Azacitidina Shilpa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AZACITIDINA SHILPA (AZACITIDINA SHILPA)

Composizione:

principio attivo: azacitidina;

1 flaconcino contiene 100 mg di azacitidina;

eccipienti: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi delle pirimidine. Codice ATC L01BC07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'effetto antineoplastico dell'azacitidina sia dovuto a numerosi meccanismi, in particolare alla citotossicità nei confronti delle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo e all'ipometilazione del DNA. L'effetto citotossico può derivare da diversi meccanismi, come l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine, l'incorporazione nell'RNA e nel DNA e l'attivazione dei percorsi di danno all'RNA. Le cellule non proliferative sono relativamente insensibili all'azacitidina. L'incorporazione nel DNA porta all'inattivazione delle DNA metiltransferasi, determinando l'ipometilazione del DNA. L'ipometilazione del DNA e dei geni metilati in modo aberrante coinvolti nei percorsi di regolazione e differenziazione del ciclo cellulare normale e nella morte del ciclo cellulare normale può portare alla ri-espressione genica e al ripristino delle funzioni soppressore tumorale delle cellule tumorali. Non è stata stabilita l'importanza clinica dell'ipometilazione del DNA rispetto alla citotossicità o ad altre proprietà dell'azacitidina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², l'azacitidina è stata rapidamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche di picco pari a 750 ± 403 ng/ml raggiunte entro 0,5 ore dalla somministrazione (primo campione prelevato). La biodisponibilità assoluta dell'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea, rispetto alla somministrazione endovenosa (dose singola di 75 mg/m²), è risultata di circa l'89% in base all'area sotto la curva (AUC). L'AUC e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina erano approssimativamente proporzionali nel range di dose da 25 a 100 mg/m².

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione è stato di 76 ± 26 l e la clearance sistemica di 147 ± 47 l/ora.

Biotrasformazione

Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYPs), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGTs), dalla sulfotransferasi (SULTs) e dalla glutatione transferasi (GSTs).

L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni epatiche S9 umane, la formazione di metaboliti non dipendeva da NADPH. Ciò suggerisce che il metabolismo non fosse mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con azacitidina e epatociti umani coltivati indicano che, a concentrazioni da 1,0 μM a 100 μM (cioè circa 30 volte superiori rispetto alle concentrazioni clinicamente raggiunte), non induce CYP 1A2, 2C19, 3A4 o 3A5. Negli studi di inibizione degli isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) a concentrazioni fino a 100 μM non si è verificata inibizione. Pertanto, l'induzione o l'inibizione degli enzimi CYP alle concentrazioni plasmatiche clinicamente raggiunte è improbabile.

Eliminazione

L'azacitidina viene rapidamente eliminata dal plasma, con un'emivita media (t½) di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione sottocutanea. Non si verifica accumulo dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m² una volta al giorno per 7 giorni. La principale via di eliminazione dell'azacitidina e/o dei suoi metaboliti è l'escrezione urinaria. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di azacitidina marcata con 14C, nell'urina sono state riscontrate rispettivamente l'85% e il 50% della radioattività somministrata, mentre nelle feci è stato riscontrato meno dell'1%.

Popolazioni speciali

L'effetto dell'insufficienza epatica, del sesso, dell'età o della razza del paziente sulla farmacocinetica dell'azacitidina non è stato studiato ufficialmente.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale non ha un impatto significativo sull'esposizione farmacocinetica all'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea singola o ripetuta. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², i valori medi di esposizione (AUC e Cmax) nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave erano aumentati rispettivamente dell'11-21%, 15-27% e 41-66% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'esposizione è rimasta entro lo stesso intervallo generale osservato nei soggetti con normale funzionalità renale. L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento iniziale della dose, a condizione che venga effettuato un monitoraggio della tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso i reni.

