Azacitidina Shilpa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZACITIDINA SHILPA (AZACITIDINESHILPA)

Composición:

Principio activo: azacitidina;

1 frasco contiene 100 mg de azacitidina;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos de pirimidina. Código ATC L01BC07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Se cree que la actividad antineoplásica de la azacitidina se debe a múltiples mecanismos, incluyendo la citotoxicidad frente a células hematopoyéticas anómalas en la médula ósea y la hipometilación del ADN. El efecto citotóxico puede deberse a varios mecanismos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en el ARN y el ADN, y la activación de vías de daño del ARN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación en el ADN conduce a la inactivación de las metiltransferasas del ADN, lo que provoca la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN y de genes aberrantemente metilados, implicados en las vías de regulación y diferenciación del ciclo celular normal y en la muerte celular programada, puede resultar en la reexpresión génica y en la restauración de funciones supresoras de tumores en células cancerosas. No se ha establecido la relevancia clínica de la hipometilación del ADN en comparación con la citotoxicidad u otros efectos de la azacitidina.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², la azacitidina fue rápidamente absorbida, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 750 ± 403 ng/ml a los 0,5 horas tras la administración (primera toma de muestra). La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina tras la administración subcutánea, en comparación con la administración intravenosa (dosis única de 75 mg/m²), fue aproximadamente del 89 %, basada en el área bajo la curva (AUC). El área bajo la curva y la concentración máxima en plasma (Cmax) tras la administración subcutánea de azacitidina fueron aproximadamente proporcionales en el rango de dosis de 25 a 100 mg/m².

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Biotransformación

Según datos in vitro, el metabolismo no está mediado por isoenzimas del citocromo P450 (CYPs), UDP-glucuronosiltransferasa (UGTs), sulfotransferasa (SULTs) ni glutatión transferasa (GSTs).

La azacitidina sufre hidrólisis espontánea y desaminación mediada por citidina desaminasa. En fracciones hepáticas S9 humanas, la formación de metabolitos no dependió de NADPH. Esto sugiere que el metabolismo no está mediado por isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro con azacitidina en hepatocitos humanos cultivados indican que, a concentraciones de 1,0 μM a 100 μM (es decir, aproximadamente 30 veces superiores a las concentraciones clínicamente alcanzadas), no induce las enzimas CYP 1A2, 2C19, 3A4 ni 3A5. En estudios de inhibición de isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), no se observó inhibición a concentraciones de hasta 100 μM. Por lo tanto, es poco probable que ocurra inducción o inhibición de enzimas CYP a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzadas.

Eliminación

La azacitidina se elimina rápidamente del plasma, con un período medio de semieliminación (t½) de 41 ± 8 minutos tras la administración subcutánea. No se produce acumulación tras la administración subcutánea de 75 mg/m² una vez al día durante 7 días. La vía principal de eliminación de la azacitidina y/o sus metabolitos es la excreción urinaria. Tras la administración intravenosa y subcutánea de azacitidina marcada con 14C, se recuperó en la orina el 85 % y el 50 %, respectivamente, de la radiactividad administrada, mientras que en las heces se recuperó < 1 %.

Poblaciones especiales

No se han estudiado oficialmente los efectos de la insuficiencia hepática, el sexo, la edad o la raza del paciente sobre la farmacocinética de la azacitidina.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no tiene un impacto significativo en la exposición farmacocinética de la azacitidina tras administraciones subcutáneas únicas o múltiples. Tras la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², los valores medios de exposición (AUC y Cmax) en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, 15-27 % y 41-66 %, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Sin embargo, la exposición se mantuvo dentro del mismo rango general observado en sujetos con función renal normal. La azacitidina puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste inicial de la dosis, siempre que se realice un seguimiento de la toxicidad, dado que la azacitidina y/o sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.

Farmacogenómica

No se ha investigado el efecto de los polimorfismos conocidos de la citidina desaminasa sobre el metabolismo.

Características clínicas.

Indicaciones.

El azacitidina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos a los que no se pueda realizar un trasplante de células madre hematopoyéticas, con las siguientes enfermedades:

• Síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto riesgo según la Escala Pronóstica Internacional (IPSS);
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMC) con 10-29 % de blastos en médula ósea sin enfermedad mieloproliferativa;
• Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20-30 % de blastos y displasia multilineal según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad hepática con tumores malignos generalizados. Lactancia.

Precauciones especiales.

Recomendaciones para la administración

El medicamento es citotóxico, por lo que deben seguirse medidas de seguridad y precaución durante su dilución y administración. Si el azacitidina diluido entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente y cuidadosamente con agua.

Dilución del medicamento: instrucciones detalladas en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

El medicamento debe diluirse con agua para inyección. No debe utilizarse la solución si contiene partículas grandes o aglomerados. No filtrar la solución después de la dilución, ya que esto podría provocar una pérdida del principio activo. Téngase en cuenta que algunos adaptadores y sistemas de administración incluyen filtros. Por lo tanto, no deben utilizarse estos sistemas para la administración del medicamento tras su dilución.

El contenido del jeringa precargada debe volver a suspenderse completamente inmediatamente antes de la administración.

Conservación del medicamento diluido. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis*».*

Cálculo de la dosis individual:

la dosis total según la superficie corporal (SC), se calcula mediante la siguiente fórmula:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m²) × SC (m²)

Ejemplo de cálculo de la dosis individual de azacitidina basado en un valor medio de SC de 1,8 m².

Tabla 1

Dosis (mg/m2) (% de la dosis inicial recomendada)	Dosis total basada en un valor medio de la SCP de 1,8 m2	Número de viales	Volumen total de la suspensión diluida
75 mg/m2 (100 %)	135 mg	2 viales	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %)	67,5 mg	1 vial	2,7 ml
25 mg/m2 (33 %)	45 mg	1 vial	1,8 ml

Otra información sobre la administración del medicamento

La dosis que supere 4 ml debe administrarse en diferentes lugares en 2 aplicaciones.

Los lugares de inyección deben cambiarse. El nuevo lugar de inyección debe estar a una distancia de al menos 2,5 cm del lugar anterior. Las zonas con irritación cutánea, hematomas, enrojecimiento o engrosamiento nunca deben utilizarse como lugar de inyección.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Basado en datos in vitro, el metabolismo no está mediado por las isoformas del citocromo P450 (CYP), UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), sulfotransferasa (SULTs) ni glutatión S-transferasa (GST); por lo tanto, se considera poco probable una interacción relacionada con estas enzimas metabolizantes in vivo.

Son poco probables los efectos clínicamente relevantes de inhibición o inducción por parte de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450.

No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción de la azacitidina con otros medicamentos.

Características de uso.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente durante los primeros 2 ciclos. Si es necesario, se debe realizar un análisis sanguíneo completo para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad del medicamento, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento. Tras el primer ciclo de administración de azacitidina en la dosis recomendada, para los ciclos siguientes se debe reducir la dosis del medicamento o posponer su administración en función del recuento mínimo de células sanguíneas y de la respuesta hematológica. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier aumento de temperatura. También es necesario que pacientes y médicos estén atentos a la aparición de síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado casos de coma hepático progresivo con desenlace letal durante el tratamiento en pacientes con alta carga tumoral debido a enfermedad metastásica, especialmente en aquellos con niveles basales de albúmina sérica <30 g/l. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados.

Insuficiencia renal

En pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes de quimioterapia, se han notificado anomalías renales, desde aumento de la creatinina sérica hasta insuficiencia renal y desenlace letal. En 5 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) tratados con azacitidina y etopósido, se desarrolló un acidosis tubular renal, definida como disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l, asociada a orina alcalina e hipokalemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se produce una disminución inexplicable de los niveles séricos de bicarbonato (< 20 mmol/l) o un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS), se debe reducir la dosis o posponer la administración.

Los pacientes deben informar inmediatamente al personal médico sobre oliguria y anuria. Aunque no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de reacciones adversas entre sujetos con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal en busca de signos de toxicidad, ya que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.

