos clínicos incluyen dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso corporal, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y alteración de la función renal (véase la sección «Reacciones adversas»). Ante la primera aparición de síntomas u signos que sugieran síndrome de diferenciación, debe considerarse el tratamiento con corticosteroides intravenosos en dosis altas y el monitorización hemodinámica. Puede ser necesario suspender temporalmente la administración de azacitidina inyectable hasta la resolución de los síntomas; si se reanuda el tratamiento, debe procederse con precaución.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de su finalización. Se recomienda a los hombres el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Debido a los resultados de los estudios en animales y al mecanismo de acción de la azacitidina, este medicamento no debe usarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que sea estrictamente necesario. En cada caso individual, deben evaluarse los beneficios del tratamiento frente al riesgo para el feto.

Lactancia

No se sabe si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la azacitidina sobre la fertilidad en humanos. En machos de animales se han observado efectos adversos sobre la fertilidad con el uso de azacitidina. Se recomienda a los hombres evitar la paternidad durante el tratamiento. Antes del inicio del tratamiento, los hombres deben recibir asesoramiento sobre la conservación del esperma.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

La azacitidina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar máquinas. Se han notificado casos de fatiga con el uso de azacitidina. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con azacitidina debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentos quimioterapéuticos. Los pacientes deben recibir premadicación con medicamentos antieméticos para prevenir las náuseas y los vómitos.

Dosificación

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes, independientemente de los parámetros hematológicos basales, es de 75 mg/m² de superficie corporal, administrada como inyección subcutánea diaria durante 7 días consecutivos, seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

La dosis puede aumentarse hasta 100 mg/m² si no se observa una respuesta positiva tras 2 ciclos de tratamiento y no existan signos de toxicidad, excepto náuseas y vómitos. Se recomienda realizar al menos 6 ciclos de tratamiento. Pueden ser necesarios ciclos adicionales para lograr una respuesta completa o parcial. El tratamiento puede continuar mientras proporcione beneficio al paciente o hasta la progresión de la enfermedad.

Se debe monitorear a los pacientes en cuanto a respuesta/toxicidad hematológica y toxicidad renal; posiblemente sea necesario retrasar el inicio de un nuevo ciclo o reducir la dosis, tal como se describe más adelante.

El medicamento Azacitidina-Vista no debe utilizarse como intercambiable con la azacitidina oral. Debido a diferencias en la exposición, las recomendaciones de dosis y esquema de administración para la azacitidina oral difieren de las recomendaciones para la azacitidina inyectable. Se recomienda a los profesionales sanitarios verificar cuidadosamente el nombre del medicamento, la dosis y la vía de administración.

Análisis de laboratorio

Antes del inicio de la terapia y antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, deben evaluarse la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes del inicio del tratamiento se debe realizar un hemograma completo, y según sea necesario para monitorear la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento.

Adaptación de la dosis por toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica se define como el nivel más bajo alcanzado por el recuento celular durante un ciclo dado (nadir), cuando el recuento de plaquetas ≤ 50,0 × 10⁹/l y/o el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1 × 10⁹/l.

La mejoría se define como un aumento en la línea celular (o líneas celulares) donde se observó toxicidad hematológica, al menos hasta la mitad de la diferencia entre el valor basal y el nadir (por ejemplo, el valor de mejoría ≥ valor en el nadir + (0,5 × [valor basal – valor en el nadir])).

Pacientes sin parámetros basales reducidos (es decir, leucocitos [WBC] ≥ 3 × 10⁹/l y ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, plaquetas ≥ 75,0 × 10⁹/l) antes del primer tratamiento

Si tras la administración de azacitidina se observa toxicidad hematológica, el siguiente ciclo de tratamiento debe iniciarse únicamente cuando los recuentos de plaquetas y ANC hayan regresado a valores normales. Si se logra mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Si no se logra mejoría dentro de los 14 días, la dosis debe reducirse (ver tabla 2). Tras cualquier modificación de la dosis, la duración del ciclo debe mantenerse en 28 días.

Tabla 2

* Mejora = indicador de mejora ≥ recuento en el nadir + (0,5 × [indicador basal – recuento en el nadir]).

Pacientes con indicadores sanguíneos basales reducidos (es decir, CBL < 3 × 109/l o ANC < 1,5 × 109/l, o plaquetas < 75 × 109/l) antes del primer tratamiento

Tras la administración de azacitidina, si la disminución del recuento de CBL o ANC, o del recuento de plaquetas en comparación con el valor previo al tratamiento es ≤ 50 % o más del 50 %, pero con mejora en la diferenciación de cualquier línea celular, no se debe retrasar el siguiente ciclo ni ajustar la dosis.

Si la disminución del recuento de CBL o ANC, o del recuento de plaquetas es superior al 50 % en comparación con el valor previo al tratamiento y no hay mejora en la diferenciación de la línea celular, se debe posponer el inicio del siguiente ciclo de tratamiento con azacitidina hasta que el recuento de plaquetas y ANC se normalice. Si se logra una mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, si no se logra mejoría dentro de los 14 días, se debe determinar la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no es necesario ajustar la dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %, se debe retrasar el tratamiento y reducir la dosis (véase la tabla 3).

Tabla 3

* Mejora = parámetro en mejoría ≥ recuento en nadir + (0,5 × [parámetro basal – recuento en nadir]).

Tras las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe ser de 28 días.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda un ajuste de dosis específico para pacientes de edad avanzada. En estos pacientes es más probable una disminución de la función renal, por lo que puede ser necesario el monitoreo de la función renal.

Insuficiencia renal

Se puede administrar azacitidina a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste de la dosis inicial. Si ocurre una disminución inexplicable del nivel de bicarbonato sérico por debajo de 20 mmol/l, la dosis debe reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo. Si se produce un aumento inexplicable de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS) de 2 veces o más respecto al valor basal y por encima del límite superior normal (LSN), se debe retrasar el inicio del siguiente ciclo hasta que los valores regresen a lo normal o al valor basal, y la dosis debe reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios oficiales con pacientes que presenten insuficiencia hepática. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática grave por posibles reacciones adversas. No se recomiendan modificaciones específicas de la dosis inicial para pacientes con insuficiencia hepática; las modificaciones posteriores de la dosis deben basarse en los parámetros hematológicos de laboratorio. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados.

Instrucciones para la administración subcutánea del medicamento

La azacitidina se reconstituye en condiciones asépticas utilizando 4 ml de agua estéril para inyecciones. El diluyente se introduce lentamente en el frasco. Se agita o se gira enérgicamente el frasco para obtener una suspensión homogénea. La suspensión será turbia. La suspensión resultante contiene 25 mg/ml de azacitidina. No se debe filtrar la suspensión tras la reconstitución, ya que el filtrado podría eliminar el principio activo.

Preparación para la administración subcutánea inmediata del medicamento

Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas. El producto puede mantenerse a temperatura ambiente durante 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora tras la reconstitución.

Preparación del medicamento para la administración subcutánea posterior

El producto reconstituido puede mantenerse en el frasco o cargarse en una jeringa. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas. El producto debe colocarse inmediatamente en el refrigerador. Cuando el medicamento se reconstituye con agua para inyecciones que no ha sido refrigerada, el producto reconstituido puede mantenerse en refrigeración (2–8 ºC) hasta 8 horas. Cuando el medicamento se reconstituye con agua para inyecciones previamente refrigerada (2–8 ºC), el producto reconstituido puede mantenerse en refrigeración (2–8 ºC) hasta 22 horas. La suspensión refrigerada puede dejarse fuera del refrigerador hasta 30 minutos antes de la administración para alcanzar la temperatura ambiente.

Instrucciones generales para la administración subcutánea

Para obtener una suspensión homogénea, el contenido de la jeringa debe resuspenderse justo antes de la administración. Para resuspender, se debe girar enérgicamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta obtener una suspensión homogénea y turbia. La azacitidina en forma de suspensión se administra por vía subcutánea. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas y administrarse en dos sitios diferentes. Se deben rotar los sitios de inyección (muslo, abdomen o parte superior del brazo). Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia mínima de 2,5 cm del sitio anterior y nunca en áreas con irritación, hematomas, enrojecimiento o endurecimiento de la piel. Tras la reconstitución, la suspensión no debe filtrarse.

