Azacytydyn Shilpa

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Azacytydyn Shilpa (Azacytydyna Shilpa)

Skład:

substancja czynna: azacytydyna;

1 fiolka zawiera azacytydyny 100 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Główne fizykochemiczne właściwości: proszek liofilizowany od białego do niemal białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Kod ATC: L01BC07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe azacytydyny wynika z wielu mechanizmów, w tym cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek hematopoezy w szpiku kostnym oraz hipometylacji DNA. Efekt cytotoksyczny może być konsekwencją wielu mechanizmów, np. hamowania syntezy DNA, RNA i białek, inkorporacji do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków uszkodzenia RNA. Komórki niepodlegające proliferacji są stosunkowo odporne na działanie azacytydyny. Inkorporacja do DNA prowadzi do inaktywacji DNA-metylotransferaz, co powoduje hipometylację DNA. Hipometylacja DNA oraz aberracyjnie metylowanych genów zaangażowanych w szlaki regulacji i różnicowania normalnego cyklu komórkowego oraz śmierci komórki może prowadzić do ponownej ekspresji genu i przywrócenia funkcji supresji guza w komórkach nowotworowych. Nie ustalono klinicznej istotności hipometylacji DNA w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi właściwościami azacytydyny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podanym podskórnie dawce jednorazowej 75 mg/m² azacytydyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenia w osoczu wynoszące 750 ± 403 ng/ml, które osiągano po 0,5 godziny po podaniu dawki (pierwsze pobranie próbki). Biodostępność absolutna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym (dawka jednorazowa 75 mg/m²) wynosiła około 89% na podstawie pola pod krzywą (AUC). Pole pod krzywą i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg/m².

Rozkład

Po podaniu dożylnym średni objętość rozkładu wynosił 76 ± 26 l, a klirens systemowy – 147 ± 47 l/godz.

Biotransformacja

Na podstawie danych in vitro, metabolizm nie jest pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 (CYPs), UDP-glukuronozylotransferazy (UGTs), sulfotransferazy (SULTs) ani glutationotransferazy (GSTs).

Azacytydyna podlega spontanicznemu hydrolizie i deaminacji, katalizowanej przez cytydynę deaminazę. W frakcjach wątrobowych S9 człowieka tworzenie metabolitów nie zależało od NADPH. Pozwala to na wniosek, że metabolizm nie był pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450. Badania in vitro azacytydyny z hodowlą hepatocytów ludzkich wskazują, że przy stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli około 30 razy wyższych niż osiągane klinicznie stężenia) nie indukuje ona CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 ani 3A5. W badaniach hamowania izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) przy stężeniu do 100 μM nie zaobserwowano hamowania. Zatem indukcja lub hamowanie enzymów CYP przy klinicznie osiągalnych stężeniach w osoczu jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Azacytydyna szybko wydala się z osocza, średni okres półtrwania (t ½) po podaniu podskórnym wynosił 41 ± 8 minut. Po podawaniu podskórnym dawki 75 mg/m² raz na dobę przez 7 dni nie obserwowano kumulacji. Główną drogą wydalania azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie z moczem. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azacytydyny w moczach wykryto odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności, podczas gdy w kale wykryto < 1%.

Grupy specjalne

Wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku lub rasy pacjenta na farmakokinetykę azacytydyny nie był oficjalnie badany.

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną azacytydyny po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u podmiotów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek były podwyższone odpowiednio o 11–21%, 15–27% i 41–66% w porównaniu z podmiotami o prawidłowej funkcji nerek. Jednak ekspozycja pozostawała w granicach tego samego ogólnego zakresu, co u podmiotów z prawidłową funkcją nerek. Azacytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez wstępnego dostosowania dawki, pod warunkiem, że pacjenci są monitorowani pod kątem toksyczności, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są głównie wydalane z moczem.

Farmakogenomika

Nie badano wpływu znanych polimorfizmów cytydyny deaminazy na metabolizm.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Azacytydyna Shilpa jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów, u których nie można przeprowadzić przeszczepienia komórek macierzystych, z następującymi chorobami:

• zespół mielodysplastyczny (MDS) o średnim-2 i wysokim ryzyku według Międzynarodowej Skali Prognostycznej (IPSS);
• przewlekły mielomonocytowy białaczek (CMML) z 10–29% blastów szpiku bez choroby mieloproliferacyjnej;
• ostra białaczka szpikowa (AML) z 20–30% blastów i wieloliniowej dysplazją zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy. Rozległe nowotwory złośliwe wątroby. Karmienie piersią.

