Azytydyna-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Azytydyna-Vista (AZACITIDINE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: azytydyna;

1 fiolka zawiera azytydyny 100 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny.

Kod ATC L01B C07.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe azytydyny uważa się za uzależnione od wielu mechanizmów, w tym cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek hematopoezyjnych w szpiku kostnym oraz hipometylacji DNA. Efekt cytotoksyczny może wynikać z wielu mechanizmów, takich jak hamowanie syntezy DNA, RNA i białek, inkorporacja do RNA i DNA oraz aktywacja szlaków uszkodzenia RNA. Komórki niepodzielające się są stosunkowo mało wrażliwe na działanie azytydyny. Inkorporacja do DNA prowadzi do inaktywacji DNA-metylotransferaz, co skutkuje hipometylacją DNA. Hipometylacja DNA oraz aberracyjnie zmetylowanych genów zaangażowanych w szlaki regulacji i różnicowania normalnego cyklu komórkowego oraz śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genu i przywrócenia funkcji supresji guzów w komórkach nowotworowych. Kliniczne znaczenie hipometylacji DNA w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi właściwościami azytydyny nie zostało ustalone.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnej dawki jednorazowej 75 mg/m² azytydyna szybko wchłaniała się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi wynoszące 750 ± 403 ng/ml, osiągnięte po 0,5 godziny od podania dawki (pierwsze pobranie próbki). Biologiczna dostępność azytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu z dożylnym (jednorazowa dawka 75 mg/m²) wynosiła około 89% na podstawie pola pod krzywą stężenie–czas (AUC). AUC i maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po podaniu podskórnym azytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m².

Rozkład

Po podaniu dożylnym średni objętość rozkładu wynosił 76 ± 26 l, a klirens układowy – 147 ± 47 l/h.

Biotransformacja

Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm nie jest pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazę (UGT), sulfotransferazę (SULT) i glutationotransferazę (GST).

Azytydyna ulega samorzutnemu hydrolizie i deaminacji, które są pośredniczone przez cytydynę-deaminazę. W frakcjach wątrobowych S9 człowieka powstawanie metabolitów nie zależało od NADPH [nikotynamidoadeninodinukleotydufosforanu (zredukowanego)]. Wskazuje to, że metabolizm nie był pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450. Badania azytydyny z hodowlą hepatocytów ludzkich in vitro wskazują, że przy stężeniach od 1,0 do 100 μM (czyli około 30 razy wyższych niż osiągane klinicznie) nie indukuje ona CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 ani 3A5. W badaniach hamowania izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) przy stężeniach do 100 μM nie zaobserwowano inhibicji. Zatem indukcja lub inhibicja enzymów CYP przy klinicznie osiąganych stężeniach w osoczu jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Azytydyna szybko wydala się z osocza krwi, średni okres półtrwania (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Nie obserwowano kumulacji po podawaniu podskórnym dawki 75 mg/m² raz na dobę przez 7 dni. Główną drogą wydalania azytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie z moczem. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azytydyny w moczu wykryto odpowiednio 85% i 50% zastosowanej aktywności promieniotwórczej, natomiast w kale mniej niż 1%.

Grupy specjalne

Wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku lub rasy pacjenta na farmakokinetykę azytydyny nie został oficjalnie zbadany.

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną azytydyny po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek były podwyższone odpowiednio o 11–21%, 15–27% i 41–66% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Jednak ekspozycja mieściła się w tym samym ogólnym zakresie, co u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Azytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez wstępnego dostosowania dawki, pod warunkiem regularnego monitorowania toksyczności, ponieważ azytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Farmakogenomika

Wpływ znanych polimorfizmów cytydynodeaminazy na metabolizm nie był badany.

Dane kliniczne

Wskazania. Azytydyna-Vista jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów, u których nie można przeprowadzić przeszczepienia komórek macierzystych, z następującymi chorobami:

• średnie-2 i wysokie ryzyko zespołu mielodysplastycznego (MDS) zgodnie z międzynarodową skalą prognostyczną (IPSS);
• przewlekłym mielomonocytarnym białaczkom (CML) z 10–29% blastów szpiku kostnego bez choroby mieloproliferacyjnej;
• ostrym białaczkom mieloidalnym (AML) z 20–30% blastów i dysplazją wieloliniową zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO);
• AML z > 30% blastów szpiku kostnego zgodnie z klasyfikacją.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Rozsiane nowotwory złośliwe wątroby.

Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności

Lek jest cytotoksyczny, dlatego należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa i zachować ostrożność podczas rozcieńczania i stosowania. Należy stosować odpowiednie procedury postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych.

Jeśli rozcieńczony azytydyna-Vista ma kontakt ze skórą, należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. Jeśli lek dostał się na błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie przemyć je wodą.

Rozcieńczanie leku. Szczegółowe instrukcje znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Lek należy rozcieńczać wodą do wstrzykiwań. Nie należy stosować roztworu leku, jeśli zawiera widoczne cząstki lub agregaty.

Nie należy filtrować roztworu po rozcieńczeniu, ponieważ może to prowadzić do utraty substancji czynnej. Należy wziąć pod uwagę, że niektóre adaptery i systemy zawierają filtry, dlatego nie należy stosować takich systemów do podawania leku po jego rozcieńczeniu.

Zawartość strzykawki dawkującej należy ponownie zawiesić bezpośrednio przed zastosowaniem.

Przechowywanie rozcieńczonego leku. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki». Obliczanie dawki indywidualnej

Ogólna dawka na podstawie wskaźnika powierzchni ciała (BSA) obliczana jest według następującego wzoru:

Ogólna dawka (mg) = dawka (mg/m²) × BSA (m²).

Tabela 1

Przykład obliczenia indywidualnej dawki azytydyny-Vista opartej na średniej wartości BSA wynoszącej 1,8 m²

Dawkę przekraczającą 4 ml należy podawać w dwóch dawkach w różnych miejscach.

Miejsca podania należy zmieniać. Nowe miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego. Miejscami wstrzyknięcia nigdy nie mogą być obszary ze zredukowaną skórą, siniakami, zaczerwienieniem i zgrubieniem.

Fiolka zawierająca azytydynę-Vista przeznaczona jest do jednorazowego użytku i nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywane resztki leku z fiolki należy odpowiednio zutylizować. Nie należy przechowywać nieużywanych resztek leku do późniejszego użycia.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Dane in vitro wskazują, że metabolizm nie jest pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazę (UGT), sulfotransferazę (SULT) i glutationotransferazę (GST), dlatego interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo uznaje się za mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne efekty hamujące lub indukcyjne azytydyny-Vista na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji azytydyny-Vista z innymi lekami.

Szczególności stosowania

Ryzyko związane ze zmianą na inne postaci lekowe azytydyny

Ze względu na różnice w parametrach farmakokinetycznych zalecana dawka i schemat stosowania azytydyny w postaci roztworu do wstrzykiwań może różnić się od dawki i schematu stosowania doustnej formy azytydyny.

Stosowanie leku w postaci roztworu do wstrzykiwań w dawkach przewidzianych dla doustnej formy azytydyny może prowadzić do reakcji niepożądanych zagrażających życiu. Z kolei leczenie pacjentów przyjmujących doustnie azytydynę dawkami zalecanymi dla formy do wstrzykiwań może okazać się nieskuteczne.

Nie należy zastępować tego leku doustnymi formami azytydyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toxiczność hematologiczna (anemia, neutropenia, trombocytopenia)

Leczenie azytydyną wiąże się z występowaniem anemii, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w pierwszych dwóch cyklach. W celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności leku należy przeprowadzać pełne morfologię krwi, ale przynajmniej przed każdym cyklem leczenia. Po pierwszym cyklu leczenia azytydyną w dawce zalecanej, dawkę leku należy zmniejszyć lub odłożyć podanie w kolejnych cyklach w zależności od liczby komórek w nadirze oraz odpowiedzi hematologicznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać podwyższenie temperatury ciała. Pacjenci i lekarze powinni również obserwować występowanie objawów krwawień.