Estabilidad de la suspensión

La azacitidina reconstituida con agua para inyecciones no refrigerada puede mantenerse hasta 1 hora a 25 °C o hasta 8 horas a 2–8 °C; cuando se reconstituye con agua para inyecciones refrigerada (2–8 ºC), puede mantenerse hasta 22 horas a 2–8 °C.

Instrucciones para la administración intravenosa

Tomar el número necesario de frascos del medicamento para obtener la dosis deseada. Reconstituir el contenido de cada frasco con 10 ml de agua estéril para inyecciones. Agitar o girar enérgicamente el frasco hasta que todas las partículas sólidas se disuelvan. La solución resultante contiene 10 mg/ml de azacitidina y debe ser transparente. Se debe examinar visualmente el producto parenteral antes de la administración para detectar la presencia de partículas o decoloración, siempre que el tipo de solución y envase lo permita.

Extraer la cantidad necesaria de solución de azacitidina en una jeringa para la dosis deseada y administrarla en una bolsa de infusión de 50–100 ml con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % o con solución de Ringer (lactato).

Incompatibilidad con soluciones intravenosas

La azacitidina es incompatible con soluciones al 5 % de dextrosa, Hespan o soluciones que contengan bicarbonato. Estas soluciones pueden aumentar la velocidad de degradación de la azacitidina, por lo que debe evitarse su uso.

Administración intravenosa

La solución de azacitidina se administra por vía intravenosa, con toda la dosis infundida en un período de 10–40 minutos. La infusión debe completarse dentro de 1 hora tras la reconstitución del frasco de azacitidina.

Estabilidad de la solución

El medicamento reconstituido para administración intravenosa puede mantenerse a 25 °C, pero la infusión al paciente debe completarse dentro de 1 hora tras la reconstitución. La solución/suspensión reconstituida puede mantenerse 1 hora a 25 °C o 8 horas a 2–8 °C, o hasta 22 horas a 2–8 °C si se reconstituye con agua para inyecciones enfriada (2–8 °C).

Niños

No se utiliza en niños (menores de 18 años), ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de azacitidina en esta categoría de pacientes. Los datos disponibles hasta la fecha se incluyen en las secciones «Farmacocinética», «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas», pero no es posible proporcionar recomendaciones de dosificación.

Sobredosificación

Síntomas. Durante los estudios se ha notificado un caso de sobredosificación con azacitidina. Un paciente presentó diarrea, náuseas y vómitos tras recibir una dosis intravenosa única de aproximadamente 290 mg/m², casi 4 veces superior a la dosis inicial recomendada.

Tratamiento. En caso de sobredosificación, se debe observar al paciente, realizar los análisis sanguíneos necesarios y, si es necesario, administrar tratamiento de soporte. No existe un antídoto específico para la sobredosificación.

Efectos adversos

Pacientes adultos con SDM, LMA y LMC (20-30 % de blastos en médula ósea)

En el 97 % de los pacientes se presentaron reacciones adversas que fueron probablemente o definitivamente relacionadas con el uso de azacitidina.

Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas durante los estudios fueron neutropenia febril (8 %) y anemia (2,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyen infecciones, tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %) (a veces con desenlace fatal), trombocitopenia (3,5 %), reacciones de hipersensibilidad (0,25 %) y fenómenos hemorrágicos (por ejemplo, hemorragia cerebral) (0,5 %), hemorragias gastrointestinales (0,8 %) y hemorragias intracraneales (0,5 %).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento fueron reacciones hematológicas (71,4 %), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente grados 3-4), trastornos gastrointestinales (60,6 %), como náuseas y vómitos (generalmente grados 1-2) y reacciones en el lugar de inyección (77,1 %, generalmente grados 1-2).

Pacientes de edad avanzada de 65 años o más con LMA con > 30 % de blastos en médula ósea

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 10 %) observadas durante los estudios incluyeron neutropenia febril (25 %), neumonía (20,3 %) e hipertermia (10,6 %). Otras reacciones adversas incluyen sepsis (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsis neutropénica (3 %), infecciones del tracto urinario (3 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), celulitis (2,1 %), vértigo (2,1 %), disnea (2,1 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30 %) durante el tratamiento con azacitidina fueron complicaciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento (41,9 %), náuseas (39,8 %) y diarrea (36,9 %) (generalmente grados 1-2), trastornos generales como hipertermia (37,7 %, generalmente grados 1-2) y alteraciones hematológicas, incluyendo neutropenia febril (32,2 %) y neutropenia (30,1 %) (generalmente grados 3-4).