Análisis de laboratorio

Antes del inicio del tratamiento y antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, se deben evaluar la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes del inicio del tratamiento se debe realizar un análisis sanguíneo completo, y si es necesario, monitorizar la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento.

Enfermedades cardíacas y pulmonares

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, enfermedad cardíaca clínicamente inestable o enfermedad pulmonar en anamnesis fueron excluidos del estudio de registro fundamental; por lo tanto, la seguridad y eficacia del medicamento en estos pacientes no han sido establecidas. Los datos de estudios clínicos en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron una frecuencia significativamente mayor de trastornos cardíacos con el uso de azacitidina. Por consiguiente, se recomienda precaución al prescribir este medicamento a dichos pacientes. Puede ser necesaria una evaluación de la función cardíaca y pulmonar.

Fascitis necrotizante

Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con azacitidina. Se debe interrumpir el uso de azacitidina en pacientes con diagnóstico de fascitis necrotizante e iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral y aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento deben monitorizarse cuidadosamente y tomar las medidas preventivas adecuadas.

Síndrome de diferenciación

Hasta la fecha, se han registrado casos de síndrome de diferenciación en pacientes que reciben azacitidina, con una frecuencia de aparición «desconocida». El síndrome de diferenciación puede ser fatal, y sus síntomas y signos clínicos incluyen distress respiratorio, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso corporal, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y alteración de la función renal (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar el tratamiento con corticosteroides intravenosos en dosis altas y el monitorización hemodinámica ante la primera aparición de síntomas o signos que sugieran síndrome de diferenciación. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente la administración de azacitidina inyectable hasta la desaparición de los síntomas, y si se reanuda el tratamiento, se debe actuar con precaución.

Población pediátrica

Actualmente no existen datos sobre la seguridad y eficacia de la azacitidina en niños de 0 a 18 años de edad.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción para hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con azacitidina y durante 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos disponibles sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Con base en los resultados de estudios en animales y en el mecanismo de acción de la azacitidina, este medicamento no debe administrarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo en caso de necesidad urgente. En cada caso individual, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al posible riesgo para el feto.

Lactancia

No se sabe si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la azacitidina sobre la fertilidad en humanos. En machos de animales se han observado reacciones adversas sobre la fertilidad con el uso de azacitidina. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización. Antes de iniciar el tratamiento, se debe asesorar a los pacientes masculinos sobre la conservación del esperma.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La azacitidina puede afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Con el uso de azacitidina se han notificado casos de fatiga y mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con azacitidina debe iniciarse y supervisarse bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Los pacientes deben recibir premadicación con medicamentos antieméticos para prevenir náuseas y vómitos.

Dosificación

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes, independientemente de los parámetros hematológicos basales, es de 75 mg/m² de superficie corporal, administrada como inyección subcutánea o intravenosa diaria durante 7 días consecutivos, seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

La dosis puede aumentarse hasta 100 mg/m² si no se observa una respuesta positiva tras completar 2 ciclos de tratamiento y si no existen signos de toxicidad, excepto náuseas y vómitos. Se recomienda realizar al menos 4-6 ciclos de tratamiento. Pueden ser necesarios ciclos adicionales para lograr una respuesta completa o parcial. El tratamiento puede continuar mientras el paciente se beneficie del mismo o hasta la progresión de la enfermedad.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes respecto a la respuesta hematológica/toxicidad hematológica y toxicidad renal; puede ser necesario retrasar el inicio de un nuevo ciclo o reducir la dosis, según se describe más adelante.

Análisis de laboratorio

Antes de iniciar la terapia y antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, deben evaluarse la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes del inicio del tratamiento debe realizarse un hemograma completo, y si es necesario, monitorización de la respuesta y toxicidad, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento.

Ajuste de la dosis por toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica se define como el nivel más bajo alcanzado por el recuento celular durante un ciclo determinado (nadir), cuando el recuento de plaquetas ≤ 50,0 x 10⁹/l y/o el recuento absoluto de neutrófilos (CAN) ≤ 1 x 10⁹/l.