Niewydolność wątroby

Ponieważ azytydyna może wykazywać działanie hepatotoksyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby nie były prowadzone. W trakcie leczenia u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym z powodu choroby przerzutowej obserwowano postępującą śpiączkę wątrobą zakończoną śmiercią, szczególnie u pacjentów z bazowym stężeniem albumin surowicy < 30 g/l. Azytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozległymi złośliwymi guzami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie każdego cyklu należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki funkcji wątroby. Pacjent powinien poinformować lekarza o istnieniu jakiejkolwiek choroby wątroby.

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych azytydyną dożylnie w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi obserwowano zaburzenia nerek: od podwyższonego stężenia kreatyniny surowicy po niewydolność nerek i śmierć. U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpilkową (CML), leczonych azytydyną i etopozydem, rozwinął się kwas cynanularny nerek, charakteryzujący się obniżeniem stężenia bikarbonianu surowicy do < 20 mmol/l, zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (potas surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostu stężenia kreatyniny surowicy lub mocznika we krwi, należy zmniejszyć dawkę lub odłożyć stosowanie azytydyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci powinni natychmiast powiadomić personel medyczny o wystąpieniu oligurii lub anurii. Chociaż nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową funkcją nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy uważnie obserwować pacjentów z niewydolnością nerek pod kątem objawów toksyczności, ponieważ azytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza oraz ci, u których przed leczeniem stwierdzono duże obciążenie nowotworowe, wymagają starannego monitorowania i odpowiednich środków zapobiegawczych.

Toxiczność dla płodu i zarodka

Ze względu na mechanizm działania i dane z badań na zwierzętach azytydyna może powodować szkodliwe skutki dla płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Jednorazowe podanie azytydyny ciężarnym szczurom w dawce wewnętrznomiejakowej, stanowiącej około 8% zalecanej dawki dobowej dla człowieka, powodowało śmierć i wady rozwojowe płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone azytydyną powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni leczeni azytydyną oraz ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy określić funkcję wątroby, stężenie kreatyniny surowicy i stężenie bikarbonianu surowicy. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać pełną morfologię krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale przynajmniej przed każdym cyklem leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroby serca i płuc

Pacjentów z ciężką niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie wykluczono z podstawowego badania rejestracyjnego, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azytydyny u tych pacjentów nie są ustalone. Dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub płucną w wywiadzie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko zaburzeń serca podczas stosowania azytydyny. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu leku tym pacjentom. Może być konieczna ocena funkcji serca i płuc.

Fascyty nekrotyzujące

U pacjentów leczonych azytydyną obserwowano fascyty nekrotyzujące, w tym zakończone śmiercią. Należy przerwać stosowanie azytydyny u pacjentów, u których zdiagnozowano fascyty nekrotyzujące, i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół różnicowania

U pacjentów stosujących azytydynę odnotowano przypadki zespołu różnicowania (częstość występowania nieznana). Zespół różnicowania może być śmiertelny, a jego objawy i oznaki kliniczne obejmują niewydolność oddechową, infiltraty płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wypływ do jamy opłucnowej, wypływ do worka osierdziowego, hipotensję oraz zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku pierwszych objawów lub oznak wskazujących na zespół różnicowania należy rozważyć konieczność leczenia wysokimi dawkami kortykosteroidów dożylnych i monitorowania hemodynamiki. Może być konieczne tymczasowe przerwanie stosowania azytydyny wstrzykiwanej do czasu ustąpienia objawów; przy wznowieniu leczenia należy zachować ostrożność.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania azytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania azytydyny, lek ten nie powinien być stosowany w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że istnieje pilna potrzeba. W każdym przypadku należy ocenić korzyści z leczenia w porównaniu z ryzykiem dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy azytydyna lub jej metabolity wydzielają się w mleko matki. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dziecka karmienie piersią w czasie leczenia jest przeciwwskazane.

Niepłodność

Brak danych dotyczących wpływu azytydyny na płodność człowieka. U samców zwierząt obserwowano działania niepożądane ze strony płodności po zastosowaniu azytydyny. Mężczyźni powinni unikać ojcostwa w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zostać skonsultowani w zakresie kriokonserwacji nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn

Azytydyna-Vista ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. W trakcie stosowania azytydyny zgłaszano przypadki uczucia zmęczenia. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie azytydyną należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Pacjenci powinni otrzymać premedykację lekami przeciwwymiotnymi w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom.

Dozowanie

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów niezależnie od wyjściowych hematologicznych parametrów laboratoryjnych wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała w postaci codziennych podskórnych wstrzyknięć przez 7 dni, po czym następuje 21-dniowy okres odpoczynku (28-dniowy cykl leczenia).

Dawkę można zwiększyć do 100 mg/m², jeśli po 2 cyklach leczenia nie odnotowano pozytywnego efektu oraz przy braku objawów toksyczności, z wyjątkiem nudności i wymiotów. Zaleca się przeprowadzenie co najmniej 6 cykli leczenia. Aby osiągnąć pełną lub częściową odpowiedź, mogą być konieczne dodatkowe cykle leczenia. Leczenie można kontynuować tak długo, jak przynosi korzyść pacjentowi lub do czasu postępu choroby.

Należy obserwować pacjentów pod kątem hematologicznej odpowiedzi/toxyczności oraz nerekowej toksyczności; może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia nowego cyklu lub zmniejszenie dawki, zgodnie z opisem poniżej.

Lek Azytydyna-Vista nie powinien być stosowany zamiennie z doustną azytydyną. Ze względu na różnicę w ekspozycji zalecenia dotyczące dawki i schematu podawania azytydyny doustnej różnią się od zaleceń dotyczących azytydyny do wstrzykiwań. Personelowi medycznemu zaleca się dokładne sprawdzanie nazwy leku, dawki i sposobu stosowania.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy określić funkcję wątroby, stężenie kreatyniny w surowicy i stężenie bikarbonianu w surowicy. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać pełny morfologiczny obraz krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Korekta dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksykologia hematologiczną określa się jako najniższy poziom liczby komórek osiągnięty w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek krwi ≤ 50,0 × 10⁹/ł i/lub bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤ 1 × 10⁹/ł.

Poprawę stanu określa się jako wzrost linii komórkowej (linii), w której zaobserwowano toksyczność hematologiczną, co najmniej o połowę różnicy między wartością wyjściową a nadirową (np. wartość przy poprawie ≥ wartość w nadirowym + (0,5 × [wartość wyjściowa – wartość w nadirowym])).

Pacjenci bez zmniejszonych wyjściowych parametrów (tj. leukocyty (WBC [białe komórki krwi]) ≥ 3 × 10⁹/ł i ANC ≥ 1,5 × 10⁹/ł, płytki krwi ≥ 75,0 × 10⁹/ł) przed pierwszym leczeniem

Jeśli po podaniu azytydyny wystąpi toksyczność hematologiczna, następny cykl leczenia należy rozpocząć dopiero po powrocie liczby płytek krwi i ANC do normy. Jeśli poprawa zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, nie ma potrzeby korygowania dawki. Jeśli poprawa nie zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć (patrz tabela 2). Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Tabela 2

* Poprawa = wskaźnik w trakcie poprawy ≥ liczba w nadirze + (0,5 × [początkowy wskaźnik – liczba w nadirze]).

Pacjenci z obniżonymi początkowymi parametrami krwi (tj. LKT < 3 × 10⁹/l lub ANK < 1,5 × 10⁹/l lub płytki krwi < 75 × 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Po podaniu azytydyny-Vista, jeśli zmniejszenie liczby LKT lub ANK lub liczby płytek krwi w porównaniu z wartością sprzed leczenia wynosi ≤ 50% lub więcej niż 50%, ale z poprawą różnicowania dowolnej linii komórkowej, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki.

Jeśli zmniejszenie liczby LKT lub ANK lub liczby płytek krwi wynosi więcej niż 50% w porównaniu z wartością sprzed leczenia i nie ma poprawy w różnicowaniu linii komórkowej, należy odroczyć rozpoczęcie następnego cyklu leczenia azytydyną-Vista, aż do czasu powrotu liczby płytek krwi i ANK do normy. Jeśli w ciągu 14 dni osiągnięta zostanie poprawa, nie trzeba dostosowywać dawki. Jednak jeśli w ciągu 14 dni nie osiągnięto poprawy, należy określić nasycenie komórkowe szpiku kostnego. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego wynosi > 50%, nie trzeba dostosowywać dawki. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę (patrz tabela 3).

Tabela 3

* Ulepszenie = wskaźnik przy ulepszeniu ≥ ilość w nadirze + (0,5 × [wskaźnik podstawowy – ilość w nadirze]).

Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Osobne populacje

Pacjenci starsi

Pacjentom starszym nie zaleca się specjalnej korekty dawki. U pacjentów starszych bardziej prawdopodobne jest zmniejszenie funkcji nerek, dlatego może być konieczna kontrola czynności nerek.

Niewydolność nerek

Azytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez korekty dawki początkowej. Jeśli wystąpi nieuzasadnione obniżenie stężenia bikarbonianu osocza poniżej 20 mmol/l, dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu. Jeśli wystąpi nieuzasadnione podwyższenie kreatyniny osocza lub azotu moczanego we krwi (BUN) co najmniej dwukrotnie wyższe niż wartości podstawowe i wyższe niż górna granica normy (NGN), należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu do czasu powrotu wartości do normy lub wartości podstawowych, a dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu leczenia.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych. Nie zaleca się żadnych specyficznych modyfikacji dawki początkowej pacjentom z niewydolnością wątroby; dalsze modyfikacje dawki powinny opierać się na hematologicznych badaniach laboratoryjnych. Azytydyna-Vista jest przeciwwskazana u pacjentów z rozsianymi złośliwymi nowotworami wątroby.

Instrukcje dotyczące podania podskórnie

Azytydynę rozpuszcza się w warunkach bezwzględnej sterylności za pomocą 4 ml wody do wstrzykiwań. Rozpuszczalnik powoli wprowadza się do fiolki. Fiolkę silnie wstrząsa lub obraca, aby uzyskać jednorodną zawiesinę. Zawiesina będzie mętna. Otrzymana zawiesina zawiera 25 mg/ml azytydyny. Nie wolno filtrować zawiesiny po rozcieńczeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej.

Przygotowanie leku do natychmiastowego podania podskórnego

Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części w dwóch strzykawkach. Lek można przechowywać w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ale należy go podać w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia.

Przygotowanie leku do późniejszego podania podskórnego

Rozcieńczony lek można przechowywać w fiolce lub nabrać do strzykawki. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części w dwóch strzykawkach. Lek należy natychmiast umieścić w lodówce. Po rozcieńczeniu leku wodą do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, rozcieńczony i odnowiony lek można przechowywać w warunkach lodówki (2–8 °C) do 8 godzin. Gdy lek odnawia się wodą do wstrzykiwań przechowywaną w lodówce (2–8 °C), odnowiony lek można przechowywać w warunkach lodówki (2–8 °C) do 22 godzin. Zawiesinę przechowywaną w lodówce można pozostawić poza lodówką do 30 minut, aby osiągnęła temperaturę pokojową przed podaniem.

Ogólne instrukcje dotyczące podania podskórnego

Aby uzyskać jednorodną zawiesinę, zawartość strzykawki należy ponownie zawiesić bezpośrednio przed podaniem. Aby ponownie zawiesić, należy silnie obracać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, zamglonej zawiesiny. Azytydynę w postaci zawiesiny podaje się podskórnie. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części w dwóch strzykawkach i podać w dwóch oddzielnych miejscach. Należy zmieniać miejsce podania przy każdej iniekcji (udzie, brzuch lub górna część ramienia). Nowe iniekcje należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy w miejscach, gdzie występuje podrażnienie skóry, siniaki, zaczerwienienie lub zgrubienie. Po rozcieńczeniu zawiesinę nie filtrować.