Farmacogenomica

L'effetto di noti polimorfismi della citidina deaminasi sul metabolismo non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Azacitidina è indicata per il trattamento di pazienti adulti ai quali non è possibile effettuare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, affetti da:

• sindrome mielodisplastica (SMD) ad alto rischio intermedio-2 e alto rischio secondo la scala prognostica internazionale (IPSS);
• leucemia mielomonocitica cronica (LMC) con 10-29% di blasti nel midollo osseo senza malattia mieloproliferativa;
• leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Tumori maligni epatici diffusi. Allattamento al seno.

Precauzioni particolari

Indicazioni per l'uso

Il medicinale è citotossico; pertanto, devono essere osservate precauzioni e misure di sicurezza durante la sua diluizione e somministrazione. Se l'azacitidina diluita entra in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente la pelle con acqua e sapone. Se il medicinale entra in contatto con le membrane mucose, sciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.

Diluizione del medicinale: istruzioni dettagliate vedere nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Il medicinale deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione non deve essere utilizzata se contiene particelle grossolane o agglomerati. Non filtrare la soluzione dopo la diluizione, poiché ciò potrebbe comportare una perdita del principio attivo. Si tenga presente che alcuni adattatori e sistemi contengono filtri. Tali sistemi non devono pertanto essere utilizzati per l'infusione del medicinale dopo la diluizione.

Il contenuto della siringa preriempita deve essere risospeso immediatamente prima dell'uso.

Conservazione della soluzione diluita. Vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio*».*

Calcolo della dose individuale:

la dose totale in base all'area della superficie corporea (ASC), calcolata con la seguente formula:

Dose totale (mg) = dose (mg/m²) × ASC (m²)

Esempio di calcolo della dose individuale di azacitidina basato su un valore medio di ASC pari a 1,8 m².

Tabella 1

Dose (mg/m2) (% della dose iniziale raccomandata)	Dose totale basata su un valore medio di SCA di 1,8 m2	Numero di flaconi	Volume totale della sospensione diluita
75 mg/m2 (100 %)	135 mg	2 flaconi	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %)	67,5 mg	1 flacone	2,7 ml
25 mg/m2 (33 %)	45 mg	1 flacone	1,8 ml

Altre informazioni sull'uso del medicinale

La dose superiore a 4 ml deve essere somministrata in due somministrazioni in siti diversi.

I siti di somministrazione devono essere variati. Un nuovo sito di iniezione deve trovarsi ad almeno 2,5 cm di distanza dal sito precedente. Le aree con cute irritata, ematomi, arrossamenti o ispessimenti non devono mai essere utilizzate come siti di iniezione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalla solfotransferasi (SULTs) e dalla glutatione S-transferasi (GST); pertanto, interazioni legate a questi enzimi metabolizzanti in vivo sono considerate improbabili.

Effetti inibitori o induttori clinicamente rilevanti dell'azacitidina sui citocromi P450 sono improbabili.

Non sono stati condotti studi formali sull'interazione tra azacitidina e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tossicità ematologica

Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, specialmente durante i primi 2 cicli. Se necessario, va effettuato un emocromo completo per monitorare la risposta al trattamento e la tossicità del farmaco, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo il primo ciclo di azacitidina alla dose raccomandata, per i cicli successivi la dose del farmaco deve essere ridotta o la somministrazione differita in base al conteggio ematico al nadir e alla risposta ematologica. I pazienti devono riferire immediatamente l’insorgenza di febbre. Pazienti e medici devono inoltre monitorare attentamente l’insorgenza di sintomi emorragici.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica. È stato riportato che durante il trattamento si è sviluppata una progressiva coma epatico fatale in pazienti con elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica, specialmente in quelli con livelli basali di albumina sierica <30 g/l. L’azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori maligni epatici diffusi.

Insufficienza renale

In pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici sono state riportate anomalie renali, che vanno dall’aumento della creatinina sierica fino all’insufficienza renale e all’esito fatale. In 5 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide si è sviluppato un acidosi tubulare renale, definita come riduzione del bicarbonato sierico a < 20 mmol/l associata a urina alcalina e ipokaliemia (potassio sierico < 3 mmol/l). Se si verifica una riduzione inspiegabile dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o un aumento della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN), si deve ridurre la dose o differire la somministrazione.

