Азацитидин шилпа

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АЗАЦИТИДИН ШИЛПА (AZACITIDINESHILPA)

Состав:

действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидина 100 мг;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТС L01BC07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено несколькими механизмами, в частности цитотоксичностью в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием различных механизмов, например, подавления синтеза ДНК, РНК и белка, включения в РНК и ДНК, а также активации путей повреждения РНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Включение в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК и аберрантно метилированных генов, участвующих в путях регуляции и дифференцировки нормального клеточного цикла, а также смерти нормального клеточного цикла, может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению опухолевых супрессорных функций раковых клеток. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина не установлена.

Фармакокинетика.

Всасывание

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² азацитидин быстро всасывается, достигая пиковых концентраций в плазме крови 750 ± 403 нг/мл через 0,5 часа после введения дозы (первое время отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м²) составляла приблизительно 89 % по площади под кривой (AUC). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (C_max) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м².

Распределение

После внутривенного введения средний объём распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

На основании данных in vitro, метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGTs), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GSTs).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и деаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. В печёночных фракциях S9 человека образование метаболитов не зависело от НАДФН. Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450. In vitro исследования азацитидина с культивированными гепатоцитами человека показали, что при концентрациях от 1,0 мкМ до 100 мкМ (т.е. приблизительно в 30 раз выше клинически достигаемых концентраций) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4/3A5. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) при концентрации до 100 мкМ ингибирования не наблюдалось. Следовательно, индукция или ингибирование ферментов CYP при клинически достижимых концентрациях в плазме маловероятна.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы, средний период полувыведения (t_½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 минут. Накопления после подкожного введения 75 мг/м² один раз в день в течение 7 дней не наблюдается. Основным путём выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного введения 14C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 % и 50 % введённой радиоактивности соответственно, тогда как в кале — менее 1 %.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не изучалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После однократного подкожного введения дозы 75 мг/м² средние показатели экспозиции (AUC и C_max) у субъектов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью повышались на 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция оставалась в пределах того же общего диапазона, что и у субъектов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной коррекции дозы при условии, что за этими пациентами ведётся наблюдение в отношении токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты в основном выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Азацидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, с заболеваниями:

• миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска по международной прогностической шкале (IPSS);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания;
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов и мультилинейной дисплазией по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций. Распространённые злокачественные опухоли печени. Грудное вскармливание.

Особые меры безопасности.

Рекомендации при применении

Препарат является цитотоксическим, поэтому необходимо соблюдать меры безопасности и осторожности при его разведении и применении. При попадании разбавленного азацидина на кожу необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой.

Разведение препарата: подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат следует разводить водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит крупные частицы или агломераты. Не фильтровать раствор после разведения, поскольку это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют фильтры. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после его разведения.

Содержимое дозирующего шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением.

Хранение разведенного препарата. См. раздел «Способ применения и дозы*».*

Расчёт индивидуальной дозы:

общая доза по показателю площади поверхности тела (ППТ), рассчитывается по следующей формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг/м²) × ППТ (м²)

Пример расчёта индивидуальной дозы азацидина, основанной на среднем значении ППТ 1,8 м².

Таблица 1

Другая информация о применении препарата

Дозу, превышающую 4 мл, необходимо вводить в различные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, синяками, покраснением и уплотнением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На основании данных in vitro метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятной.

Клинически значимые ингибирующие или индукционные эффекты азацитидина в отношении ферментов цитохрома P450 являются маловероятными.

Официальные исследования взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум — перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отложить введение с учетом показателя количества в нейтропении и гематологического ответа. Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо наблюдать за появлением симптомов кровотечения.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома со смертельным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки <30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших внутривенный азацитидин в комбинации с другими средствами химиотерапии, сообщалось о почечных аномалиях — от повышенного уровня креатинина сыворотки крови до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), получавших азацитидин и этопозид, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в сочетании с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). При возникновении необъяснимого снижения уровней бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышения креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АМК) следует уменьшить дозу или отложить применение.

Пациентам следует немедленно сообщать медицинскому персоналу об олигурии и анурии. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически значимых различий по частоте нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками. Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять печеночную функцию, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеваниями легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, поэтому безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. Данные клинического исследования у пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о некротизирующем фасциите, включая летальные случаи. Следует прекратить применение азацитидина у пациентов, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно начать соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого до лечения имеется большое опухолевое бремя, следует тщательно мониторить и принимать соответствующие профилактические меры.

Синдром дифференцировки

На сегодняшний день среди пациентов, получающих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференцировки с частотой возникновения «неизвестно». Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, выпот в перикард, гипотензию и нарушение функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). При первых признаках или симптомах, указывающих на синдром дифференцировки, следует рассмотреть возможность лечения высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а при возобновлении применения следует соблюдать осторожность.