Stabilność zawiesiny

Azytydynę rozcieńczoną wodą do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, do podania podskórnego można przechowywać do 1 godziny w temperaturze 25 °C lub do 8 godzin w temperaturze 2–8 °C; po rozcieńczeniu wodą do wstrzykiwań przechowywaną w lodówce (2–8 °C) można przechowywać do 22 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Instrukcje dotyczące podania dożylnego

Wziąć niezbędną liczbę fiol leku, aby uzyskać pożądaną dawkę. Rozpuścić zawartość każdej fiolki 10 ml wody do wstrzykiwań. Fiolkę należy silnie wstrząsać lub obracać, aż wszystkie cząstki stałe się rozpuszczą. Otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml azytydyny i powinien być przezroczysty. Należy dokonać wizualnej kontroli leku do stosowania parenteralnego pod kątem obecności cząstek i utraty barwy, jeśli pozwala na to roztwór i opakowanie.

Nabrać do strzykawki niezbędną ilość roztworu azytydyny w celu podania pożądanej dawki i wprowadzić do worka do infuzji o pojemności 50–100 ml zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera (mlekianowy).

Niesynteza z roztworami dożyciowymi

Azytydyna jest niesyntetyczna z 5% roztworami dekstrozy, Hespą lub roztworami zawierającymi bikarbonian. Te roztwory mogą zwiększyć szybkość degradacji azytydyny, dlatego należy unikać ich stosowania.

Podanie dożylne

Roztwór azytydyny podaje się dożylnie, całą dawkę podaje się w ciągu 10–40 minut. Należy zakończyć podanie w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia fiolki azytydyny.

Stabilność roztworu

Lek rozcieńczony do podania dożycnego można przechowywać w temperaturze 25 °C, ale podanie pacjentowi należy zakończyć w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia. Rozcieńczony roztwór/zawiesinę można przechowywać 1 godzinę w temperaturze 25 °C lub 8 godzin w temperaturze 2–8 °C, lub do 22 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli roztwór odnowiono schłodzoną (2–8 °C) wodą do wstrzykiwań.

Dzieci

Nie stosować u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azytydyny u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone. Dane dostępne do tej pory zawarte są w sekcjach „Farmakokinetyka”, „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Objawy. Podczas badań zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po podaniu jednorazowej dawki dożylnej około 290 mg/m², co jest niemal czterokrotnie wyższe niż zalecana dawka początkowa.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta, przeprowadzić niezbędne badania krwi i, jeśli konieczne, zastosować leczenie wspierające. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania.

Niepożądane działania

Pacjenci dorośli z MDS, CMML, AML (20–30 % blastów szpiku kostnego)

U 97 % pacjentów wystąpiły niepożądane działania, które były prawdopodobnie lub bardzo prawdopodobnie związane z zastosowaniem azytydyny.

Do najczęstszych poważnych niepożądanych działań obserwowanych w trakcie badań należą febrylne obojętnicy (8 %) oraz anemia (2,3 %). Inne poważne niepożądane działania to infekcje, takie jak obojętniczy sepsa (0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %) (czasem zakończone śmiercią), trombocytopenia (3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) oraz krwawienia (np. krwotok do mózgu) (0,5 %), krwawienia przewodu pokarmowego (0,8 %) i krwotoki wewnątrzczaszkowe (0,5 %).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia to działania hematologiczne (71,4 %), w szczególności trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3–4), objawy ze strony przewodu pokarmowego (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1–2) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1 %, zazwyczaj stopnia 1–2).

Pacjenci starsi w wieku od 65 lat z AML z > 30 % blastów szpiku kostnego

Do najczęstszych poważnych niepożądanych działań (≥ 10 %) obserwowanych w trakcie badań należą febrylne obojętnicy (25 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz hipertermia (10,6 %). Inne niepożądane działania: sepsa (5,1 %), anemia (4,2 %), obojętniczy sepsa (3 %), infekcje dróg moczowych (3 %), trombocytopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), cellulitis (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %), duszność (2,1 %). Najczęstsze (≥ 30 %) działania niepożądane podczas leczenia azytydyną to powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) i biegunka (36,9 %) (zazwyczaj stopnia 1–2), zaburzenia ogólne, w szczególności hipertermia (37,7 %, zazwyczaj stopnia 1–2) oraz zaburzenia hematologiczne, w tym febrylne obojętnicy (32,2 %) i neutropenia (30,1 %) (zazwyczaj stopnia 3–4).