I pazienti devono informare immediatamente il personale sanitario in caso di oliguria o anuria. Benché non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza di reazioni avverse tra soggetti con funzionalità renale normale e pazienti con insufficienza renale, si deve osservare attentamente quest’ultimi per segni di tossicità, poiché l’azacitidina e/o i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni. Analisi di laboratorio

Prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere valutate la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell’inizio della terapia deve essere effettuato un emocromo completo e, se necessario, deve essere effettuato il monitoraggio della risposta e della tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

Malattie cardiache e polmonari

Pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, malattia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare anamnestica sono stati esclusi dallo studio registrativo principale; pertanto, la sicurezza ed efficacia del farmaco in questi pazienti non sono state stabilite. I dati di studi clinici in pazienti con nota anamnesi di malattia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento significativo della frequenza di disturbi cardiaci con l’uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del farmaco in questi pazienti. Potrebbe essere necessaria una valutazione della funzione cardiopolmonare.

Fascite necrotizzante

In pazienti trattati con azacitidina sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, inclusi esiti fatali. Il trattamento con azacitidina deve essere interrotto nei pazienti nei quali viene diagnosticata fascite necrotizzante e deve essere immediatamente iniziata un’appropriata terapia.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti a rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale e quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate opportune misure preventive.

Sindrome da differenziazione

Ad oggi, nei pazienti in trattamento con azacitidina sono stati registrati casi di sindrome da differenziazione con frequenza "non nota". La sindrome da differenziazione può essere fatale e i sintomi e segni clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzioni cutanee, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamento pleurico, versamento pericardico, ipotensione e alterazione della funzionalità renale (vedere sezione "Reazioni avverse"). In caso di comparsa di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si deve considerare il trattamento con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa e il monitoraggio emodinamico. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con azacitidina iniettabile fino alla scomparsa dei sintomi; in caso di ripresa del trattamento, si deve procedere con cautela.

Popolazione pediatrica

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’azacitidina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne

Donne in età fertile e uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con azacitidina e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di azacitidina in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l’essere umano è sconosciuto. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d’azione dell’azacitidina, questo farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, a meno che non vi sia un’assoluta necessità. In ogni singolo caso, i benefici del trattamento devono essere valutati rispetto al possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l’azacitidina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nel neonato allattato, l’allattamento al seno durante il trattamento è controindicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’azacitidina sulla fertilità nell’uomo. Negli animali maschi sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità con l’uso di azacitidina. Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti maschi devono essere informati sulla possibilità di conservazione dello sperma.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’azacitidina può influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Con l’uso di azacitidina sono stati riportati casi di affaticamento e capogiri.

Modalità e dosaggio

Il trattamento con azacitidina deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premédicazione con agenti antiemetici per prevenire nausea e vomito.

Dosaggio

La dose raccomandata iniziale per il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici ematici basali, è di 75 mg/m² di superficie corporea, somministrata come iniezione sottocutanea o endovenosa una volta al giorno per 7 giorni consecutivi, seguita da un periodo di riposo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

La dose può essere aumentata fino a 100 mg/m² se non si osserva alcun effetto positivo dopo 2 cicli di trattamento e in assenza di segni di tossicità, ad eccezione di nausea e vomito. Si raccomanda di effettuare almeno 4-6 cicli di trattamento. Possono essere necessari cicli aggiuntivi per ottenere una risposta completa o parziale. Il trattamento può proseguire finché continua a fornire beneficio al paziente o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta/tossicità ematologica e la tossicità renale; potrebbe essere necessario ritardare l'inizio di un nuovo ciclo o ridurre la dose, come descritto di seguito.

Analisi di laboratorio

Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere valutati la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell'inizio della terapia deve essere eseguito un emocromo completo e, se necessario, un monitoraggio della risposta e della tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

Adattamento della dose per tossicità ematologica

La tossicità ematologica è definita come il livello più basso raggiunto nel ciclo corrente (nadir) per il conteggio delle cellule, quando il numero di piastrine ≤ 50,0 x 10⁹/l e/o il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.