La mejoría se define como un aumento en la línea celular (o líneas celulares) afectada por la toxicidad hematológica, al menos hasta la mitad de la diferencia entre el valor basal y el nadir (por ejemplo, el valor en la mejoría ≥ valor en el nadir + (0,5 x [valor basal – valor en el nadir])).

Pacientes sin alteraciones hematológicas basales (es decir, leucocitos (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l y CAN ≥ 1,5 × 10⁹/l, y plaquetas ≥ 75,0 × 10⁹/l) antes del primer tratamiento

Si tras la administración de azacitidina se observa toxicidad hematológica, el siguiente ciclo de tratamiento no debe iniciarse hasta que el recuento de plaquetas y el CAN hayan regresado a valores normales. Si se logra mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Si no se alcanza mejoría en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según la tabla 2. Tras cualquier modificación de la dosis, la duración del ciclo debe mantenerse en 28 días.

Tabla 2

Cantidad en el nadir		% Dosis en el siguiente ciclo si no se alcanza mejoría * en 14 días
ANC (× 10⁹ /l)	Plaquetas (× 10⁹ /l)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

*Mejoría = parámetro en mejora ≥ recuento en nadir + (0,5 x [parámetro basal – recuento en nadir])

Pacientes con parámetros sanguíneos basales reducidos (es decir, CCM < 3,0 × 109/l o ANC < 1,5 × 109/l o plaquetas < 75,0 × 109/l) antes del primer tratamiento

Tras la administración de azacitidina, si la reducción de CCM o ANC o plaquetas en comparación con el valor previo al tratamiento es ≤ 50 % o superior al 50 %, pero con mejora en la diferenciación de cualquier línea celular, no se debe retrasar el siguiente ciclo ni ajustar la dosis.

Si la reducción de CCM o ANC o plaquetas es superior al 50 % en comparación con el valor previo al tratamiento y no hay mejora en la diferenciación de la línea celular, se debe posponer el inicio del siguiente ciclo de tratamiento con azacitidina hasta que los recuentos de plaquetas y ANC regresen a niveles normales. Si se logra mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, si no se logra mejoría dentro de los 14 días, se debe evaluar la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no es necesario ajustar la dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %, se debe retrasar el tratamiento y reducir la dosis según la tabla 3:

Tabla 3

Saturación de células de médula ósea	% de la dosis en el siguiente ciclo si no se logra mejoría en 14 días
	Mejoría * ≤ 21 días	Mejoría * > 21 días
15-50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

*Mejora = indicador en mejora ≥ recuento en nadir + (0,5 x [indicador basal – recuento en nadir])

Tras las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe ser de 28 días.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes es más probable una disminución de la función renal, por lo que puede ser necesario el monitoreo de la función renal.

Insuficiencia renal

Se puede administrar azacitidina a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste de la dosis inicial. Si ocurre una disminución inexplicable de los niveles séricos de bicarbonato por debajo de 20 mmol/l, la dosis debe reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo. Si ocurre un aumento inexplicable de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS) de 2 veces o más respecto al valor basal y por encima del límite superior normal (LSN), se debe retrasar el inicio del siguiente ciclo hasta que los valores regresen a lo normal o basal, y la dosis debe reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática grave por posibles reacciones adversas. No se recomiendan modificaciones específicas de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática antes del inicio del tratamiento; posteriores ajustes de dosis deben basarse en los parámetros hematológicos de laboratorio. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados.

Preparación de la suspensión de azacitidina

La azacitidina es un medicamento citotóxico. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se requiere precaución al manipular el medicamento y preparar suspensiones.

Si la solución de azacitidina entra en contacto con la piel, se debe lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón. Si entra en contacto con membranas mucosas, lavar con abundante agua.

El frasco que contiene azacitidina está destinado para uso único y no contiene conservantes. Los residuos no utilizados del medicamento deben eliminarse adecuadamente. No almacenar los residuos no utilizados del frasco para uso posterior.