W tabeli 4 przedstawiono dane dotyczące niepożądanych działań związanych z leczeniem azytydyną, uzyskane w wyniku głównych badań klinicznych w MDS i AML oraz doświadczenia pozarejestrowego.

Częstość niepożądanych działań określa się według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane efekty są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 4

* Rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

Najczęściej (≥ 10 %) zgłaszano hematologiczne działania niepożądane podczas leczenia, w tym anemię, trombocytopenię, neutropenię, gorączkową neutropenię i leukopenię, zazwyczaj stopnia 3–4. Ryzyko wystąpienia tych reakcji jest wyższe podczas pierwszych 2 cykli, po czym występują one rzadziej u pacjentów z odzyskaną funkcją hematologiczną. Większość hematologicznych działań niepożądanych korygowano poprzez regularne monitorowanie pełnego morfologii krwi, opóźnienie rozpoczęcia kolejnego cyklu, profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub czynników wzrostu (np. granulocytowego czynnika stymulującego kolonie [G-CSF]) w przypadku neutropenii oraz przetaczanie krwi w przypadku anemii lub trombocytopenii, jeśli było to konieczne.

Infekcje

Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka infekcji. U pacjentów otrzymujących azytydynę wystąpiły poważne infekcje, takie jak sepsa neutropeniczna i zapalenie płuc, niektóre zakończone śmiercią. Infekcje można leczyć stosowaniem leków przeciwbakteryjnych i/lub czynników wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii.

Krwawienie

U pacjentów otrzymujących azytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak krwawienie przewodu pokarmowego i krwawienie śródczaszkowe. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w szczególności pacjentów z trombocytopenią, istniejącą wcześniej lub spowodowaną leczeniem.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących azytydynę wystąpiły poważne reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Działania niepożądane ze strony skóry i tkanki podskórnej

Większość działań niepożądanych ze strony skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem wstrzyknięcia. Na podstawie wyników badań żadna z tych reakcji nie prowadziła do odstawienia azytydyny ani zmniejszenia dawki. Większość niepożądanych reakcji pojawiała się podczas pierwszych 2 cykli, a w kolejnych cyklach ich liczba zmniejszała się. Działania niepożądane ze strony skóry, takie jak wysypka, zapalenie, swędzenie w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie i uszkodzenie skóry, mogą wymagać korekty za pomocą leków wspomocznych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Należy odróżniać te reakcje skórne od infekcji tkanek miękkich, które czasem pojawiają się w miejscu wstrzyknięcia. W okresie po rejestracji leku zgłaszano infekcje tkanek miękkich, w tym zapalenie tkanki podskórnej i faszcytę nekrotyzującą, które w rzadkich przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z leczeniem to zaparcia, biegunka, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo – lekami przeciwwymiotnymi w przypadku nudności i wymiotów, lekami przeciwbiegunkowymi w przypadku biegunki oraz lekami przeczyszczającymi i/lub łagodzącymi stolec – w przypadku zaparć.

Działania niepożądane ze strony nerek

U pacjentów leczonych azytydyną wystąpiły zaburzenia funkcji nerek: od podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy i hematurii po kwasowość kanalikową nerek, niewydolność nerek i skutek śmiertelny.

Działania niepożądane ze strony wątroby

U pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym z przerzutami i przewlekle istniejącą niewydolnością wątroby w wywiadzie, podczas leczenia, wystąpiła postępująca śpiączka wątrobowa zakończona śmiercią.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Dane z badań u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub płucnymi w wywiadzie wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości zdarzeń sercowych u pacjentów z nowo zdiagnozowaną LAM leczonych azytydyną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azytydyny u pacjentów w wieku powyżej 85 lat są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 30 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych jest niezgodny z 5 % roztworami dekstrozy, Helaspamem lub roztworami zawierającymi bikarbonian. Mogą one potencjalnie zwiększyć szybkość degradacji azytydyny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Nie mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

100 mg proszku w przezroczystych fiolkach o pojemności 20 ml. 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Nang Kuang Pharmaceutical Co., Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Nr 1001, 1001‑1, Zhongshan Rd., Xinhua Dist, Tainan City, Tajwan (eP.R.O.C.)