Il miglioramento è definito come un aumento della linea cellulare (o delle linee cellulari) in cui si è verificata la tossicità ematologica, di almeno la metà della differenza tra il valore basale e il nadir (ad esempio, il valore di miglioramento ≥ conteggio al nadir + (0,5 x [valore basale – conteggio al nadir])).

Pazienti senza valori basali ridotti (cioè leucociti (WBC(BCC)) ≥ 3,0 × 10⁹/l e ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, e piastrine ≥ 75,0 × 10⁹/l) prima del primo trattamento

Se si verifica tossicità ematologica dopo l'uso di azacitidina, il ciclo successivo di trattamento deve essere iniziato solo dopo che il conteggio delle piastrine e l'ANC sono tornati alla normalità. Se il miglioramento si verifica entro 14 giorni, non è necessario adattare la dose. Se il miglioramento non si verifica entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta secondo la tabella 2. Dopo le modifiche della dose, la durata del ciclo deve essere di 28 giorni.

Tabella 2

Quantità nel nadir		% della dose nel ciclo successivo se il miglioramento* non si verifica entro 14 giorni
ANC (× 109/l)	Plaquettes (× 109/l)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

*Miglioramento = parametro al nadir + (0,5 x [parametro basale – parametro al nadir])

Pazienti con bassi parametri ematici basali (cioè GB < 3,0 × 109/l o GNT < 1,5 × 109/l o piastrine < 75,0 × 109/l) prima del primo trattamento

Dopo la somministrazione di azacitidina, se la riduzione dei GB o dei GNT o delle piastrine rispetto al valore pre-trattamento è ≤ 50% oppure > 50%, ma con miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, non si deve ritardare il ciclo successivo né aggiustare la dose.

Se la riduzione dei GB o dei GNT o delle piastrine è > 50% rispetto al valore pre-trattamento e non vi è miglioramento della differenziazione della linea cellulare, si deve ritardare l'inizio del ciclo successivo di trattamento con azacitidina fino al ritorno dei livelli di piastrine e GNT alla normalità. Se entro 14 giorni si verifica un miglioramento, non è necessario aggiustare la dose. Tuttavia, se entro 14 giorni non si verifica miglioramento, si deve valutare la cellularità del midollo osseo. Se la cellularità del midollo osseo è > 50%, non è necessario aggiustare la dose. Se la cellularità del midollo osseo è ≤ 50%, il trattamento deve essere ritardato e la dose ridotta in base alla tabella 3:

Tabella 3

Saturazione cellulare del midollo osseo	% della dose nel ciclo successivo se non si verifica miglioramento entro 14 giorni
	Miglioramento * ≤ 21 giorni	Miglioramento * > 21 giorni
15-50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

*Miglioramento = parametro al miglioramento ≥ conta nel nadir + (0,5 x [parametro basale – conta nel nadir])

Dopo le modifiche della dose, la durata del ciclo deve essere di 28 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è raccomandata una specifica modifica della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, in questi pazienti è più probabile un ridotto funzionamento renale, pertanto potrebbe essere necessario monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza renale

Azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento della dose iniziale. Se si verifica una riduzione inspiegata dei livelli sierici di bicarbonato a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. Se si verifica un aumento inspiegato della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN) pari o superiore a due volte il valore basale e superiore al limite superiore della norma (LSN), l'inizio del ciclo successivo deve essere rinviato fino al ritorno dei valori alla norma o ai livelli basali, e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo di trattamento.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con grave insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati. Non sono raccomandate modifiche specifiche della dose iniziale prima dell'inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza epatica; ulteriori modifiche della dose devono basarsi sui parametri ematologici di laboratorio. Azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori maligni epatici diffusi.

Preparazione della sospensione di azacitidina

Azacitidina è un agente citotossico. Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessaria cautela nella manipolazione del medicinale e nella preparazione delle sospensioni.

In caso di contatto del liquido di azacitidina con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente l'area interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, sciacquare abbondantemente con acqua.