Instrucciones para la administración subcutánea del medicamento

La azacitidina debe reconstituirse en condiciones asépticas con 4 ml de agua estéril para inyección. Introducir lentamente el diluyente en el frasco. Agitar o girar vigorosamente el frasco para obtener una suspensión homogénea. La suspensión será turbia. La suspensión obtenida contiene 25 mg/ml de azacitidina. No filtrar la suspensión tras la reconstitución, ya que el filtrado podría eliminar el principio activo.

Preparación para administración subcutánea inmediata

Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en 2 jeringas. El producto puede mantenerse a temperatura ambiente durante 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora tras la reconstitución.

Preparación del medicamento para administración subcutánea posterior

El producto reconstituido puede mantenerse en el frasco o extraerse en una jeringa. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en 2 jeringas. El producto debe colocarse inmediatamente en refrigerador. Cuando se reconstituye con agua para inyección que no ha sido refrigerada previamente, el producto reconstituido puede mantenerse en refrigerador (2 – 8 °C) hasta 8 horas. Cuando se reconstituye con agua para inyección previamente refrigerada (2 – 8 °C), el producto reconstituido puede mantenerse en refrigerador (2 – 8 °C) hasta 22 horas. La suspensión almacenada en refrigerador puede dejarse fuera del refrigerador hasta 30 minutos antes de la administración para alcanzar la temperatura ambiente.

Instrucciones generales para la administración subcutánea

Para obtener una suspensión homogénea, el contenido de la jeringa debe resuspenderse justo antes de la administración. Para resuspender, agitar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta obtener una suspensión turbia y homogénea. La azacitidina en forma de suspensión se administra por vía subcutánea. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en 2 jeringas y administrarse en 2 sitios diferentes. Se debe cambiar el sitio de inyección en cada aplicación (muslo, abdomen o parte superior del brazo). Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia mínima de 2,5 cm de la zona anterior y nunca en áreas con irritación cutánea, equimosis, enrojecimiento o endurecimiento. No filtrar la suspensión tras la reconstitución.

Estabilidad de la suspensión

La azacitidina reconstituida con agua para inyección no refrigerada para administración subcutánea puede mantenerse hasta 1 hora a 25 °C o hasta 8 horas a 2 – 8 °C; cuando se reconstituye con agua para inyección previamente refrigerada (2 – 8 °C), puede mantenerse hasta 22 horas a 2 – 8 °C.

Instrucciones para administración intravenosa

Diluir el número necesario de frascos del medicamento para obtener la dosis deseada. Reconstituir el contenido de cada frasco con 10 ml de agua estéril para inyección. Agitar o girar vigorosamente el frasco hasta que todas las partículas sólidas se disuelvan. La solución obtenida contiene 10 mg/ml de azacitidina y debe ser transparente. Se debe examinar visualmente el medicamento parenteral antes de la administración para verificar la ausencia de partículas y cambios de color, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de solución de azacitidina para la dosis deseada y administrarla en una bolsa de infusión de 50–100 ml que contenga solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección o solución de Ringer (lactato).

Incompatibilidad con soluciones intravenosas

La azacitidina es incompatible con las soluciones al 5 % de dextrosa, Hespan o soluciones que contengan bicarbonato. Estas soluciones podrían aumentar potencialmente la velocidad de degradación de la azacitidina; por lo tanto, debe evitarse su uso.

Administración intravenosa

La solución de azacitidina debe administrarse por vía intravenosa, con toda la dosis infundida en un período de 10 a 40 minutos. La infusión debe completarse dentro de 1 hora tras la reconstitución del frasco de azacitidina.

Estabilidad de la solución

El medicamento reconstituido para administración intravenosa puede mantenerse a 25 °C, pero debe administrarse completamente dentro de 1 hora tras la reconstitución.

La solución/suspensión reconstituida puede mantenerse 1 hora a 25 °C o 8 horas a 2 - 8 °C, o hasta 22 horas a 2 - 8 °C si se reconstituye con agua para inyección previamente enfriada (2 - 8 °C).

Niños. No utilizar en niños (menores de 18 años), ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido establecidas.

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos se notificó un caso de sobredosis con azacitidina. Un paciente presentó diarrea, náuseas y vómitos tras recibir una dosis intravenosa única de aproximadamente 290 mg/m², casi 4 veces superior a la dosis inicial recomendada.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente, realizar análisis sanguíneos necesarios y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario. No existe antídoto específico para la sobredosis.

