Azacitidina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AZACITIDINA-VISTA (AZACITIDINE-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: azacitidina;

1 flaconcino contiene 100 mg di azacitidina;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Analoghi della pirimidina.

Codice ATC L01B C07.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'effetto antineoplastico dell'azacitidina sia mediato da numerosi meccanismi, in particolare la citotossicità nei confronti delle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo e l'ipometilazione del DNA. L'effetto citotossico può derivare da diversi meccanismi, come l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine, l'incorporazione nell'RNA e nel DNA e l'attivazione di percorsi di danno all'RNA. Le cellule non proliferative sono relativamente insensibili all'azacitidina. L'incorporazione nel DNA porta all'inattivazione delle DNA metiltransferasi, con conseguente ipometilazione del DNA. L'ipometilazione del DNA e dei geni metilati in modo aberrante, coinvolti nei percorsi di regolazione e differenziazione del ciclo cellulare normale e nella morte cellulare programmata, può portare alla ri-espressione genica e al ripristino delle funzioni di soppressione tumorale nelle cellule cancerose. L'importanza clinica dell'ipometilazione del DNA rispetto alla citotossicità o ad altre proprietà dell'azacitidina non è stata stabilita.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², l'azacitidina è rapidamente assorbita, raggiungendo una concentrazione plasmatica di picco di 750 ± 403 ng/ml a 0,5 ore dalla somministrazione (primo campione prelevato). La biodisponibilità assoluta dell'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea, rispetto a quella endovenosa (dose singola di 75 mg/m²), è risultata di circa l'89% in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). L'AUC e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina erano approssimativamente proporzionali nel range di dose da 25 a 100 mg/m².

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione medio era di 76 ± 26 l e la clearance sistemica era di 147 ± 47 l/ora.

Biotrasformazione

Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalla solfotransferasi (SULT) e dalla glutations-transferasi (GST).

L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni epatiche S9 umane, la formazione dei metaboliti non dipendeva da NADPH [nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (ridotto)]. Ciò suggerisce che il metabolismo non sia mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con azacitidina e epatociti umani coltivati indicano che, a concentrazioni da 1,0 a 100 μM (cioè circa 30 volte superiori rispetto alle concentrazioni clinicamente raggiunte), essa non induce le isoforme CYP 1A2, 2C19, 3A4 o 3A5. Negli studi di inibizione degli isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) a concentrazioni fino a 100 μM, non si è verificata inibizione. Pertanto, è improbabile che si verifichino induzione o inibizione degli enzimi CYP alle concentrazioni plasmatiche clinicamente raggiunte.

Eliminazione

L'azacitidina viene rapidamente eliminata dal plasma, con un'emivita media (t ½) di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione sottocutanea. Non si verifica accumulo dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m² una volta al giorno per 7 giorni. La via principale di eliminazione dell'azacitidina e/o dei suoi metaboliti è l'escrezione urinaria. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di azacitidina marcata con 14C, nell'urina sono state rilevate rispettivamente l'85% e il 50% della radioattività somministrata, mentre nelle feci è stato rilevato meno dell'1%.

Popolazioni speciali

L'effetto dell'insufficienza epatica, del sesso, dell'età o della razza del paziente sulla farmacocinetica dell'azacitidina non è stato ufficialmente studiato.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale non ha un impatto significativo sull'esposizione farmacocinetica all'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea singola o ripetuta. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², i valori medi di esposizione (AUC e Cmax) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave erano aumentati rispettivamente dell'11–21%, 15–27% e 41–66% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'esposizione è rimasta entro lo stesso intervallo generale osservato nei pazienti con funzionalità renale normale. L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento iniziale della dose, a condizione che questi pazienti siano monitorati per la tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni.