En la Tabla 4 se presentan los datos sobre reacciones adversas asociadas al tratamiento con azacitidina, obtenidos de los principales estudios clínicos en SDM y LMA, así como de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

* Se han notificado raramente casos fatales.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas hematológicas

Las reacciones adversas hematológicas se notificaron con mayor frecuencia (≥ 10 %) durante el tratamiento, particularmente anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, generalmente de grado 3-4. El riesgo de estas reacciones es mayor durante los primeros 2 ciclos, tras lo cual ocurren con menor frecuencia en pacientes con recuperación de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se manejaron mediante monitoreo habitual del hemograma completo y retraso del inicio del siguiente ciclo, uso profiláctico de antibióticos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) en caso de neutropenia, y transfusiones de sangre en caso de anemia o trombocitopenia, según fuera necesario.

Infecciones

La mielosupresión puede provocar neutropenia con aumento del riesgo de infección. En pacientes que recibieron azacitidina, se han producido infecciones graves, tales como sepsis neutropénica y neumonía, algunas con desenlace fatal. Las infecciones pueden tratarse con antibacterianos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) en caso de neutropenia.

Sangrado

En pacientes que reciben azacitidina puede ocurrir sangrado. Se han notificado reacciones adversas graves, tales como hemorragia gastrointestinal y hemorragia intracraneal. Se debe observar a los pacientes en busca de signos y síntomas de sangrado, especialmente en aquellos con trombocitopenia previa o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad

En pacientes que reciben azacitidina se han desarrollado reacciones graves de hipersensibilidad. En caso de reacción anafiláctica, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y administrarse el tratamiento sintomático necesario.

Reacciones adversas en la piel y tejido subcutáneo

La mayoría de las reacciones adversas en la piel y tejido subcutáneo estuvieron relacionadas con el sitio de inyección. Según los resultados de los estudios, ninguna de estas reacciones adversas condujo a la interrupción o reducción de la dosis de azacitidina. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante los primeros 2 ciclos y su frecuencia disminuyó en ciclos posteriores. Las reacciones cutáneas, tales como erupción, inflamación, prurito en el sitio de inyección, eritema y lesión cutánea, pueden requerir manejo con medicamentos concomitantes, como antihistamínicos, corticosteroides y agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estas reacciones cutáneas deben diferenciarse de las infecciones de tejidos blandos, que a veces ocurren en el sitio de inyección. Durante el uso poscomercialización se han notificado infecciones de tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrotizante, que en casos raros han conducido a desenlace fatal.

Reacciones adversas gastrointestinales

Entre las reacciones adversas gastrointestinales relacionadas con el tratamiento y más frecuentemente notificadas se incluyen estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente con antieméticos para náuseas y vómitos, agentes antidiarreicos para diarrea y laxantes y/o ablandadores de heces para estreñimiento.

Reacciones adversas renales

En pacientes tratados con azacitidina se han producido alteraciones de la función renal, desde aumento de la creatinina sérica y hematuria hasta acidosis tubular renal, insuficiencia renal y desenlace fatal.

Reacciones adversas hepáticas

En pacientes con alta carga tumoral metastásica y antecedentes de insuficiencia hepática, durante el tratamiento se ha observado coma hepático progresivo con desenlace fatal.

Reacciones adversas cardiovasculares

Los datos de estudios en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o pulmonares mostraron un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de eventos cardíacos en pacientes con LMA de novo tratados con azacitidina.

Pacientes de edad avanzada

La información sobre la seguridad del uso de azacitidina en pacientes de 85 años o más es limitada.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

La solución intravenosa es incompatible con soluciones al 5 % de dextrosa, Helaspán o soluciones que contengan bicarbonato. Estas pueden aumentar potencialmente la velocidad de degradación de la azacitidina, por lo que debe evitarse su uso conjunto. No mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

100 mg de polvo en viales transparentes de 20 ml. 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

Nang Kuang Pharmaceutical Co., Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

N.º 1001, 1001‑1, Zhongshan Rd., Xinhua Dist, Tainan City, Taiwán (R.O.C.)