Reacciones adversas.

Pacientes adultos con SMD, LMA y LGM con 20-30 % de blastos en médula ósea.

Las reacciones adversas que fueron probable o definitivamente relacionadas con el uso de azacitidina ocurrieron en el 97 % de los pacientes.

Entre las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %) observadas durante los estudios se incluyen neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyen infecciones, tales como sepsis neutrópénica y neumonía (a veces con desenlace letal), trombocitopenia, reacciones de hipersensibilidad y manifestaciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia cerebral, hemorragias gastrointestinales e intracraneales).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con azacitidina fueron alteraciones hematológicas (71,4 %), especialmente trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente grados 3-4), trastornos gastrointestinales (60,6 %), como náuseas, vómitos (generalmente grados 1-2) y reacciones en el lugar de inyección (77,1 %; generalmente grados 1-2).

Pacientes adultos de 65 años o más con LGM con > 30 % de blastos en médula ósea.

Entre las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 10 %) notificadas durante los estudios en el grupo que recibió tratamiento con azacitidina se incluyen neutropenia febril (25,0 %), neumonía (20,3 %) y fiebre (10,6 %).

Otras reacciones adversas graves menos frecuentes en el grupo tratado con azacitidina incluyeron sepsis, anemia, sepsis neutrópénica, infecciones del tracto urinario, trombocitopenia, neutropenia, celulitis, vértigo y disnea.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con azacitidina fueron trastornos gastrointestinales (≥ 30 %), incluyendo estreñimiento, náuseas y diarrea (generalmente grados 1-2), trastornos generales y complicaciones locales en el sitio de administración del medicamento, incluyendo fiebre (generalmente grados 1-2) y manifestaciones hematológicas, incluyendo neutropenia febril y neutropenia (generalmente grados 3-4).

En la tabla 4 que figura a continuación se presenta información sobre las reacciones adversas asociadas con el uso de azacitidina.

La frecuencia de las reacciones adversas se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 4

Clase de sistema orgánico	Muy frecuente	Frecuente	Infrecuente	Raro	Desconocido
Infecciones e infestaciones	Neumonía* (incluyendo de origen bacteriano, viral y fúngico), nasofaringitis	Sepsis* (incluyendo de origen bacteriano, viral y fúngico), sepsis neutrópenica*, infecciones de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario, celulitis bacteriana, diverticulitis, infección fúngica de la boca, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple, infecciones de la piel			Fascitis necrotizante*
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)					Síndrome de diferenciación
Del sistema sanguíneo y linfático	Neutropenia febril*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia	Insuficiencia medular, pancitopenia*
Del sistema inmunitario			Reacciones de hipersensibilidad
Del metabolismo y nutrición	Anorexia, disminución del apetito, hipokalemia	Deshidratación		Síndrome de lisis tumoral
Alteraciones psiquiátricas	Insoomnio	Confusión mental, ansiedad
Del sistema nervioso	Mareo, dolor de cabeza	Hemorragia intracraneal*, síncope, somnolencia, letargia
Alteraciones oculares		Hemorragia ocular, hemorragia conjuntival
Alteraciones cardíacas		Derrame pericárdico	Pericarditis
Alteraciones vasculares		Hipotensión*, hipertensión, hipotensión ortostática, hematomas
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Disnea, epistaxis	Derrame pleural, disnea con esfuerzo, dolor de garganta y faringe		Enfermedad pulmonar intersticial
Alteraciones gastrointestinales	Diarréa, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal	Hemorragia gastrointestinal*, hemorragia hemorroidal, estomatitis, sangrado de encías, dispepsia
Alteraciones hepatobiliares			Insuficiencia hepática*, coma hepático progresivo
De la piel y del tejido subcutáneo	Petequias, prurito (incluyendo generalizado), erupción cutánea, equimosis	Erupción hemorrágica, alopecia, urticaria, eritema, erupción macular	Dermatosis neutrofílica febril aguda, pioderma gangrenoso		Vasculitis cutánea
Del sistema osteomuscular	Artralgia, dolor músculo-esquelético	Mialgia, espasmos musculares
De los riñones y del sistema urinario		Insuficiencia renal*, hematuria, aumento de la creatinina sérica	Acidosis tubular renal
Alteraciones generales y en el sitio de administración	Debilidad, fiebre*, fatiga, dolor en el pecho, eritema en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, reacción en el sitio de inyección (no especificada)	Equimosis, hematoma, endurecimiento, erupción cutánea, prurito, inflamación, decoloración, nódulos y hemorragias (en el sitio de inyección), malestar, escalofríos, hemorragia en el sitio de inserción del catéter		Necrosis en el sitio de inyección
Pruebas	Pérdida de peso corporal

* En raras ocasiones se han notificado casos fatales.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reacciones adversas hematológicas

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento incluyen trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, generalmente de grado 3-4. El riesgo de estas reacciones es mayor durante los primeros 2 ciclos, tras lo cual ocurren con menor frecuencia en pacientes con recuperación de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se gestionaron mediante monitoreo rutinario del hemograma completo, retraso del inicio del siguiente ciclo, uso profiláctico de antibióticos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) en caso de neutropenia, y transfusiones de sangre en caso de anemia o trombocitopenia, según fuera necesario.

Infecciones

La mielosupresión puede provocar neutropenia y un mayor riesgo de infección. En pacientes que recibieron azacitidina se han notificado infecciones graves, tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %), algunas con desenlace fatal. Las infecciones pueden controlarse mediante el uso profiláctico de antibióticos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) en caso de neutropenia.

Sangrado

En pacientes que reciben azacitidina puede ocurrir sangrado. Se han notificado reacciones adversas graves, tales como hemorragia gastrointestinal (0,8 %) y hemorragia intracraneal (0,5 %). Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de sangrado, especialmente en aquellos con trombocitopenia previa o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (0,25 %) en pacientes que reciben azacitidina. En caso de presentarse una reacción anafilactoide, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y administrarse el tratamiento sintomático necesario.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo están relacionadas con el sitio de inyección. Ninguna de estas reacciones adversas provocó la interrupción temporal o permanente del tratamiento con azacitidina ni la reducción de la dosis en el estudio principal. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante los primeros 2 ciclos y su frecuencia disminuyó en ciclos posteriores. Las reacciones cutáneas, tales como erupción/irritación/prurito en el sitio de inyección, erupción generalizada, eritema y lesión cutánea, pueden requerir manejo con medicamentos concomitantes como antihistamínicos, corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Estas reacciones cutáneas deben diferenciarse de las infecciones de tejidos blandos, que a veces ocurren en el sitio de inyección. Durante el uso poscomercialización se han notificado infecciones de tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrotizante, que en casos raros han conducido a desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

Entre las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes relacionadas con el tratamiento se incluyen estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron de forma sintomática.

Trastornos renales

En pacientes tratados con azacitidina se han notificado casos de aumento de la creatinina sérica, hematuria, acidosis tubular renal, insuficiencia renal y desenlace fatal.

Trastornos hepáticos

Se ha notificado que en pacientes con alta carga tumoral metastásica y antecedentes de insuficiencia hepática pueden desarrollarse coma hepático progresivo y desenlace fatal durante el tratamiento.

Trastornos del sistema cardiovascular

Los datos de estudios en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedades cardiovasculares o pulmonares mostraron un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de eventos cardíacos en pacientes con LMA de novo tratados con azacitidina.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre la seguridad del uso de azacitidina en pacientes de edad avanzada (≥ 85 años) son limitados.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades. La solución intravenosa es incompatible con soluciones de dextrosa al 5 %, Hespan o soluciones que contengan bicarbonato. Estas pueden potencialmente aumentar la velocidad de degradación de la azacitidina; por lo tanto, debe evitarse su uso conjunto. No mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase. 100 mg de liofilizado para solución inyectable en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Shilpa Medica Limited, India

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Parcela S-20 a S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India