Farmacogenomica

L'effetto dei noti polimorfismi della citidina deaminasi sul metabolismo non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. L'azacitidina è indicata per il trattamento di pazienti adulti ai quali non è possibile effettuare un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, affetti da:

• sindrome mielodisplastica (MDS) di rischio intermedio-2 ed alto rischio, secondo il punteggio prognostico internazionale (IPSS);
• leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con 10-29% di blasti nel midollo osseo senza malattia mieloproliferativa;
• leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilinage, secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS);
• LMA con > 30% di blasti nel midollo osseo, secondo la classificazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Tumori maligni epatici diffusi.

Periodo di allattamento al seno.

Misure precauzionali particolari

Il medicinale è citotossico; pertanto, è necessario seguire le norme di sicurezza e prestare attenzione durante la sua diluizione e somministrazione. Devono essere adottate procedure adeguate per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antineoplastici.

Se l'azacitidina diluita entra in contatto con la cute, è necessario lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. Se il medicinale entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere immediatamente e accuratamente risciacquate con acqua.

Diluizione del medicinale. Per istruzioni dettagliate, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Il medicinale deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili. Il medicinale non deve essere utilizzato se la soluzione contiene particelle grossolane o agglomerati.

Non filtrare la soluzione dopo la diluizione, poiché ciò potrebbe comportare una perdita del principio attivo. Si deve tenere presente che alcuni adattatori e sistemi dispongono di filtri; pertanto, tali sistemi non devono essere utilizzati per la somministrazione del medicinale dopo la diluizione.

Il contenuto della siringa preriempita deve essere risospeso immediatamente prima dell'uso.

Conservazione del medicinale diluito. Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Calcolo della dose individuale

La dose totale in base alla superficie corporea (BSA) si calcola con la seguente formula:

Dose totale (mg) = dose (mg/m²) × BSA (m²).

Tabella 1

Esempio di calcolo della dose individuale di azacitidina basato su un valore medio di BSA di 1,8 m²

Dosaggio (mg/m2) (% della dose raccomandata iniziale)	Dose totale basata su un valore medio di BSA di 1,8 m2, mg	Numero di flaconi	Volume totale della sospensione diluita, ml
75 mg/m2 (100 %)	135	2	5,4
37,5 mg/m2 (50 %)	67,5	1	2,7
25 mg/m2 (33 %)	45	1	1,8

La dose superiore a 4 ml deve essere somministrata in due somministrazioni separate in diversi siti.

I siti di iniezione devono essere variati. Un nuovo sito di iniezione deve trovarsi a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito precedente. I siti di iniezione non devono mai essere aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamenti o ispessimenti.

Il flaconcino contenente azacitidina è destinato a un uso singolo e non contiene conservanti. I residui non utilizzati del medicinale devono essere smaltiti correttamente. Non conservare i residui non utilizzati del medicinale per un uso futuro.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalla solfotransferasi (SULT) e dalla glutations-transferasi (GST); pertanto, interazioni legate a questi enzimi metabolizzanti in vivo sono considerate improbabili.

Effetti inibitori o induttori clinicamente rilevanti dell'azacitidina sui citocromi P450 sono improbabili.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione tra azacitidina e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego

Rischi in caso di sostituzione con altre forme farmaceutiche di azacitidina

A causa delle differenze nei parametri farmacocinetici, il dosaggio raccomandato e lo schema di somministrazione dell'azacitidina in forma di soluzione iniettabile possono differire da quelli della forma orale dell'azacitidina.

L'uso del medicinale in forma di soluzione per iniezione alle dosi previste per l'assunzione orale di azacitidina può causare reazioni avverse letali. Al contrario, il trattamento di pazienti che assumono azacitidina per via orale con dosi raccomandate per via iniettabile può risultare inefficace.

Non sostituire questo medicinale con forme orali di azacitidina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tossicità ematologica (anemia, neutropenia, trombocitopenia)

Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, specialmente durante i primi 2 cicli. È necessario effettuare un emocromo completo per monitorare la risposta al trattamento e la tossicità del medicinale, almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo il primo ciclo di azacitidina alla dose raccomandata, per i cicli successivi la dose del medicinale deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base al conteggio ematico al nadir e alla risposta ematologica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). I pazienti devono informare immediatamente in caso di febbre. Pazienti e medici devono inoltre monitorare attentamente l'insorgenza di sintomi emorragici.

Insufficienza epatica

Poiché l'azacitidina è potenzialmente epatotossica nei pazienti con grave insufficienza epatica, è necessario prestare cautela nei pazienti con patologie epatiche preesistenti. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica. È stato riportato che durante il trattamento si è sviluppata una progressiva encefalopatia epatica letale in pazienti con elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica, specialmente in pazienti con livelli basali di albumina sierica < 30 g/l. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con metastasi epatiche diffuse (vedi sezione «Controindicazioni»). Prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo è necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica. Il paziente deve informare il medico di eventuali patologie epatiche preesistenti.

Insufficienza renale

In pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici sono state osservate anomalie renali, dal semplice aumento della creatinina sierica fino all'insufficienza renale con esito fatale. In 5 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide si è sviluppato un acidosi tubulare renale, caratterizzata da riduzione del bicarbonato sierico a < 20 mmol/l associata a urina alcalina e ipokaliemia (potassio sierico < 3 mmol/l). In caso di riduzione inspiegata del bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumento della creatinina sierica o dell'azotemia, è necessario ridurre la dose o ritardare la somministrazione di azacitidina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

I pazienti devono informare immediatamente il personale sanitario in caso di oliguria o anuria. Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza di reazioni avverse tra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con insufficienza renale, è necessario monitorare attentamente i pazienti con insufficienza renale per segni di tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono prevalentemente eliminati attraverso i reni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti a rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale e quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento richiedono un attento monitoraggio e adeguate misure preventive.

Tossicità embrio-fetale

A causa del meccanismo d'azione e dei dati ottenuti negli studi sugli animali, l'azacitidina può causare danni al feto se somministrata a una donna in gravidanza. L'azacitidina somministrata una volta per via intraperitoneale a ratti gravidi a una dose pari a circa l'8% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo ha causato mortalità e anomalie fetali. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile che ricevono azacitidina devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine dello stesso. Gli uomini sottoposti a trattamento con azacitidina e i loro partner sessuali in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.

Analisi di laboratorio

Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere valutati la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell'inizio della terapia deve essere effettuato un emocromo completo e, se necessario, un monitoraggio della risposta e della tossicità, almeno prima di ogni ciclo di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie cardiache e polmonari

Pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, malattia cardiaca clinicamente instabile o patologie polmonari anamnestiche sono stati esclusi dallo studio registrativo principale; pertanto, la sicurezza ed efficacia dell'azacitidina in questi pazienti non sono state stabilite. I dati degli studi clinici in pazienti con patologie cardiovascolari o polmonari anamnestiche hanno mostrato un aumento significativo degli eventi cardiaci con l'uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda cautela nella prescrizione di questo medicinale a tali pazienti. Potrebbe essere necessaria una valutazione della funzionalità cardiopolmonare.

Fascite necrotizzante

In pazienti trattati con azacitidina è stata osservata fascite necrotizzante, inclusi casi fatali. Il trattamento con azacitidina deve essere interrotto in caso di diagnosi di fascite necrotizzante e deve essere immediatamente iniziata un'adeguata terapia.

Sindrome da differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione in pazienti trattati con azacitidina (frequenza sconosciuta). La sindrome da differenziazione può essere fatale e i sintomi e segni clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzioni cutanee, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamento pleurico, versamento pericardico, ipotensione e alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Alla prima comparsa di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si deve considerare la necessità di un trattamento con corticosteroidi endovenosi ad alta dose e il monitoraggio emodinamico. Potrebbe essere necessaria una temporanea interruzione dell'azacitidina iniettabile fino alla scomparsa dei sintomi; in caso di ripresa del trattamento, si raccomanda cautela.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Si raccomanda agli uomini di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di azacitidina in donne in gravidanza. Gli studi sui roditori hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. A causa dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione dell'azacitidina, questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, salvo in caso di stretta necessità. In ogni singolo caso, i benefici del trattamento devono essere valutati rispetto al rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'azacitidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nel neonato, l'allattamento al seno durante il trattamento è controindicato.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto dell'azacitidina sulla fertilità nell'uomo. Negli animali maschi sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità con l'uso di azacitidina. Si raccomanda agli uomini di evitare la paternità durante il trattamento. Gli uomini devono essere informati sulla possibilità di conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'azacitidina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di affaticamento con l'uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con azacitidina deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con agenti antiemetici per prevenire nausea e vomito.

Dosaggio

La dose raccomandata iniziale per il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti, indipendentemente dai parametri ematologici ematici basali, è di 75 mg/m² di superficie corporea, somministrata come iniezione sottocutanea una volta al giorno per 7 giorni consecutivi, seguita da un periodo di riposo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

La dose può essere aumentata fino a 100 mg/m² se non si osserva alcun effetto positivo dopo 2 cicli di trattamento e in assenza di sintomi di tossicità, ad eccezione di nausea e vomito. Si raccomanda di effettuare almeno 6 cicli di trattamento. Possono essere necessari cicli aggiuntivi per ottenere una risposta completa o parziale. Il trattamento può essere continuato finché il paziente ne trae beneficio o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta/tossicità ematologica e la tossicità renale; potrebbe essere necessario ritardare l'inizio di un nuovo ciclo o ridurre la dose, come descritto di seguito.

Il medicinale Azacitidina-Vista non deve essere utilizzato come sostituto dell'azacitidina per via orale. A causa delle differenze nell'esposizione, le raccomandazioni relative al dosaggio e allo schema di somministrazione dell'azacitidina per uso orale differiscono da quelle dell'azacitidina per iniezione. Si raccomanda ai professionisti sanitari di verificare attentamente il nome del medicinale, la dose e la via di somministrazione.

Analisi di laboratorio

Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere valutati la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell'inizio della terapia deve essere effettuato un emocromo completo e, se necessario, un monitoraggio della risposta e della tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

Adattamento della dose per tossicità ematologica

La tossicità ematologica è definita come il livello più basso raggiunto nel ciclo corrente (nadir) di conteggio cellulare, quando il numero di piastrine ≤ 50,0 × 10⁹/l e/o il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≤ 1 × 10⁹/l.

Il miglioramento è definito come un aumento della linea cellulare (o delle linee cellulari) in cui si è verificata la tossicità ematologica, di almeno la metà della differenza tra il valore basale e il nadir (ad esempio, il valore di miglioramento ≥ valore al nadir + (0,5 × [valore basale – valore al nadir])).

Pazienti senza riduzione dei parametri basali (cioè leucociti [CBC - cellule bianche del sangue] ≥ 3 × 10⁹/l e ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, piastrine ≥ 75,0 × 10⁹/l) prima del primo trattamento

Se si verifica tossicità ematologica dopo la somministrazione di azacitidina, il ciclo successivo deve essere iniziato solo dopo che il numero di piastrine e l'ANC sono tornati alla normalità. Se si verifica un miglioramento entro 14 giorni, non è necessario adattare la dose. Se il miglioramento non si verifica entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta (vedere tabella 2). Dopo le modifiche della dose, la durata del ciclo deve essere di 28 giorni.

Tabella 2

Quantità al nadir		% della dose nel ciclo successivo se il miglioramento* non si verifica entro 14 giorni
ANC (× 109 /l)	Plaquettes (× 109 /l)
≤ 1	≤ 50	50 %
> 1	> 50	100 %

* Miglioramento = parametro al nadir + (0,5 × [parametro basale – parametro al nadir]).