Il flaconcino contenente azacitidina è destinato all'uso monouso e non contiene conservanti. I residui non utilizzati del medicinale devono essere smaltiti correttamente. Non conservare i residui non utilizzati per un uso futuro.

Istruzioni per la somministrazione sottocutanea

Azacitidina deve essere ricostituita in condizioni asettiche con 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il solvente deve essere iniettato lentamente nel flaconcino. Agitare energicamente o ruotare il flaconcino per ottenere una sospensione omogenea. La sospensione risulterà torbida. La sospensione ottenuta contiene 25 mg/ml di azacitidina. Non filtrare la sospensione dopo la ricostituzione poiché ciò potrebbe rimuovere il principio attivo.

Preparazione per la somministrazione sottocutanea immediata

Dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto può essere mantenuto a temperatura ambiente per 1 ora, ma deve essere somministrato entro 1 ora dalla ricostituzione.

Preparazione del medicinale per somministrazione sottocutanea successiva

Il prodotto ricostituito può essere mantenuto nel flaconcino o trasferito in una siringa. Dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto deve essere immediatamente posto in frigorifero. Se il medicinale viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non precedentemente refrigerata, la sospensione ricostituita può essere conservata in frigorifero (2 – 8 °C) fino a 8 ore. Quando il medicinale viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili precedentemente conservata in frigorifero (2 – 8 °C), la sospensione ricostituita può essere mantenuta in frigorifero (2 – 8 °C) fino a 22 ore. La sospensione conservata in frigorifero può essere lasciata fuori dal frigorifero per un massimo di 30 minuti prima della somministrazione per raggiungere la temperatura ambiente.

Istruzioni generali per la somministrazione sottocutanea

Per ottenere una sospensione omogenea, il contenuto della siringa deve essere risospeso immediatamente prima della somministrazione. Per risospendere, agitare energicamente la siringa tra i palmi delle mani fino a ottenere una sospensione torbida e omogenea. Azacitidina sotto forma di sospensione viene somministrata per via sottocutanea. Dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe e somministrate in due siti distinti. È necessario alternare i siti di iniezione (coscia, addome o parte superiore del braccio). Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm da quelle precedenti e mai su aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamenti o indurimenti. Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata.

Stabilità della sospensione

Azacitidina ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata per somministrazione sottocutanea può essere conservata fino a 1 ora a 25 °C o fino a 8 ore a 2 – 8 °C; se ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili precedentemente conservata in frigorifero (2 – 8 °C), può essere conservata fino a 22 ore a 2 – 8 °C.

Istruzioni per la somministrazione endovenosa

Ricostituire il numero necessario di flaconcini per ottenere la dose desiderata. Ricostituire il contenuto di ciascun flaconcino con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Agitare energicamente o ruotare il flaconcino finché tutte le particelle solide non si saranno disciolte. La soluzione ottenuta contiene 10 mg/ml di azacitidina ed è trasparente. Ispezionare visivamente il medicinale per via parenterale prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni del colore, quando consentito dal contenitore e dall'imballaggio.

Aspirare nella siringa la quantità necessaria di soluzione di azacitidina per la dose desiderata e trasferirla in un sacca per infusione da 50–100 ml contenente soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer (lattato).

Incompatibilità con soluzioni endovenose

Azacitidina è incompatibile con soluzioni al 5% di destrosio, con l’Hespan e con soluzioni contenenti bicarbonato. Queste soluzioni possono potenzialmente aumentare la velocità di degradazione di azacitidina; pertanto, il loro utilizzo deve essere evitato.

Somministrazione endovenosa

La soluzione di azacitidina deve essere somministrata per via endovenosa, con l’intera dose infusa nell’arco di 10-40 minuti. L’infusione deve essere completata entro 1 ora dalla ricostituzione del flaconcino di azacitidina.

Stabilità della soluzione

Il medicinale ricostituito per somministrazione endovenosa può essere conservato a 25 °C, ma deve essere somministrato entro 1 ora dalla ricostituzione.

La soluzione/la sospensione ricostituita può essere conservata per 1 ora a 25 °C o per 8 ore a 2 - 8 °C, oppure fino a 22 ore a 2 - 8 °C se ricostituita con acqua per iniezioni precedentemente refrigerata (2 - 8 °C).

Bambini. Non utilizzare nei bambini (al di sotto dei 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Durante gli studi è stato riportato un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha sviluppato diarrea, nausea e vomito dopo una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m², pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, devono essere effettuati i necessari esami ematici e deve essere fornito un trattamento di supporto se necessario. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Pazienti adulti con SMDS, LMA oligoblastica e LMA con blasti midollari 20–30 %.

Gli effetti indesiderati probabilmente o probabilisticamente correlati all'uso di azacitidina si sono verificati nel 97 % dei pazienti.

Tra gli effetti indesiderati seri più comuni (> 2 %), osservati negli studi clinici, vi sono la neutropenia febbrile (8,0 %) e l'anemia (2,3 %). Altri effetti indesiderati seri comprendono infezioni, come sepsi neutropenica e polmonite (talvolta con esito fatale), trombocitopenia, reazioni di ipersensibilità e manifestazioni emorragiche (ad esempio emorragia cerebrale, emorragie gastrointestinali ed emorragie intracraniche).

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante la terapia con azacitidina sono di tipo ematologico (71,4 %), in particolare trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), manifestazioni gastrointestinali (60,6 %), tra cui nausea e vomito (generalmente di grado 1-2) e reazioni nel sito di iniezione (77,1 %; generalmente di grado 1-2).

Pazienti adulti di età pari o superiore a 65 anni con LMA con > 30 % di blasti midollari.

Tra gli effetti indesiderati seri più comuni (≥ 10 %), riportati negli studi clinici nel gruppo trattato con azacitidina, figurano la neutropenia febbrile (25,0 %), la polmonite (20,3 %) e la piressia (10,6 %).

Altri effetti indesiderati seri, osservati meno frequentemente nel gruppo trattato con azacitidina, comprendono sepsi, anemia, sepsi neutropenica, infezioni del tratto urinario, trombocitopenia, neutropenia, cellulite, capogiri e dispnea.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante la terapia con azacitidina sono quelli a carico del tratto gastrointestinale (≥ 30 %), in particolare stitichezza, nausea e diarrea (generalmente di grado 1-2), disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione del farmaco, tra cui piressia (generalmente di grado 1-2) ed effetti ematologici, inclusi neutropenia febbrile e neutropenia (generalmente di grado 3-4).

Nella tabella 4 riportata di seguito sono indicati gli effetti indesiderati correlati all'uso di azacitidina.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Classe di sistema e di organo	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Non noto
Infezioni e infestazioni	Pneumonia* (inclusa quella batterica, virale e di origine fungina), nasofaringite	Setticemia* (inclusa quella batterica, virale e di origine fungina), setticemia neutropenica*, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, cellulite batterica sottocutanea, diverticolite, infezione orale da funghi, sinusite, faringite, rinite, herpes semplice, infezioni della pelle			Fascite necrotizzante*
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)					Sindrome da differenziazione
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia	Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia	Disidratazione		Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Confusione mentale, ansia
Patologie del sistema nervoso	Vertigini, cefalea	Emorragia intracranica*, sincope, apatia, letargia
Disturbi della vista		Emorragia oculare, emorragia congiuntivale
Patologie cardiache		Effusione pericardica	Pericardite
Patologie vascolari		Ipotensione*, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematomi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, epistassi	Effusione pleurica, dispnea da sforzo, dolore alla gola e alla laringe		Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, costipazione, nausea, dolore addominale	Emorragia gastrointestinale*, emorragia emorroidaria, stomatite, emorragia gengivale, dispepsia
Patologie epatobiliari			Insufficienza epatica*, coma epatico progressivo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Petechie, prurito (incluso quello generalizzato), eruzioni cutanee, ecchimosi	Eruzione emorragica, alopecia, orticaria, eritema, eruzione maculare	Dermatosi neutrofila febbrile acuta, pioderma gangrenoso		Vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Artralgia, dolore muscoloscheletrico	Mialgia, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale*, ematuria, aumento della creatinina sierica	Acidosi tubulare renale
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Stanchezza, piressia*, affaticamento, dolore toracico, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione (non specificata)	Ecchimosi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, decolorazione, noduli ed emorragia (in sede di iniezione), disagio, brividi, emorragia in sede di inserimento del catetere		Necrosi in sede di iniezione
Indagini	Diminuzione del peso corporeo

* raramente sono stati segnalati casi fatali

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse ematologiche

Le reazioni avverse ematologiche più frequentemente segnalate durante il trattamento sono state trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, generalmente di grado 3-4. Il rischio di sviluppare queste reazioni è maggiore durante i primi 2 cicli, dopo i quali si verificano con minore frequenza nei pazienti con recupero della funzione ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita mediante regolare monitoraggio dell'emocromo completo e posticipazione dell'inizio del ciclo successivo, somministrazione profilattica di antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio G-CSF) in caso di neutropenia e trasfusioni di sangue in caso di anemia o trombocitopenia, se necessario.

Infezioni

La mielosoppressione può causare neutropenia e un aumentato rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state segnalate infezioni gravi, come setticemia neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%), alcune delle quali con esito fatale. Le infezioni possono essere gestite con la somministrazione profilattica di antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio G-CSF) in caso di neutropenia.

Emorragia

Nei pazienti in trattamento con azacitidina può verificarsi emorragia. Sono state segnalate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale (0,8%) ed emorragia intracranica (0,5%). È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o indotta dal trattamento.

Ipersensibilità

Nei pazienti in trattamento con azacitidina sono state segnalate reazioni gravi di ipersensibilità (0,25%). In caso di reazione simile ad anafilassi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere somministrati i necessari trattamenti sintomatici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

La maggior parte delle reazioni avverse cutanee e del tessuto sottocutaneo è associata al sito di iniezione. Nessuna di queste reazioni avverse ha portato a interruzione temporanea o permanente del trattamento con azacitidina o a riduzione della dose nello studio di base. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante i primi 2 cicli e la loro incidenza è diminuita nei cicli successivi. Le reazioni cutanee, come eruzione cutanea/infiammazione/prurito nel sito di iniezione, eruzione, eritema e lesioni cutanee, possono richiedere un trattamento concomitante con farmaci come antistaminici, corticosteroidi e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Queste reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta si verificano nel sito di iniezione. Durante l'uso post-commercializzazione sono state segnalate infezioni dei tessuti molli, inclusa flegmona e fascite necrotizzante, che in rari casi hanno avuto esito fatale.

Disturbi gastrointestinali

Tra le reazioni avverse gastrointestinali più comuni e correlate al trattamento vi sono costipazione, diarrea, nausea e vomito. Queste reazioni avverse sono state trattate sintomaticamente.

Disturbi renali

Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati segnalati casi di aumento della creatininemia, ematuria, acidosi tubulare renale, insufficienza renale ed esito fatale.

Disturbi epatici

È stato segnalato che nei pazienti con alto carico tumorale dovuto a metastasi e con anamnesi di insufficienza epatica si sono verificate coma epatico progressivo ed esito fatale durante il trattamento.

Sistema cardiocircolatorio

I dati degli studi condotti su pazienti con anamnesi nota di patologie cardiocircolatorie o polmonari hanno mostrato un aumento statisticamente significativo degli eventi cardiaci nei pazienti con AML de novo trattati con azacitidina.

Pazienti anziani

I dati sulla sicurezza dell'uso di azacitidina nei pazienti anziani (≥ 85 anni) sono limitati.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. La soluzione per infusione endovenosa è incompatibile con soluzioni al 5% di destrosio, Hespan o soluzioni contenenti bicarbonato. Queste possono potenzialmente aumentare la velocità di degradazione dell'azacitidina; pertanto, si deve evitare il loro utilizzo concomitante. Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 100 mg di liofilizzato per soluzione per iniezione in un flaconcino. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Shilpa Medicare Limited, India

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, plots from S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India