Педиатрическая популяция

На данный момент отсутствуют данные о безопасности и эффективности азацитидина для детей в возрасте от 0 до 18 лет.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют данные о применении азацитидина у беременных женщин. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина этот препарат не следует применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением острой необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвесить преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. В связи с потенциальными серьезными побочными реакциями у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормление грудью во время лечения противопоказано.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных отмечались побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения мужчин-пациентов консультируют относительно криоконсервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Азацитидин может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидина сообщалось о случаях утомления и головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение азацидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатических препаратов. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты.

Дозирование

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от исходных лабораторных гематологических показателей — 75 мг/м² площади поверхности тела в виде подкожной или внутривенной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после чего — период отдыха 21 день (28-дневный лечебный цикл).

Доза может быть увеличена до 100 мг/м², если после 2 циклов лечения не отмечается положительного эффекта, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется провести не менее 4–6 циклов лечения. Для достижения полного или частичного ответа могут потребоваться дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания.

Следует наблюдать за пациентами в отношении гематологической эффективности/токсичности и нефротоксичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии необходимо провести общий анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Гематологическую токсичность определяют как наименьший уровень количества клеток, достигнутый в течение данного цикла (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 × 10⁹/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Улучшение состояния определяют как увеличение количества клеток в линии (или линиях), где наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере на половину разницы между исходным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [исходный показатель – количество в надире])).

Пациенты без сниженных исходных показателей (т.е. лейкоциты (WBC(ОАК)) ≥ 3,0 × 10⁹/л и АКН ≥ 1,5 × 0,10⁹/л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 10⁹/л) до первого лечения

Если после применения азацидинина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернётся к норме. Если улучшение достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует уменьшить в соответствии с таблицей 2. После изменения дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в минимуме + (0,5 x [базальный показатель – количество в минимуме])

Пациенты со сниженными базальными показателями крови (т.е. ОБС < 3,0 × 10⁹/л или АКН < 1,5 × 10⁹/л или тромбоциты < 75,0 × 10⁹/л) до первого лечения

После применения азацитидина, если снижение ОБС или АКН или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако наблюдается улучшение дифференцировки любого клеточного ряда, не следует откладывать следующий цикл и корректировать дозу.

Если снижение ОБС или АКН или тромбоцитов составляет более 50 % по сравнению с показателем до лечения и при этом отсутствует улучшение дифференцировки клеточного ряда, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином до восстановления числа тромбоцитов и АКН до нормальных значений. Если в течение 14 дней достигается улучшение, коррекция дозы не требуется. Однако если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить степень клеточности костного мозга. Если степень клеточности костного мозга > 50 %, коррекция дозы не требуется. Если степень клеточности костного мозга ≤ 50 %, лечение следует отложить, а дозу уменьшить в соответствии с таблицей 3:

Таблица 3

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире])

После коррекции дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста специальная коррекция дозы не рекомендуется. У таких пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может потребоваться мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность

Азацицитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней сывороточного бикарбоната до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота остаточного азота крови (АОАК) в 2 или более раз по сравнению с базальными показателями и выше верхней границы нормы (ВГН), начало следующего цикла следует отложить до тех пор, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным значениям, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем лечебном цикле.

Печеночная недостаточность

Официальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. Перед началом лечения специфические изменения начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуются; дальнейшие коррекции дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацицитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовление суспензии азацицитидина

Азацицитидин является цитотоксическим препаратом. Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при обращении с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацицитидина на кожу пораженный участок следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацицитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует утилизировать надлежащим образом. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения.

Инструкции по подкожному применению препарата

Азацицитидин разводят в асептических условиях с использованием 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводят во флакон. Энергично встряхивают или вращают флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. Полученная суспензия содержит 25 мг/мл азацицитидина. Не фильтровать суспензию после разведения и восстановления, поскольку при фильтрации возможно удаление действующего вещества.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата

Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, однако его следует применить в течение 1 часа после разведения.

Приготовление препарата для последующего подкожного применения

Разведенный препарат можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике, разведенный восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 8 часов. При восстановлении препарата водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции по подкожному применению

Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует вновь суспендировать непосредственно перед применением. Для повторной суспензии следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Суспензию азацицитидина вводят подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельные участка. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего участка и никогда — на участках с раздраженной кожей, синяками, покраснением или уплотнением. После растворения суспензию не фильтровать.