Pazienti con valori ematici basali ridotti (cioè GB < 3 × 109/l o GBS < 1,5 × 109/l, o piastrine < 75 × 109/l) prima del primo trattamento

Dopo l’uso di azacitidina, se la riduzione del numero di GB o GBS o del numero di piastrine rispetto al valore pre-trattamento è ≤ 50 % oppure superiore al 50 %, ma con miglioramento della differenziazione di una qualsiasi linea cellulare, non è necessario ritardare il ciclo successivo né aggiustare la dose.

Se la riduzione del numero di GB o GBS o del numero di piastrine è superiore al 50 % rispetto al valore pre-trattamento e non vi è miglioramento della differenziazione della linea cellulare, si deve ritardare l’inizio del ciclo successivo di trattamento con azacitidina fino al ritorno alla normalità dei livelli di piastrine e GBS. Se entro 14 giorni si verifica un miglioramento, non è necessario aggiustare la dose. Tuttavia, se entro 14 giorni non si verifica miglioramento, è necessario determinare la cellularità del midollo osseo. Se la cellularità del midollo osseo è > 50 %, non è necessario aggiustare la dose. Se la cellularità del midollo osseo è ≤ 50 %, il trattamento deve essere ritardato e la dose ridotta (vedere tabella 3).

Tabella 3

Saturazione cellulare del midollo osseo	% della dose nel ciclo successivo se non si verifica miglioramento entro 14 giorni
	Miglioramento * ≤ 21 giorni	Miglioramento * > 21 giorni
15–50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

* Miglioramento = parametro al miglioramento ≥ conteggio al nadir + (0,5 × [parametro basale – conteggio al nadir]).

Dopo le modifiche della dose, la durata del ciclo deve essere di 28 giorni.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è raccomandata alcuna particolare modifica della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani è più probabile un ridotto funzionamento renale, pertanto potrebbe essere necessario monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza renale

Azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento della dose iniziale. Se si verifica una riduzione inspiegabile del livello di bicarbonato sierico a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. Se si verifica un aumento inspiegabile della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue (BUN) di 2 volte o più rispetto ai valori basali e superiore al limite superiore della norma (LSN), l'inizio del ciclo successivo deve essere rinviato finché i valori non tornino alla normalità o ai livelli basali, e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo di trattamento.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi ufficiali su pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con grave insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati. Non sono raccomandate modifiche specifiche della dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica; ulteriori modifiche della dose devono basarsi sui parametri ematologici di laboratorio. Azacitidina è controindicata nei pazienti con metastasi epatiche da tumori maligni diffusi.

Istruzioni per la somministrazione sottocutanea del medicinale

Azacitidina viene ricostituita in condizioni asettiche utilizzando 4 ml di acqua sterile per iniezioni. Il solvente viene lentamente iniettato nel flacone. Il flacone viene agitato energicamente o ruotato per ottenere una sospensione omogenea. La sospensione sarà torbida. La sospensione ottenuta contiene 25 mg/ml di azacitidina. Non filtrare la sospensione dopo la ricostituzione poiché il principio attivo potrebbe essere rimosso durante la filtrazione.

Preparazione per la somministrazione sottocutanea immediata del medicinale

Le dosi superiori a 4 ml devono essere divise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente per un'ora, ma deve essere somministrato entro un'ora dalla ricostituzione.

Preparazione del medicinale per la somministrazione sottocutanea successiva

Il prodotto ricostituito può essere conservato nel flacone o trasferito in una siringa. Le dosi superiori a 4 ml devono essere divise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto deve essere immediatamente posto in frigorifero. Quando il medicinale viene ricostituito con acqua per iniezioni non precedentemente conservata in frigorifero, la sospensione ricostituita può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) fino a 8 ore. Quando il medicinale viene ricostituito con acqua per iniezioni precedentemente conservata in frigorifero (2–8 °C), la sospensione ricostituita può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) fino a 22 ore. La sospensione conservata in frigorifero può essere lasciata fuori dal frigorifero per un massimo di 30 minuti prima della somministrazione per raggiungere la temperatura ambiente.

Istruzioni generali per la somministrazione sottocutanea

Per ottenere una sospensione omogenea, il contenuto della siringa deve essere risospeso immediatamente prima della somministrazione. Per risospendere, agitare energicamente la siringa tra i palmi delle mani fino a ottenere una sospensione omogenea e torbida. Azacitidina in forma di sospensione viene somministrata per via sottocutanea. Le dosi superiori a 4 ml devono essere divise in parti uguali in due siringhe e somministrate in due siti separati. I siti di iniezione devono essere alternati ad ogni somministrazione (coscia, addome o parte superiore del braccio). Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm dai siti precedenti e mai in aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamento o indurimento. Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata.

Stabilità della sospensione

Azacitidina ricostituita con acqua per iniezioni non precedentemente conservata in frigorifero, per somministrazione sottocutanea, può essere conservata fino a 1 ora a 25 °C o fino a 8 ore a 2–8 °C; se ricostituita con acqua per iniezioni precedentemente conservata in frigorifero (2–8 °C), può essere conservata fino a 22 ore a 2–8 °C.

Istruzioni per la somministrazione endovenosa

Prelevare il numero necessario di flaconi del medicinale per ottenere la dose desiderata. Ricostituire il contenuto di ciascun flacone con 10 ml di acqua sterile per iniezioni. Agitare energicamente o ruotare il flacone finché tutte le particelle solide non si saranno disciolte. La soluzione ottenuta contiene 10 mg/ml di azacitidina ed è chiara. Il medicinale parenterale deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni del colore, quando la soluzione e l'imballaggio lo permettono.

Prelevare nella siringa la quantità necessaria di soluzione di azacitidina per somministrare la dose desiderata e trasferirla in un sacchetto per infusione da 50–100 ml contenente soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer (lattato).

Incompatibilità con soluzioni endovenose

Azacitidina è incompatibile con soluzioni al 5% di destrosio, con Hespan o con soluzioni contenenti bicarbonato. Queste soluzioni possono aumentare la velocità di degradazione di azacitidina; pertanto, il loro utilizzo deve essere evitato.

Somministrazione endovenosa

La soluzione di azacitidina viene somministrata per via endovenosa, con l'intera dose infusa in 10–40 minuti. L'infusione deve essere completata entro 1 ora dalla ricostituzione di azacitidina.

Stabilità della soluzione

Il medicinale ricostituito per somministrazione endovenosa può essere conservato a 25 °C, ma deve essere somministrato entro 1 ora dalla ricostituzione. La soluzione/sospensione ricostituita può essere conservata per 1 ora a 25 °C oppure per 8 ore a 2–8 °C, oppure fino a 22 ore a 2–8 °C se ricostituita con acqua per iniezioni precedentemente refrigerata (2–8 °C).

Bambini

Non utilizzare nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia di azacitidina in questa categoria di pazienti non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Farmacocinetica», «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Sintomi. Durante gli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio di azacitidina. Nel paziente si sono verificati diarrea, nausea e vomito dopo una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m², quasi 4 volte superiore alla dose iniziale raccomandata.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, devono essere effettuati i necessari esami ematici e, se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Pazienti adulti con SMD, SMML, LMG (20–30 % di blasti nel midollo osseo)

Il 97 % dei pazienti ha manifestato reazioni avverse probabilmente o certamente correlate all’uso di azacitidina.

Le reazioni avverse gravi più frequenti osservate negli studi sono state neutropenia febbrile (8 %) e anemia (2,3 %). Altre reazioni avverse gravi comprendono infezioni, come sepsi neutropenica (0,8 %) e polmonite (2,5 %) (talvolta con esito fatale), trombocitopenia (3,5 %), reazioni di ipersensibilità (0,25 %) e manifestazioni emorragiche (ad esempio emorragia cerebrale) (0,5 %), emorragie gastrointestinali (0,8 %) ed emorragie intracraniche (0,5 %).

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono state quelle ematologiche (71,4 %), in particolare trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3–4), manifestazioni gastrointestinali (60,6 %), tra cui nausea, vomito (generalmente di grado 1–2) e reazioni nel sito di iniezione (77,1 %, generalmente di grado 1–2).

Pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni con LMG con > 30 % di blasti nel midollo osseo

Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 10 %) osservate negli studi comprendono neutropenia febbrile (25 %), polmonite (20,3 %) e ipertermia (10,6 %). Altre reazioni avverse: sepsi (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsi neutropenica (3 %), infezioni del tratto urinario (3 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), cellulite (2,1 %), vertigini (2,1 %), dispnea (2,1 %). Le reazioni avverse più frequenti (≥ 30 %) durante il trattamento con azacitidina sono state complicanze gastrointestinali, compresi stipsi (41,9 %), nausea (39,8 %) e diarrea (36,9 %) (generalmente di grado 1–2), disturbi generali, in particolare ipertermia (37,7 %, generalmente di grado 1–2) e alterazioni ematologiche, tra cui neutropenia febbrile (32,2 %) e neutropenia (30,1 %) (generalmente di grado 3–4).

La tabella 4 riporta i dati sulle reazioni avverse associate al trattamento con azacitidina, provenienti dagli studi clinici principali su SMD e LMG e dall’esperienza post-marketing.

La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Sistemi corporei	Molto frequente	Frequente	Non frequente	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	Pneumonia* (inclusi infezioni batteriche, virali e fungine), nasofaringite	Setticemia* (inclusa setticemia batterica, virale e fungina), setticemia neutropenica*, infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite), infezioni delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezione micotica del cavo orale, sinusite, faringite, rinite, herpes semplice, infezioni della cute			Fascite necrotizzante*
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)					Sindrome da differenziazione
Ematologico e sistema linfatico	Neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia	Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia*
Immunitario			Reazioni di ipersensibilità
Metabolismo e nutrizione	Anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia	Disidratazione		Sindrome da lisi tumorale
Psichiatrico	Insonnia	Confusione, ansia
Sistema nervoso	Vertigini, cefalea	Emorragia intracranica*, perdita di coscienza, sonnolenza, letargia
Organi della vista		Emorragia oculare, emorragia congiuntivale
Cardiaco		Effusione pericardica	Pericardite
Vascolare		Ipotensione*, ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ematoma
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Dispnea, epistassi	Effusione pleurica, dispnea indotta da sforzo, dolore alla gola e alla laringe		Malattia interstiziale polmonare
Apparato gastrointestinale	Diarrhea, vomito, costipazione, nausea, dolore addominale (inclusi dolore nell'area superiore dell'addome e nell'addome)	Emorragia gastrointestinale* (inclusa emorragia orale), emorragia emorroidaria, stomatite, emorragia gengivale, dispepsia
Fegato e vie biliari			Insufficienza epatica*, coma epatico progressivo
Pelle e tessuto sottocutaneo	Petechie, prurito (incluso prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi	Purpura, alopecia, orticaria, eritema, eruzione maculare	Dermito neutrofilo febbrile acuto, pioderma gangrenoso		Vasculite cutanea
Sistema muscoloscheletrico	Artralgia, dolore muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena, ossa, arti)	Mialgia, crampi muscolari
Renale e sistema urinario		Insufficienza renale*, ematuria, aumento dei livelli sierici di creatinina	Acidosi tubulare renale
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Stanchezza, piressia*, astenia, dolore al torace, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di inie游戏副本 * Sono stati raramente riportati casi fatali. Descrizione di reazioni avverse specifiche Reazioni ematologiche avverse Le reazioni ematologiche avverse più frequentemente riportate (≥ 10 %) durante il trattamento comprendono anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, generalmente di grado 3–4. Il rischio di sviluppare tali reazioni è maggiore durante i primi 2 cicli, dopodiché si verificano con minore frequenza nei pazienti con recupero della funzione ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita mediante il consueto monitoraggio dell'emocromo completo e il ritardo nell'inizio del ciclo successivo, nonché con l'uso profilattico di antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) in caso di neutropenia e trasfusioni di sangue in caso di anemia o trombocitopenia, se necessario. Infezioni La mielosoppressione può causare neutropenia con aumento del rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina si sono verificate infezioni gravi, come setticemia neutropenica e polmonite, alcune delle quali con esito fatale. Le infezioni possono essere trattate con antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio, G-CSF) in caso di neutropenia. Sanguinamento Nei pazienti trattati con azacitidina può verificarsi sanguinamento. Sono state riportate reazioni avverse gravi come emorragia gastrointestinale ed emorragia intracranica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di sanguinamento, in particolare nei pazienti con trombocitopenia preesistente o indotta dal trattamento. Ipersensibilità Nei pazienti trattati con azacitidina si sono verificate gravi reazioni di ipersensibilità. In caso di reazione anafilattica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere istituite le necessarie terapie sintomatiche. Reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo era correlata al sito di iniezione. Negli studi clinici, nessuna di queste reazioni ha portato all'interruzione o alla riduzione della dose di azacitidina. La maggior parte delle reazioni avverse si verificava durante i primi 2 cicli e tendeva a diminuire nei cicli successivi. Le reazioni cutanee, come eruzioni cutanee, infiammazione, prurito, eritema e lesioni cutanee nel sito di iniezione, possono richiedere un trattamento concomitante con antistaminici, corticosteroidi e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Tali reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta si verificano nel sito di iniezione. Durante l'uso post-commercializzazione sono state riportate infezioni dei tessuti molli, inclusa flegmona sottocutanea e fascite necrotizzante, talvolta con esito fatale. Reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale Tra le reazioni avverse gastrointestinali più comuni correlate al trattamento vi sono stipsi, diarrea, nausea e vomito. Tali reazioni sono state trattate sintomaticamente con agenti antiemetici per nausea e vomito, agenti antidiarroici per la diarrea e lassativi e/o ammorbidenti fecali per la stipsi. Reazioni avverse renali Nei pazienti trattati con azacitidina si sono verificate alterazioni della funzionalità renale, che vanno dall'aumento della creatinina sierica e ematuria fino all'acidosi tubulare renale, insufficienza renale e decesso. Reazioni avverse epatiche Nei pazienti con alto carico tumorale e con insufficienza epatica anamnestica, durante il trattamento si è verificata una progressiva coma epatico con esito fatale. Reazioni avverse cardiovascolari I dati degli studi condotti su pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari anamnestiche hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della frequenza di eventi cardiaci nei pazienti con diagnosi recente di LMA trattati con azacitidina. Pazienti anziani Le informazioni sulla sicurezza dell'uso di azacitidina in pazienti di età pari o superiore a 85 anni sono limitate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua Periodo di validità. 2 anni. Condizioni di conservazione Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Incompatibilità La soluzione per infusione endovenosa è incompatibile con soluzioni al 5 % di destrosio, Gelafundina o soluzioni contenenti bicarbonato. Queste soluzioni possono potenzialmente aumentare la velocità di degradazione dell'azacitidina; pertanto, si deve evitare il loro utilizzo concomitante. Non miscelare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio». Confezionamento 100 mg di polvere in flaconi trasparenti da 20 ml. 1 flacone in una confezione di cartone. Categoria di rilascio Sotto prescrizione medica. Produttore Nang Kuang Pharmaceutical Co., Ltd. Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività n. 1001, 1001-1, Zhongshan Rd., Xinhua Dist, Tainan City, Taiwan (R.O.C.)