Środki ostrożności.

Zalecenia dotyczące stosowania

Lek jest cytotoksyczny, należy przestrzegać środków bezpieczeństwa i ostrożności podczas jego rozcieńczania i stosowania. W przypadku kontaktu rozcieńczonej azacytydyny z skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu leku z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą.

Rozcieńczanie leku: szczegółowe instrukcje znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Lek należy rozcieńczyć wodą do wstrzykiwań. Nie należy stosować roztworu leku, jeśli zawiera duże cząstki lub agregaty. Nie należy filtrować roztworu po rozcieńczeniu, ponieważ może to prowadzić do utraty substancji czynnej. Należy pamiętać, że niektóre adaptery i systemy zawierają filtry. Takich systemów nie należy używać do podania leku po jego rozcieńczeniu.

Zawartość strzykawki dawkowej należy ponownie zawiesić bezpośrednio przed zastosowaniem.

Przechowywanie rozcieńczonego leku. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki*”*.

Obliczenie dawki indywidualnej:

całkowita dawka według powierzchni ciała (BSA), obliczana według następującego wzoru:

Całkowita dawka (mg) = dawka (mg/m²) × BSA (m²)

Przykład obliczenia indywidualnej dawki azacytydyny opartej na średniej wartości BSA wynoszącej 1,8 m².

Tabela 1

Inna informacja dotycząca stosowania leku

Dawkę przekraczającą 4 ml należy podawać w dwóch zastrzykach do różnych miejsc.

Miejsca wstrzykiwań należy zmieniać. Nowe miejsce zastrzyku powinno znajdować się w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego. Miejscami zastrzyków nigdy nie mogą być obszary ze zgorzkniałą skórą, siniakami, zaczerwienieniem i zgrubieniem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Na podstawie danych in vitro, metabolizm nie jest pośrednictwem przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazę (UGT), sulfotransferazę (SULTs) i glutationotransferazę (GST); dlatego interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo uznaje się za mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne efekty hamujące lub indukcyjne azytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji azytydyny z innymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Toxyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną wiąże się z anemią, neutropenią i trombocytopenią, szczególnie podczas pierwszych 2 cykli. W razie potrzeby należy przeprowadzać pełny morfologię krwi w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności leku, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po pierwszym cyklu stosowania azacytydyny w dawce zalecanej, dawkę leku w kolejnych cyklach należy zmniejszyć lub odroczyć podanie ze względu na wartość liczby komórek w dołku oraz odpowiedź hematologiczną. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać podwyższoną temperaturę ciała. Pacjenci i lekarze powinni również obserwować występowanie objawów krwawień.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. W trakcie leczenia opisywano przypadki progresyjnej śpiączki wątrobowej zakończonej śmiercią, szczególnie u pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym spowodowanym chorobą przerzutową, szczególnie u pacjentów z podstawowym stężeniem albumin w surowicy <30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozsianym złośliwym nowotworem wątroby.

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych w sposób dożylnej azacytydyną w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi opisywano zaburzenia nerek, od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi, przez niewydolność nerek, aż do zgonu. U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką mielogenną (CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinął się kwasica kanalikowa nerek, charakteryzowana obniżeniem stężenia bikarbonianu w surowicy krwi do < 20 mmol/l, zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (potas w surowicy krwi < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu w surowicy krwi (< 20 mmol/l) lub wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznika we krwi (BUN), należy zmniejszyć dawkę lub odroczyć stosowanie leku.

Pacjenci powinni natychmiast powiadomić personel medyczny o wystąpieniu oligurii lub anurii. Choć nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między osobami z prawidłową funkcją nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy uważnie obserwować pacjentów z niewydolnością nerek pod kątem objawów toksyczności, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy określić funkcję wątroby, stężenie kreatyniny i bikarbonianu w surowicy krwi. Przed rozpoczęciem terapii należy przeprowadzić pełną morfologię krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Choroby serca i płuc

Pacjentów z ciężką niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie wykluczono z podstawowego badania rejestracyjnego, a zatem bezpieczeństwo i skuteczność leku u tych pacjentów nie są ustalone. Dane z badań klinicznych u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub płucną w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zaburzeń serca podczas stosowania azacytydyny. W związku z tym zaleca się ostrożność przy przepisywaniu leku tym pacjentom. Może być konieczna ocena funkcji serca i płuc.

Fasceity nekrotyczne

U pacjentów leczonych azacytydyną opisywano przypadki fasceity nekrotycznej, w tym zakończonej śmiercią. U pacjentów, u których rozpoznano fasceity nekrotyczną, należy przerwać stosowanie azacytydyny i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół lizy guza

Pacjentów z ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza oraz tych z dużym obciążeniem nowotworowym przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie monitorować i podejmować odpowiednie środki ostrożności.

Zespół różnicowania

Do chwili obecnej u pacjentów stosujących azacytydynę odnotowano przypadki zespołu różnicowania z częstością występowania „nieznana”. Zespół różnicowania może być śmiertelny, a jego objawy i objawy kliniczne obejmują niewydolność oddechową, infiltraty płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki wzrost masy ciała, wypływ do opłucnej, wypływ do osierdzia, hipotensję oraz zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku pierwszych objawów lub oznak sugerujących zespół różnicowania należy rozważyć leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów dożylnych i monitorowanie hemodynamiki. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania azacytydyny w formie wstrzykiwań do ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia stosowania należy zachować ostrożność.

Populacja pediatryczna

Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności azacytydyny u dzieci w wieku 0–18 lat.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia azacytydyną oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania azacytydyny u ciężarnych kobiet. Ryzyko dla człowieka jest nieznane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania azacytydyny, lek ten nie powinien być stosowany w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, z wyjątkiem naglącej potrzeby. W każdym przypadku indywidualnym należy rozważyć korzyści z leczenia w porównaniu z możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowlęcia karmionego piersią, karmienie piersią w czasie leczenia jest przeciwwskazane.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u człowieka. U samców zwierząt obserwowano działania niepożądane ze strony płodności podczas stosowania azacytydyny. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zostać skonsultowani w kwestii konserwacji nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Azacytydyna może wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Podczas stosowania azacytydyny opisywano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie azacytydyną należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci powinni otrzymać leki przeciwwymiotne przed podaniem leku w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów niezależnie od wyjściowych hematologicznych parametrów laboratoryjnych to 75 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnego lub podskórnego wstrzyknięcia codziennie przez 7 dni, po czym następuje 21-dniowy okres przerwy (28-dniowy cykl leczenia).

Dawkę można zwiększyć do 100 mg/m², jeśli po 2 cyklach leczenia nie zaobserwuje się pozytywnego efektu oraz w przypadku braku objawów toksyczności, z wyjątkiem nudności i wymiotów. Zaleca się przeprowadzenie co najmniej 4–6 cykli leczenia. Aby osiągnąć pełną lub częściową odpowiedź, mogą być wymagane dodatkowe cykle leczenia. Terapię można kontynuować tak długo, jak przynosi korzyści pacjentowi lub do czasu postępu choroby.

Należy monitorować pacjentów pod kątem odpowiedzi hematologicznej/toxyczności oraz nerkowej toksyczności; może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia nowego cyklu lub zmniejszenie dawki, zgodnie z opisem poniżej.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy określić funkcje wątroby, stężenie kreatyniny i stężenie bikarbonianu w surowicy. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać pełny morfologię krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Korekta dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksyczność hematologiczną określa się jako najniższy poziom liczby komórek osiągnięty w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek krwi ≤ 50,0 x 10⁹/l i/lub bezwzględna liczba neutrofili (ALC) ≤ 1 x 10⁹/l.

Poprawę stanu określa się jako wzrost linii komórkowej (linii komórkowych), w której wystąpiła toksyczność hematologiczna, co najmniej o połowę różnicy między wartością wyjściową a nadirem (np. wartość przy poprawie ≥ liczba w nadirze + (0,5 x [wartość wyjściowa – liczba w nadirze])).

Pacjenci bez zmniejszonych wyjściowych parametrów (tj. leukocyty (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l i ALC ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz płytki krwi ≥ 75,0 × 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Jeśli po podaniu azacytydyny wystąpi toksyczność hematologiczna, następny cykl leczenia należy rozpocząć dopiero po powrocie liczby płytek krwi i ALC do normy. Jeśli poprawa zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, nie ma potrzeby korygowania dawki. Jeśli poprawa nie zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2. Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Tabela 2

*Poprawa = wskaźnik przy poprawie ≥ liczba w nadirze + (0,5 x [pokazania podstawowe – liczba w nadirze])

Pacjenci z obniżonymi podstawowymi parametrami krwi (tj. BKB < 3,0 × 10⁹/l lub AKB < 1,5 × 10⁹/l lub płytki krwi < 75,0 × 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Po podaniu azacytydyny, jeśli zmniejszenie BKB lub AKB lub płytek krwi w porównaniu z wartością przed leczeniem wynosi ≤ 50% lub więcej niż 50%, jednak z poprawą różnicowania dowolnego szeregu komórkowego, nie należy opóźniać następnego cyklu ani korygować dawki.

Jeśli zmniejszenie BKB lub AKB lub płytek krwi wynosi więcej niż 50% w porównaniu z wartością przed leczeniem i nie ma poprawy różnicowania szeregu komórkowego, należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu leczenia azacytydyną, aż liczba płytek krwi i AKB powróci do normy. Jeśli w ciągu 14 dni osiągnięta zostanie poprawa, korekta dawki nie jest wymagana. Jeśli jednak poprawa nie zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, należy określić nasycenie komórkowe szpiku kostnego. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego > 50%, korekta dawki nie jest wymagana. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego ≤ 50%, leczenie należy opóźnić, a dawkę zmniejszyć zgodnie z tabelą 3:

Tabela 3

*Poprawa = wskaźnik przy poprawie ≥ liczba w nadirze + (0,5 x [wskaźnik podstawowy – liczba w nadirze])

Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Specjalne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się specyficznego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U tych pacjentów bardziej prawdopodobne jest zmniejszenie funkcji nerek, dlatego może być konieczna kontrola funkcji nerek.

Niewydolność nerek

Azacytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez modyfikacji dawki początkowej. Jeśli wystąpi nieuzasadnione obniżenie stężenia bikarbonianu w surowicy krwi poniżej 20 mmol/l, dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu. Jeśli wystąpi nieuzasadnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznika we krwi (BUN) dwa lub więcej razy wyższe niż wartość podstawowa i wyższe niż górna granica normy (GN), należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu, aż do powrotu wskaźników do normy lub wartości podstawowej, a dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu leczenia.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy uważnie obserwować występowanie działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się żadnych specyficznych modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością wątroby; dalsze modyfikacje dawki powinny opierać się na hematologicznych badaniach laboratoryjnych. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozsianymi złośliwymi nowotworami wątroby.

Przygotowanie zawiesiny azacytydyny

Azacytydyna jest lekiem cytotoksycznym. Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas manipulowania lekiem i przygotowywania zawiesiny.

W przypadku kontaktu roztworu azacytydyny z powierzchnią skóry należy niezwłocznie dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy przemyć dużą ilością wody.

Falażka zawierająca azacytydynę przeznaczona jest do jednorazowego użytku i nie zawiera substancji konserwujących. Niewykorzystane resztki leku z falażki należy odpowiednio zutylizować. Nie należy przechowywać niewykorzystanych resztek leku do późniejszego użycia.

Instrukcje dotyczące podskórnej aplikacji leku

Azacytydynę należy rozpuścić w warunkach bezpyłowych za pomocą 4 ml wody do wstrzykiwań. Rozpuszczalnik należy powoli wprowadzić do falażki. Falażkę należy intensywnie potrząsać lub obracać, aby uzyskać jednorodną zawiesinę. Zawiesina będzie mętna. Otrzymana zawiesina zawiera 25 mg/ml azacytydyny. Nie należy filtrować zawiesiny po rozcieńczeniu, ponieważ może to usunąć substancję czynną.

Przygotowanie do natychmiastowego podania podskórnego

Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek. Środek może być przechowywany w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ale należy go podać w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia.

Przygotowanie leku do późniejszego podania podskórnego

Rozcieńczony środek może być przechowywany w falażce lub napełnionej strzykawce. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek. Środek należy natychmiast umieścić w lodówce. Po rozcieńczeniu leku wodą do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, rozcieńczony, odtworzony środek może być przechowywany w lodówce (2–8 °C) do 8 godzin. Gdy lek jest odtwarzany wodą do wstrzykiwań przechowywaną w lodówce (2–8 °C), odtworzony środek może być przechowywany w lodówce (2–8 °C) do 22 godzin. Zawiesinę przechowywaną w lodówce można pozostawić poza lodówką do 30 minut przed podaniem, aby osiągnęła temperaturę pokojową.

Ogólne instrukcje dotyczące podania podskórnego

Aby uzyskać jednorodną zawiesinę, zawartość strzykawki należy ponownie zawiesić bezpośrednio przed podaniem. Aby ponownie zawiesić, należy intensywnie obracać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Azacytydynę w postaci zawiesiny podaje się podskórnie. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek i podać w dwóch oddzielnych miejscach. Należy zmieniać miejsce podania przy każdej iniekcji (udzie, brzuch lub górna część ramienia). Nowe iniekcje należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy w miejscach, gdzie występuje podrażnienie skóry, siniaki, zaczerwienienie lub zgrubienie. Po rozpuszczeniu nie należy filtrować zawiesiny.

Stabilność zawiesiny

Azacytydyna rozpuszczona w wodzie do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, przeznaczona do podania podskórnego, może być przechowywana do 1 godziny w temperaturze 25 °C lub do 8 godzin w temperaturze 2–8 °C; po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań przechowywanej w lodówce (2–8 °C) może być przechowywana do 22 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Instrukcje dotyczące podania dożylnego

Rozcieńczyć niezbędną liczbę falażek leku, aby uzyskać pożądaną dawkę. Zawartość każdej falażki należy rozpuścić 10 ml wody do wstrzykiwań. Należy intensywnie potrząsać lub obracać falażkę, aż wszystkie stałe cząstki się rozpuszczą. Otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml azacytydyny i powinien być klarowny. Należy wizualnie przebadać lek do wstrzykiwań przed podaniem pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy, jeśli pozwala na to roztwór i opakowanie.

Napełnić strzykawkę odpowiednią ilością roztworu azacytydyny w celu podania pożądanej dawki i wprowadzić do worka infuzyjnego o pojemności 50–100 ml zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera (mleczanowy).

Niesynteza z roztworami dożylne

Azacytydyna jest niesyntetyczna z 5% roztworami dekstrozy, Hespą lub roztworami zawierającymi bikarbonian. Te roztwory mogą potencjalnie zwiększyć szybkość degradacji azacytydyny, dlatego należy unikać ich stosowania.

Podanie dożylne

Roztwór azacytydyny podaje się dożylnie, całą dawkę w ciągu 10–40 minut. Należy zakończyć podanie w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia falażki z azacytydyną.

Stabilność roztworu

Lek rozcieńczony do podania dożylnego może być przechowywany w temperaturze 25 °C, ale podanie pacjentowi należy zakończyć w ciągu 1 godziny od rozcieńczenia.

Rozcieńczony roztwór/zawiesinę można przechowywać przez 1 godzinę w temperaturze 25 °C lub 8 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, lub do 22 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli roztwór został odtworzony chłodną (2–8 °C) wodą do wstrzykiwań.

Dzieci. Nie stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Podczas badań zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyną. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po jednorazowej dawce dożylnej około 290 mg/m², co jest niemal cztery razy wyższe niż zalecana dawka początkowa.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta, przeprowadzić niezbędne badania krwi i w razie potrzeby podać leczenie wspomagające. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania.

Reakcje niepożądane.

Pacjenci dorośli z MDS, CMML i AML z 20–30 % blastów szpiku kostnego.

Reakcje niepożądane, które były prawdopodobnie lub pewnie związane z zastosowaniem azacytydyny, wystąpiły u 97 % pacjentów.

Do najczęstszych poważnych niepożądanych reakcji (> 2 %), obserwowanych w trakcie badań, należą febrilna neutropenia (8,0 %) oraz anemia (2,3 %). Do innych poważnych reakcji niepożądanych należą infekcje, takie jak sepsa neutropeniczna i zapalenie płuc (czasem zakończone śmiercią), trombocytopenia, reakcje nadwrażliwości oraz krwawienia (np. krwawienie do mózgu, przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe).

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane podczas terapii azacytydyną to reakcje hematologiczne (71,4 %), w szczególności trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3–4), objawy ze strony przewodu pokarmowego (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1–2) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1 %; zazwyczaj stopnia 1–2).

Pacjenci dorośli w wieku 65 lat i starsi z AML z > 30 % blastów szpiku kostnego.

Do najczęstszych poważnych reakcji niepożądanych (≥ 10 %), o których zgłaszano podczas badań w grupie otrzymującej terapię azacytydyną, należą febrilna neutropenia (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz gorączka (10,6 %).

Inne poważne reakcje niepożądane, które rzadziej występowały w grupie leczonej azacytydyną, obejmowały sepsę, anemię, sepsę neutropeniczną, infekcje dróg moczowych, trombocytopenię, neutropenię, zapalenie tkanki podskórnej, zawroty głowy oraz duszność.

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane podczas terapii azacytydyną to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (≥ 30 %), w szczególności zaparcia, nudności i biegunka (zazwyczaj stopnia 1–2), zaburzenia ogólne oraz lokalne powikłania w miejscu podania leku, w tym gorączka (zazwyczaj stopnia 1–2) oraz objawy hematologiczne, w tym febrilna neutropenia i neutropenia (zazwyczaj stopnia 3–4).

W poniższej tabeli 4 przedstawiono informacje dotyczące reakcji niepożądanych związanych z zastosowaniem azacytydyny.

Częstość występowania reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie efekty niepożądane są uporządkowane według malejącej częstości występowania.

Tabela 4

* rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Działania niepożądane hematologiczne

Najczęściej podczas leczenia zgłaszano działania niepożądane hematologiczne, takie jak trombocytopenia, neutropenia i leukopenia, zazwyczaj stopnia 3–4. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe w trakcie pierwszych 2 cykli, po czym stają się one rzadsze u pacjentów z odzyskaną funkcją hematologiczną. Większość działań niepożądanych hematologicznych korygowano poprzez regularne monitorowanie pełnego rozmazu krwi, odroczenie rozpoczęcia kolejnego cyklu, profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub wspomagania czynnikiem wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii oraz przetaczanie krwi w przypadku anemii lub trombocytopenii, jeśli było to konieczne.

Zakażenia

Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano poważne zakażenia, takie jak sepsa neutropenicza (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%), niektóre zakończone śmiercią. Zakażenia można korygować poprzez profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub wspomagania czynnikiem wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii.

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących azacytydynę może dojść do krwawień. Zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak krwawienie przewodu pokarmowego (0,8%) i krwawienie wewnątrzczaszkowe (0,5%). Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawień, szczególnie pacjentów z trombocytopenią, istniejącą wcześniej lub związaną z leczeniem.

Reakcje nadwrażliwościowe

U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwościowe (0,25%). W przypadku wystąpienia reakcji przypominającej anafilaktyczną, leczenie należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Większość działań niepożądanych ze strony skóry i tkanki podskórnej wiąże się z miejscem wstrzyknięcia. Żadna z tych reakcji nie prowadziła do tymczasowego lub trwałego przerwania stosowania azacytydyny ani do zmniejszenia dawki w badaniu podstawowym. Większość niepożądanych działań pojawiała się w trakcie pierwszych 2 cykli, a w kolejnych cyklach ich liczba zmniejszała się. Działania niepożądane ze strony skóry, takie jak wysypka/zapalenie/świerzbienie w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, zaczerwienienie i uszkodzenia skóry, mogą wymagać korekty za pomocą leków towarzyszących, takich jak leki przeciwko histaminie, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Należy odróżniać te reakcje skórne od infekcji tkanek miękkich, które czasem pojawiają się w miejscu wstrzyknięcia. W okresie pogabinetowym zgłaszano infekcje tkanek miękkich, w tym zapalenie tkanki podskórnej i faszcytę martwiczą, które w rzadkich przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego.

Ze strony przewodu pokarmowego

Spośród działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego najczęściej zgłaszano zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty związane z leczeniem. Te działania niepożądane leczono objawowo.

Ze strony nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki: podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy, hematurii, kwasicy kanalikowej nerek, niewydolności nerek i skutku śmiertelnego.

Ze strony wątroby

Zgłaszano, że u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym z przerzutami i z przewlekłą niewydolnością wątroby w wywiadzie występowała postępująca śpiączka wątrobowa i skutek śmiertelny podczas leczenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego

Dane z badań u pacjentów z rozpoznaną wcześniejszą chorobą sercowo-naczyniową lub płucną w wywiadzie wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości zdarzeń sercowych u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML leczonych azacytydyną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 85 lat) są ograniczone.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Roztwór do wstrzykiwania dożylnego jest niezgodny z 5% roztworami dekstrozy, Hespą ani roztworami zawierającymi bikarbonian. Mogą one potencjalnie zwiększyć szybkość degradacji azacytydyny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Nie mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 100 mg liofilizatu do roztworu do wstrzykiwań w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Shilpa Medicare Limited, Indie

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Jednostka 4, Farmaceutyczne Formulacje SEZ, działki od S-20 do S-26, Farmaceutyczny SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepalli, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie