Азацицитидин для инъекций
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства АЗАЦИТИДИН ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (AZACITIDINE FOR INJECTION)
Состав:
действующее вещество: азацитидин;
1 флакон содержит азацитидина 100 мг;
вспомогательные вещества: маннитол (Е 421).
Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: лиофилизованная масса или порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Аналоги пиримидина.
Код АТХ L01B C07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Азацицитидин является аналогом пиримидинового нуклеозида цитидина. Считается, что азацицитидин оказывает своё противоопухолевое действие за счёт гипометилирования ДНК и прямой цитотоксичности в отношении аномальных гемопоэтических клеток в костном мозге. Концентрация азацицитидина, необходимая для максимального подавления метилирования ДНК in vitro, не вызывает значительного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, которые играют ключевую роль в дифференцировке и пролиферации. Цитотоксические эффекты азацицитидина приводят к гибели быстро делящихся клеток, включая раковые клетки, которые больше не реагируют на нормальные механизмы контроля роста. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацицитидину.
Фармакокинетика
Фармакокинетику азацицитидина изучали у 6 пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) после однократной подкожной дозы 75 мг/м² и однократной внутривенной дозы 75 мг/м².
Всасывание
Азацицитидин быстро всасывается после подкожного введения; максимальная концентрация (Cmax) азацицитидина в плазме крови 750 ± 403 нг/мл достигается через 0,5 часа.
Распределение
Биодоступность азацицитидина при подкожном введении по сравнению с внутривенным составляет приблизительно 89 %, исходя из площади под кривой (AUC). Средний объём распределения после внутривенного введения составляет 76 ± 26 л. Средний подкожный клиренс составляет 167 ± 49 л/ч, а средний период полувыведения после подкожного введения — 41 ± 8 минут. При подкожном введении азацицитидина 21 пациенту с онкологическим заболеванием AUC и Cmax были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м². Многократное введение в рекомендованном режиме дозирования не приводит к кумуляции препарата при внутривенном или подкожном введении.
Выведение
Исследования инкубации азацицитидина in vitro в фракциях печени человека показали, что азацицитидин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP). Азацицитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредствованному цитидиндезаминазой.
Опубликованные исследования указывают на то, что основным путём выведения азацицитидина и его метаболитов является экскреция с мочой. После внутривенного введения радиоактивного азацицитидина 5 онкологическим пациентам кумулятивная экскреция с мочой составила 85 % радиоактивной дозы. Выделение с калом составило < 1 % введённой радиоактивности в течение 3 дней. Среднее выделение радиоактивности с мочой после подкожного введения 14C-азацицитидина составило 50 %. Средний период полувыведения общей радиоактивности (азацицитидина и его метаболитов) был схожим после внутривенного и подкожного введения — приблизительно 4 часа.
Особые популяции
Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику внутривенного и подкожного введения азацицитидина официально не изучалось.
Почечная недостаточность
У взрослых пациентов с онкологическим заболеванием фармакокинетику азацицитидина сравнивали у 6 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) и 6 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) после ежедневного подкожного введения азацицитидина (с 1-го по 5-й день) в дозе 75 мг/м²/сут. Тяжёлая почечная недостаточность увеличивала экспозицию азацицитидина приблизительно на 70 % после однократного и на 41 % после многократного подкожного введения. Это увеличение экспозиции не коррелировало с увеличением нежелательных явлений. Экспозиция была сопоставима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек, получавших азацицитидин в дозе 100 мг/м².
Клинические характеристики
Показания
Азацидин для инъекций показан для лечения взрослых пациентов с такими подтипами франко-американо-британского (ФАБ) миелодиспластического синдрома: рефрактерная анемия (РА) или рефрактерная анемия с кольчатыми сидеробластами (если сопровождается нейтропенией или тромбоцитопенией или требует переливания крови), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАНБ), рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации (РАНБ-Т) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХМЛ).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Распространённые злокачественные опухоли печени.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Формальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с азацидином не проводилось.
Исследования in vitro
Ферменты цитохрома Р450 (CYP). Исследования in vitro с использованием концентраций азацидина до 100 мкМ (внутривенный Cmax = 10,6 мкМ) в микросомах печени человека показали, что азацидин не вызывает ингибирования изоформ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 или CYP2E1 при клинически достижимых концентрациях.
Исследования in vitro с культивируемыми гепатоцитами человека указывают на то, что азацидин в концентрациях от 1,0 до 100 мкМ не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4/5.
Транспортные системы. Исследования in vitro с клетками LLC-PK1, продуцирующими Р-гликопротеин (P-gp), показали, что азацидин не является субстратом или ингибитором P-gp. Азацидин не подавляет белок резистентности к раку молочной железы (BCRP), переносчики органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) OATP1B1 и OATP1B3, или переносчики органических катионов (OCT) OCT2 при клинически значимых концентрациях.
Особенности применения
Риски в случае замены другими лекарственными формами азацицитидина
Из-за различий в фармакокинетических параметрах рекомендуемая доза и схема применения азацицитидина в форме раствора для инъекций могут отличаться от таковых для пероральной формы азацицитидина.
Применение лекарственного средства в виде раствора для инъекций в дозах, предназначенных для перорального применения азацицитидина, может привести к летальным побочным реакциям. Напротив, лечение пациентов, принимающих азацицитидин перорально, дозами, рекомендованными для инъекций, может оказаться неэффективным.
Не заменять данное лекарственное средство пероральными формами азацицитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Анемия, нейтропения и тромбоцитопения
Азацицитидин вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению у взрослых пациентов с МДС, особенно в первых двух циклах. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум — перед каждым циклом лечения. У взрослых пациентов после первого цикла применения азацицитидина в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отложить введение с учетом низкого уровня количества клеток (надира) и гематологического ответа.
Гепатотоксичность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
Поскольку азацицитидин потенциально гепатотоксичен для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями печени. Безопасность и эффективность применения азацицитидина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались. Сообщалось о развитии прогрессирующей печеночной комы со смертельным исходом во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания, особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина сыворотки < 30 г/л. Азацицитидин противопоказан пациентам с обширными злокачественными опухолями печени. Перед началом лечения и в каждом цикле необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени. Безопасность и эффективность применения азацицитидина у пациентов с МДС и печеночной недостаточностью не изучались, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований.
Почечная недостаточность
У пациентов, получавших внутривенный азацицитидин в комбинации с другими средствами химиотерапии для лечения состояний, не связанных с МДС, сообщалось о нарушениях функции почек — от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), получавших азацицитидин и этопозид, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в сочетании с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). При возникновении необъяснимого снижения уровня бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышения креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови следует уменьшить дозу или отложить применение. Необходимо контролировать уровень креатинина и электролитов в сыворотке крови до начала терапии и в каждом цикле. При необъяснимом снижении уровня бикарбоната в сыворотке крови < 20 ммоль/л или повышении уровня мочевины или креатинина в сыворотке крови следует уменьшить дозу или прекратить применение лекарственного средства.
Пациенты с почечной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития нефротоксичности. Кроме того, азацицитидин и его метаболиты преимущественно выводятся почками. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за такими пациентами в отношении токсичности. Пациенты с МДС и почечной недостаточностью были исключены из клинических исследований.
Синдром лизиса опухоли
Азацицитидин может вызывать летальный или тяжелый синдром лизиса опухоли, в том числе у пациентов с МДС. Синдром лизиса опухоли может развиться, несмотря на сопутствующее применение аллопуринола. Необходимо оценить начальный риск и проводить мониторинг, а также лечение при необходимости.
Эмбриофетальная токсичность
С учетом механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацицитидин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Азацицитидин, вводимый беременным крысам однократно внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, вызывал гибель и аномалии плода. Беременных женщин необходимо информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного потенциала, получающим азацицитидин, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчины, получающие азацицитидин, и их половые партнерши репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Применение в период беременности или лактации
Беременность
Резюме рисков
С учетом механизма действия и результатов исследований на животных, азацицитидин может представлять угрозу для плода при применении у беременных женщин. Данные о применении азацицитидина у беременных женщин отсутствуют. Азацицитидин проявлял тератогенное действие и вызывал эмбриональную летальность у животных в дозах, ниже рекомендованной суточной дозы для человека (см. раздел «Особенности применения»). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Фоновая частота основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестна.
Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, гибели плода или других неблагоприятных исходов. В общей популяции оценочный фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически диагностированной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.
Исследования
Ранние исследования эмбриотоксичности на мышах выявили 44 % частоту внутриутробной гибели эмбрионов (повышенная резорбция) после однократной внутривенной инъекции 6 мг/м² (приблизительно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, пересчитанной на мг/м²) азацицитидина на 10-й день гестации. Аномалии развития головного мозга были выявлены у мышей, получавших азацицитидин на 15-й день беременности или ранее в дозах от 3 до 12 мг/м² (приблизительно 4–16 % от рекомендованной суточной дозы для человека, пересчитанной на мг/м²).
При внутривенном введении крысам на 4–8-й день беременности (постимплантационный период) в дозе 6 мг/м² (приблизительно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, пересчитанной на мг/м²) азацицитидин оказывал явное эмбриотоксическое действие, хотя лечение в предимплантационный период (на 1–3-й день беременности) не оказывало негативного влияния на эмбрионы. Азацицитидин вызывал множественные аномалии развития плода у крыс после однократного внутривенного введения дозы от 3 до 12 мг/м² (приблизительно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, пересчитанной на мг/м²) на 9-й, 10-й, 11-й или 12-й день гестации. В этом исследовании азацицитидин вызывал гибель плода при введении в дозах от 3 до 12 мг/м² на 9-й и 10-й день гестации; среднее количество живых животных в помете снижалось до 9 % от контроля при введении максимальной дозы на 9-й день гестации. Аномалии развития плода включали: аномалии ЦНС (экзенцефалия / энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрогнатия, гастрошизис, отеки и аномалии ребер).
Лактация
Информация о присутствии азацицитидина в грудном молоке, влиянии азацицитидина на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии азацицитидина на выработку молока отсутствует. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, а также из-за потенциальной канцерогенности азацицитидина, выявленной в исследованиях на животных, и возможного развития серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью во время лечения азацицитидином и в течение одной недели после приема последней дозы препарата не рекомендуется.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста
На основании механизма действия и результатов исследований на животных азацицитидин может нанести вред плоду при применении у беременной женщины.
Тестирование на беременность
Перед началом применения азацицитидина следует проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.
Контрацепция
Женщины
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения азацицитидином и в течение 6 месяцев после применения последней дозы.
Мужчины
Мужчинам следует рекомендовать не планировать зачатие во время лечения и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после его окончания.
Фертильность
Согласно данным наблюдений на животных, азацицитидин может влиять на мужскую или женскую фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Азацицитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При применении азацицитидина сообщалось о случаях утомления. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Лекарственное средство не следует заменять пероральным азацитидином. Из-за различий в экспозиции рекомендации по дозировке и схеме применения перорального азацитидина отличаются от рекомендаций по применению инъекционного азацитидина.
Первый цикл лечения для взрослых
Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от исходных лабораторных гематологических показателей — 75 мг/м² в виде подкожной инъекции или внутривенно, ежедневно в течение 7 дней.
Пациентам требуется премедикация противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты.
Перед первой дозой необходимо провести общий анализ крови, биохимические печеночные пробы и определить уровень креатинина в сыворотке крови.
Последующие циклы лечения для взрослых
Повторять циклы каждые 4 недели. Дозу можно повысить до 100 мг/м², если после 2 циклов лечения не отмечается положительного эффекта, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется провести не менее 4–6 циклов лечения. Терапию следует продолжать до тех пор, пока она приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания.
Необходимо наблюдать за пациентами в отношении гематологической реакции / токсичности и почечной токсичности.
Коррекция дозы на основе гематологических лабораторных показателей
- Для взрослых пациентов с исходным уровнем лейкоцитов (на начало лечения) ≥3×10⁹/л, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) ≥1,5×10⁹/л и тромбоцитов ≥75×10⁹/л необходимо корректировать дозу следующим образом в зависимости от количества в надире (наименьшее количество) для каждого конкретного цикла:
Таблица 1
| Количество в надире |
% дозы в следующем цикле |
|
| АКН ( × 109/л) |
Тромбоциты (× 109/л) |
|
| <0,5 |
<25 |
50 % |
| 0,5–1,5 |
25–50 |
67 % |
| >1,5 |
>50 |
100 % |
- Для взрослых пациентов с исходным уровнем лейкоцитов <3 х109/л, АКН <1,5 х109/л или тромбоцитов <75 х109/л базовую дозу корректируют на основании показателей надира и клеточности биопсии костного мозга на момент надира, как указано ниже, за исключением случаев, когда на момент следующего цикла наблюдается четкое улучшение дифференцировки (процент зрелых гранулоцитов выше, а АКН выше, чем в начале данного курса), и в этом случае продолжают применение текущей дозы.
Таблица 2
| Снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов в % от исходного уровня |
Костный мозг Клеточность биопсии при пункции |
||
| 30–6 |
15–30 |
<15 |
|
| 50–75 >75 |
% Доза в следующем цикле |
||
| 100 |
50 |
33 |
|
| 75 |
50 |
33 |
|
Если достигнутое значение нейдра, как определено в таблице выше, следующий курс следует проводить через 28 дней после начала предыдущего курса при условии, что количество лейкоцитов и тромбоцитов превышает нейдр более чем на 25 % и продолжает расти. Если на 28-й день увеличение более чем на 25 % по сравнению с нейдром не наблюдается, показатели необходимо повторно оценивать каждые 7 дней. Если повышение на 25 % не наблюдается на 42-й день, следует уменьшить запланированную дозу на 50 %.
Коррекция дозировки на основании функции почек и уровня электролитов в сыворотке крови
Если возникает необъяснимое снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови в 2 или более раз по сравнению с исходными показателями и выше верхней границы нормы (ВГН), начало следующего цикла следует отложить до тех пор, пока показатели не вернутся к нормальным или исходным значениям, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения.
Пациенты пожилого возраста
Известно, что азацицитидин и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, необходимо тщательно подбирать дозу и контролировать функцию почек.
Приготовление суспензии азацицитидина
Азацицитидин является цитотоксическим препаратом. Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий.
Флакон, содержащий азацицитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует правильно утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения.
Инструкции по подкожному применению препарата
Азацицитидин следует разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций для получения концентрации 25 мг/мл. Растворитель медленно вводят во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, поскольку при фильтрации можно удалить действующее вещество.
Приготовление для немедленного подкожного применения препарата
Для доз, требующих более одного флакона, дозу следует разделить поровну между шприцами (например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом) и ввести в две отдельные области. Из-за остатков в флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона. Препарат можно хранить при комнатной температуре до 1 часа, но его необходимо ввести в течение 1 часа после восстановления.
Приготовление препарата для подкожного введения с отсрочкой применения
Восстановленный препарат можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Для доз, требующих более одного флакона, дозу следует распределить поровну между шприцами (например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом) и ввести в две отдельные области. Из-за остатков во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона.
Препарат необходимо немедленно охладить. В таблице ниже приведены сроки хранения стабильности суспензии в зависимости от температуры растворителя для отсроченного подкожного введения.
После извлечения суспензии из холодильника ей следует дать возможность выровняться до комнатной температуры в течение 30 минут перед введением.
Подкожное применение
Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует снова суспендировать непосредственно перед применением. Для повторного суспендирования следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацицитидин в виде суспензии вводят подкожно. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или плечо). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 1 см от предыдущего места и никогда — на участках, где кожа раздражена, имеются синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтровать.
Таблица 3
Стабильность суспензии: сроки хранения в зависимости от температуры растворителя для обеспечения стабильности суспензии
| Стабильность суспензии / сроки хранения |
|
| Растворитель |
Хранение Температура/продолжительность |
| Комнатная температура (25 °C) Стерильная вода для инъекций |
Хранить при комнатной температуре 25 °C до 1 часа или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 8 часов |
| В холодильнике (от 2 до 8 °C) Стерильная вода для инъекций |
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 22 часов |
Инструкции для внутривенного введения
После восстановления раствор должен быть прозрачным и бесцветным, свободным от видимых механических включений.
Перед применением необходимо визуально осмотреть парентеральный препарат на отсутствие частиц и обесцвечивания, если раствор и упаковка позволяют это сделать. Не следует применять препарат, если имеются признаки наличия твердых частиц или изменения цвета.
Взрослые пациенты с МДС
Взять необходимое количество флаконов лекарственного средства для получения желаемой дозы. Восстановить содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично взбалтывать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина и должен быть прозрачным.
Набрать в шприц необходимое количество раствора азацитидина для введения желаемой дозы и ввести в пакет для инфузии объемом 50–100 мл, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера (лактатный).
Внутривенное введение
Раствор азацитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 минут. Необходимо завершить введение в течение 1 часа после восстановления флакона азацитидина.
Стабильность раствора. Азацитидин для инъекций, восстановленный и разведённый для внутривенного введения, можно хранить при температуре 25 °C, однако введение должно быть завершено в течение 1 часа после восстановления.
Дети
Безопасность и эффективность применения азацитидина детям с МДС не установлены.
Передозировка
Во время исследований сообщался один случай передозировки азацитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения дозы около 290 мг/м², что почти в 4 раза превышает рекомендованную начальную дозу.
В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, провести необходимые анализы крови и при необходимости оказать поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.
Побочные реакции
- Анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
- Гепатотоксичность у пациентов с тяжелой предшествующей печеночной недостаточностью.
- Почечная токсичность.
- Синдром лизиса опухоли.
Эти побочные реакции описаны в разделе «Особенности применения».
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и она может не отражать частоту, наблюдаемую при практическом применении.
Миелодиспластический синдром
Нижеуказанные данные отражают экспозицию азацитидина у 443 пациентов с МДС из 4 клинических исследований. Исследование 1 было контролируемым исследованием с поддерживающей терапией (подкожное введение), исследования 2 и 3 были исследованиями с участием одного пациента (одно с подкожным введением и одно с внутривенным введением), а исследование 4 было международным рандомизированным исследованием (подкожное введение).
В исследованиях 1, 2 и 3 азацитидин получали 268 пациентов, включая 116 пациентов — в течение 6 циклов (приблизительно 6 месяцев) или более и 60 пациентов — более чем в течение 12 циклов (приблизительно один год). Азацитидин изучался преимущественно в контролируемых и неконтролируемых исследованиях с поддерживающей терапией (n = 150 и n = 118 соответственно). В исследованиях с подкожным применением (n = 220) участвовали пациенты в возрасте от 23 до 92 лет (в среднем 66,4 года), 68 % — мужчины и 94 % — женщины, имевшие МДС или ОМЛ. В исследовании внутривенного введения (n = 48) участвовали пациенты в возрасте от 35 до 81 года (в среднем 63,1 года), 65 % — женщины, 100 % — женщины. Большинство пациентов получали среднесуточные дозы от 50 до 100 мг/м².
В исследовании 4 азацитидин получали 175 пациентов с МДС высокого риска (преимущественно подтипы РАБ и РАБ-Т), из них 119 пациентов получали терапию в течение 6 или более циклов, а 63 — по крайней мере в течение 12 циклов. Средний возраст данной популяции составлял 68,1 год (в диапазоне от 42 до 83 лет), 74 % — мужчины и 99 % — женщины. Большинство пациентов получали суточную дозу азацитидина 75 мг/м².
Наиболее частые побочные реакции (при подкожном или внутривенном введении) у взрослых пациентов с МДС: тошнота, анемия, тромбоцитопения, рвота, лихорадка, лейкопения, диарея, эритема в месте инъекции, запор, нейтропения, экхимозы. Наиболее частыми побочными реакциями при внутривенном введении также были петехии, ригидность, слабость и гипокалиемия.
Побочные реакции, которые наиболее часто (>2 %) приводили к необходимости клинического вмешательства (подкожное или внутривенное введение) у взрослых пациентов с МДС:
Прекращение: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Прекращение дозы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лихорадка, пневмония, фебрильная нейтропения.
Снижение дозы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
В таблице 4 представлены побочные реакции, возникшие по крайней мере у 5 % пациентов, получавших азацитидин (подкожно) в исследованиях 1 и 2. Важно отметить, что продолжительность экспозиции была дольше в группе, получавшей азацитидин, по сравнению с группой наблюдения: пациенты получали азацитидин в среднем в течение 11,4 месяца, тогда как среднее время в группе наблюдения составляло 6,1 месяца.
| Таблица 4 Наиболее частые побочные реакции (≥ 5 % пациентов, получавших азацицитидин подкожно; исследования 1 и 2) |
||
| Количество (%) пациентов |
||
| Системы органов Общепринятый термин |
Все пациенты, получавшие азацицитидинb (N = 220) |
Наблюдение с (N = 92) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
||
| Анемия |
153 (70) |
59 (64) |
| Усугубление анемии |
12 (6) |
5 (5) |
| Фебрильная нейтропения |
36 (16) |
4 (4) |
| Лейкопения |
106 (48) |
27 (29) |
| Нейтропения |
71 (32) |
10 (11) |
| Тромбоцитопения |
144 (66) |
42 (46) |
| Желудочно-кишечные нарушения |
||
| Боль в животе |
26 (12) |
1 (1) |
| Запор |
74 (34) |
6 (7) |
| Диарея |
80 (36) |
13 (14) |
| Кровотечение из десен |
21 (10) |
4 (4) |
| Разжиженный стул |
12 (6) |
0 |
| Кровотечение из полости рта |
11 (5) |
1 (1) |
| Тошнота |
155 (71) |
16 (17) |
| Стоматит |
17 (8) |
0 |
| Рвота |
119 (54) |
5 (5) |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
||
| Боль в груди |
36 (16) |
5 (5) |
| Синяки в месте инъекции |
31 (14) |
0 |
| Эритема в месте инъекции |
77 (35) |
0 |
| Гранулема в месте инъекции |
11 (5) |
0 |
| Боль в месте инъекции |
50 (23) |
0 |
| Изменение пигментации в месте инъекции |
11 (5) |
0 |
| Зуд в месте инъекции |
15 (7) |
0 |
| Реакция в месте инъекции |
30 (14) |
0 |
| Отек в месте инъекции |
11 (5) |
0 |
| Летаргия |
17 (8) |
2 (2) |
| Недомогание |
24 (11) |
1 (1) |
| Гипертермия |
114 (52) |
28 (30) |
| Инфекции и инвазии |
||
| Назофарингит |
32 (15) |
3 (3) |
| Пневмония |
24 (11) |
5 (5) |
| Инфекция верхних дыхательных путей |
28 (13) |
4 (4) |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения |
||
| Послеоперационное кровотечение |
13 (6) |
1 (1) |
| Расстройства обмена веществ и питания |
||
| Анорексия |
45 (21) |
6 (7) |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
||
| Артралгия |
49 (22) |
3 (3) |
| Боль в грудной клетке |
11 (5) |
0 |
| Миалгия |
35 (16) |
2 (2) |
| Нарушения со стороны нервной системы |
||
| Головокружение |
41 (19) |
5 (5) |
| Головная боль |
48 (22) |
10 (11) |
| Психические нарушения |
||
| Тревога |
29 (13) |
3 (3) |
| Бессонница |
24 (11) |
4 (4) |
| Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения |
||
| Одышка |
64 (29) |
11 (12) |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||
| Сухая кожа |
11 (5) |
1 (1) |
| Экхимоз |
67 (31) |
14 (15) |
| Эритема |
37 (17) |
4 (4) |
| Высыпания |
31 (14) |
9 (10) |
| Кожный узелок |
11 (5) |
1 (1) |
| Крапивница |
13 (6) |
1 (1) |
| Нарушения со стороны сосудов |
||
| Гематома |
19 (9) |
0 |
| Артериальная гипотензия |
15 (7) |
2 (2) |
| Петехии |
52 (24) |
8 (9) |
| а Несколько одинаковых нежелательных явлений у одного пациента учитываются только один раз в каждой группе лечения. b Включает побочные реакции у всех пациентов, подвергшихся воздействию азацицитидина, включая пациентов после перехода со стадии наблюдения. с Включает побочные реакции только за период наблюдения; исключает любые побочные реакции после перехода на азацицитидин. |
||
В таблице 5 представлены побочные реакции, возникавшие по крайней мере у 5 % пациентов, получавших лечение азацитидином в исследовании 4. Как и в исследованиях 1 и 2, описанных выше, продолжительность лечения азацитидином была более длительной (в среднем 12,2 месяца) по сравнению с лучшей поддерживающей терапией (в среднем 7,5 месяца).
| Таблица 5 Наиболее частые побочные реакции (≥ 5 % у пациентов, получавших лечение азацитином. Пациенты и процент с реакциями NCI CTC 3/4 степени; Исследование 4) |
||||
| Любая оценка |
Оценка 3/4 |
|||
| Классификация по системам органов Общепринятый термин |
Азацидин (N = 175) |
Только поддерживающая терапия (N = 102) |
Азацидин (N = 175) |
Только поддерживающая терапия (N = 102) |
| Поражения со стороны крови и лимфатической системы |
||||
| Анемия |
90 (51) |
45 (44) |
24 (14) |
9 (9) |
| Фебрильная нейтропения |
24 (14) |
10 (10) |
22 (13) |
7 (7) |
| Лейкопения |
32 (18) |
2 (2) |
26 (15) |
1 (1) |
| Нейтропения |
115 (66) |
29 (28) |
107 (61) |
22 (22) |
| Тромбоцитопения |
122 (70) |
35 (34) |
102 (58) |
29 (28) |
| Желудочно-кишечные расстройства |
||||
| Боль в животе |
22 (13) |
7 (7) |
7 (4) |
0 |
| Запор |
88 (50) |
8 (8) |
2 (1) |
0 |
| Диспепсия |
10 (6) |
2 (2) |
0 |
0 |
| Тошнота |
84 (48) |
12 (12) |
3 (2) |
0 |
| Рвота |
47 (27) |
7 (7) |
0 |
0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
||||
| Усталость |
42 (24) |
12 (12) |
6 (3) |
2 (2) |
| Синяки в месте инъекции |
9 (5) |
0 |
0 |
0 |
| Эритема в месте инъекции |
75 (43) |
0 |
0 |
0 |
| Гематома в месте инъекции |
11 (6) |
0 |
0 |
0 |
| Уплотнение в месте инъекции |
9 (5) |
0 |
0 |
0 |
| Боль в месте инъекции |
33 (19) |
0 |
0 |
0 |
| Высыпания в месте инъекции |
10 (6) |
0 |
0 |
0 |
| Реакция в месте инъекции |
51 (29) |
0 |
1 (1) |
0 |
| Гипертермия |
53 (30) |
18 (18) |
8 (5) |
1 (1) |
| Инфекции и инвазии |
||||
| Ринит |
10 (6) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Инфекции верхних дыхательных путей |
16 (9) |
4 (4) |
3 (2) |
0 |
| Инфекции мочевыводящих путей |
15 (9) |
3 (3) |
3 (2) |
0 |
| Исследования |
||||
| Снижение массы тела |
14 (8) |
0 |
1 (1) |
0 |
| Расстройства обмена веществ и питания |
||||
| Гипокалиемия |
11 (6) |
3 (3) |
3 (2) |
3 (3) |
| Поражения со стороны нервной системы |
||||
| Летаргия |
13 (7) |
2 (2) |
0 |
1 (1) |
| Психические расстройства |
||||
| Тревога |
9 (5) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Бессонница |
15 (9) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Поражения со стороны почек и мочевыделительной системы |
||||
| Гематурия |
11 (6) |
2 (2) |
4 (2) |
1 (1) |
| Респираторные, торакальные и средостенные расстройства |
||||
| Одышка |
26 (15) |
5 (5) |
6 (3) |
2 (2) |
| Одышка при физической нагрузке |
9 (5) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Фаринголарингеальная боль |
11 (6) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||||
| Эритема |
13 (7) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Петехии |
20 (11) |
4 (4) |
2 (1) |
0 |
| Зуд |
21 (12) |
2 (2) |
0 |
0 |
| Высыпания |
18 (10) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Поражения со стороны сосудов |
||||
| Артериальная гипертензия |
15 (9) |
4 (4) |
2 (1) |
2 (2) |
| а Несколько сообщений об одном и том же общепринятом термине от пациента учитывались только один раз в ходе каждого лечения. |
||||
В клинических исследованиях 1, 2 и 4 при подкожном введении азаци tidина побочные реакции в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии, тошноты, рвоты, диареи, запора и эритемы/реакции в месте инъекции имели тенденцию к увеличению частоты при повышении дозы азацитидина. Побочные реакции, которые, как правило, были более выраженными в течение первых 1–2 циклов подкожной терапии по сравнению с последующими циклами, включали тромбоцитопению, нейтропению, анемию, тошноту, рвоту, реакцию в месте инъекции/эритему/боль/синяк, запор, петехии, головокружение, тревожность, гипокалиемию и бессонницу. Не наблюдалось никаких побочных реакций, частота которых возрастала в процессе лечения.
В целом, побочные реакции были схожими в исследованиях внутривенного и подкожного введения. Побочные реакции, которые, как было установлено, были связаны именно с внутривенным путем введения, включали реакции в месте инфузии (например, эритему или боль) и реакции в месте катетера (например, инфекцию, эритему или кровоизлияние).
В клинических исследованиях азацитидина для подкожного или внутривенного введения сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях, возникавших с частотой < 5 % (и не описанных в таблицах 4 или 5):
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, недостаточность костного мозга, панцитопения, спленомегалия.
Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиореспираторная недостаточность, остановка, застойная кардиомиопатия.
Нарушения со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз.
Желудочно-кишечные нарушения: дивертикулит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, перианальный абсцесс.
Общие расстройства и реакции в месте введения: кровотечение в месте катетера, общее физическое состояние, ухудшение самочувствия, синдром системной воспалительной реакции.
Печеночные и билиарные нарушения: холецистит.
Нарушения иммунной системы: анафилактический шок, повышенная чувствительность.
Инфекции и инвазии: абсцесс конечности, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, поражение места инъекции, инфекция, клебсиеллезный сепсис, нейтропенический сепсис, стрептококковый фарингит, клебсиеллезная пневмония, сепсис, септический шок, стафилококковая бактериемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз.
Нарушения метаболизма и питания: обезвоживание.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: усиление боли в костях, мышечная слабость, боль в шее.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: лейкоз кожи.
Нарушения со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг, судороги, внутричерепное кровоизлияние.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: боль в пояснице, почечная недостаточность.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кровохарканье, инфильтрация легких, пневмонит, респираторный дистресс.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гангренозная пиодермия, зудящие высыпания, уплотнение кожи.
Хирургические и медицинские процедуры: холецистэктомия.
Нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия.
Послепродажный опыт
В период после выхода на рынок при применении азацитидина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о них сообщалось добровольно от неопределенного числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата:
- интерстициальное заболевание легких;
- синдром лизиса опухоли;
- некроз места инъекции;
- синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз);
- некротизирующий фасциит (включая летальные случаи);
- синдром дифференцировки;
- перикардиальный выпот;
- перикардит.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геласпаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально увеличить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».
Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. МСН Лабораторис Прайвет Лимитед.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
Формулейшнз Дивижн, Юнит-ІІ, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.