Стабильность суспензии

Азацицитидин, разведенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения может храниться до 1 часа при 25 °C или до 8 часов при 2–8 °C; при разведении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), может храниться до 22 часов при 2–8 °C.

Инструкции по внутривенному применению

Разбавить необходимое количество флаконов препарата для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично встряхивать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацицитидина и должен быть прозрачным. Перед применением необходимо визуально осмотреть парентеральный препарат на отсутствие частиц и обесцвечивания, если раствор и упаковка позволяют это сделать.

Набрать в шприц необходимое количество раствора азацицитидина для применения желаемой дозы и ввести в пакет для инфузии объемом 50–100 мл, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера (лактат).

Несовместимость с внутривенными растворами

Азацицитидин несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Эти растворы могут потенциально увеличить скорость деградации азацицитидина, поэтому следует избегать их применения.

Внутривенное применение

Раствор азацицитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 минут. Необходимо завершить введение в течение 1 часа после разведения ампулы азацицитидина.

Стабильность раствора

Препарат, разведенный для внутривенного применения, можно хранить при 25 °C, однако введение пациенту необходимо завершить в течение 1 часа после разведения.

Разведенный раствор/суспензию можно хранить 1 час при температуре 25 °С или 8 часов при температуре от 2 до 8 °С, или до 22 часов при температуре от 2 до 8 °С при восстановлении раствора охлажденной (от 2 до 8 °С) водой для инъекций.

Дети. Не применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка.

Во время исследований сообщался один случай передозировки азацицитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы около 290 мг/м², что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы.

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, проводить необходимые анализы крови и при необходимости оказывать поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции.

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ГМЛ с 20–30 % бластов костного мозга.

Побочные реакции, которые, вероятно или достоверно, были связаны с применением азацитидина, возникали у 97 % пациентов.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (> 2 %), наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности и геморрагические проявления (например, кровоизлияние в мозг, желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения).

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях во время терапии азацитидином, как гематологические реакции (71,4 %), в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3–4 степени), желудочно-кишечные проявления (60,6 %), включая тошноту, рвоту (обычно 1–2 степени), а также реакции в месте инъекции (77,1 %; обычно 1–2 степени).

Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), о которых сообщали в ходе исследований в группе, получавшей терапию азацитидином, относятся фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и пирексия (10,6 %).

Другие серьезные нежелательные реакции, которые реже наблюдались в группе, получавшей терапию азацитидином, включали сепсис, анемию, нейтропенический сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тромбоцитопению, нейтропению, флегмону, головокружение и одышку.

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях во время терапии азацитидином, как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (≥ 30 %), в частности запор, тошнота и диарея (как правило, 1–2 степени), общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, включая пирексию (как правило, 1–2 степени), а также гематологические проявления, включая фебрильную нейтропению и нейтропению (как правило, 3–4 степени).

В таблице 4 ниже приведена информация о побочных реакциях, связанных с применением азацитидина.

Частоту побочных реакций определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты приведены в порядке убывания частоты проявлений.

Таблица 4

* редко сообщали о летальных случаях

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Наиболее часто сообщали о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, таких как тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, обычно 3–4 степени. Риск возникновения этих реакций выше в первые 2 цикла, после чего они возникают реже у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактического применения антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении, а также переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенного риска инфекций. У пациентов, получавших азацицитидин, сообщали о серьезных инфекциях, таких как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %), некоторые из которых имели летальный исход. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацицитидин, может возникать кровотечение. Сообщали о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение (0,8 %) и внутричерепное кровотечение (0,5 %). Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков симптомов кровотечения, особенно за пациентами с тромбоцитопенией — врожденной или связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получающих азацицитидин, сообщали о серьезных реакциях гиперчувствительности (0,25 %). При возникновении реакции, схожей с анафилактической, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки связаны с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацицитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникали в первые 2 цикла, а в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. При пострегистрационном применении сообщали об инфекциях мягких тканей, включая флегмону подкожной клетчатки и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, наиболее часто связанных с лечением, были запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически.

Со стороны почек

У пациентов, получавших лечение азацицитидином, сообщали о случаях повышения уровня креатинина в сыворотке крови, гематурии, почечном канальцевом ацидозе, почечной недостаточности и летальном исходе.

Со стороны печени

Сообщали, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазов с печеночной недостаточностью в анамнезе во время лечения возникала прогрессирующая печеночная кома и летальный исход.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований с участием пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое увеличение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших азацицитидин.

Пациенты пожилого возраста

Данные о безопасности применения азацицитидина у пациентов пожилого возраста (≥ 85 лет) ограничены.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально увеличить скорость деградации азацицитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 100 мг лиофилизата для раствора для инъекций в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед, Индия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия