Azacitidina per iniezione
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZACITIDINA PER INIEZIONE (AZACITIDINE FOR INJECTION)
Composizione:
principio attivo: azacitidina;
1 flaconcino contiene 100 mg di azacitidina;
eccipienti: mannitolo (E 421).
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.
Caratteristiche fisico-chimiche principali: massa liofilizzata o polvere da bianca a quasi bianca.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Analoghi delle pirimidine.
Codice ATC L01B C07.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
L'azacitidina è un analogo del nucleoside pirimidinico citidina. Si ritiene che l'azacitidina eserciti il suo effetto antineoplastico inducendo l'ipometilazione del DNA e una citotossicità diretta sulle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo. La concentrazione di azacitidina necessaria per ottenere un'inibizione massima della metilazione del DNA in vitro non provoca un significativo inibizione della sintesi del DNA. L'ipometilazione può ripristinare la funzione normale di geni critici per la differenziazione e la proliferazione. Gli effetti citotossici dell'azacitidina inducono la morte cellulare di cellule in rapida divisione, comprese le cellule tumorali che non rispondono più ai normali meccanismi di controllo della crescita. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili all'azacitidina.
Farmacocinetica
La farmacocinetica dell'azacitidina è stata studiata in 6 pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) dopo una singola dose sottocutanea di 75 mg/m² e una singola dose endovenosa di 75 mg/m².
Assorbimento
L'azacitidina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione sottocutanea; la concentrazione massima (Cmax) nel plasma di 750 ± 403 ng/ml viene raggiunta entro 0,5 ore.
Distribuzione
La biodisponibilità dell'azacitidina per via sottocutanea rispetto a quella endovenosa è di circa l'89%, calcolata in base all'area sotto la curva (AUC). Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è di 76 ± 26 l. La clearance media apparente per via sottocutanea è di 167 ± 49 l/ora, e la semivita media dopo somministrazione sottocutanea è di 41 ± 8 minuti. In 21 pazienti con malattia oncologica, l'AUC e la Cmax dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina erano approssimativamente proporzionali alla dose nell'intervallo da 25 a 100 mg/m². La somministrazione ripetuta secondo il regime raccomandato non determina accumulo del farmaco né per via endovenosa né per via sottocutanea.
Eliminazione
Studi in vitro di incubazione dell'azacitidina con frazioni epatiche umane hanno dimostrato che l'azacitidina non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450 (CYP). L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e desaminazione mediata dalla citidina deaminasi.
Studi pubblicati indicano che la principale via di eliminazione dell'azacitidina e dei suoi metaboliti è l'escrezione urinaria. Dopo somministrazione endovenosa di azacitidina radioattiva a 5 pazienti oncologici, l'escrezione cumulativa urinaria è stata pari all'85% della dose radioattiva. L'escrezione fecale è stata inferiore all'1% della radioattività somministrata entro 3 giorni. L'escrezione media urinaria della radioattività dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina marcata con 14C è stata del 50%. La semivita media della radioattività totale (azacitidina e suoi metaboliti) è risultata simile dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea, di circa 4 ore.
Popolazioni speciali
L'effetto dell'insufficienza epatica, del sesso, dell'età o della razza del paziente sulla farmacocinetica dell'azacitidina per via endovenosa e sottocutanea non è stato ufficialmente studiato.
Insufficienza renale
In adulti con malattia oncologica, la farmacocinetica dell'azacitidina è stata confrontata in 6 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina CLcr > 80 ml/min) e 6 pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min), dopo somministrazione sottocutanea giornaliera di azacitidina (dal giorno 1 al giorno 5) alla dose di 75 mg/m²/giorno. La grave insufficienza renale ha aumentato l'esposizione all'azacitidina di circa il 70% dopo una singola somministrazione e del 41% dopo somministrazioni ripetute. Questo aumento dell'esposizione non si è correlato con un aumento degli eventi avversi. L'esposizione osservata è risultata simile a quella di pazienti con funzionalità renale normale trattati con azacitidina alla dose di 100 mg/m².
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Azacitidina per iniezione è indicata per il trattamento di adulti con i seguenti sottotipi del sindrome mielodisplastico secondo la classificazione Franco-Americano-Britannica (FAB): anemia refrattaria (RA) o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (se associata a neutropenia o trombocitopenia oppure se richiede trasfusioni di sangue), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica (CMML).
Controindicazioni
Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Tumori maligni epatici diffusi.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi clinici formali sulle interazioni farmacologiche con azacitidina.
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP). Studi in vitro effettuati con concentrazioni di azacitidina fino a 100 µM (Cmax endovenosa = 10,6 µM) su microsomi epatici umani hanno mostrato che l'azacitidina non determina inibizione delle isoforme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 o CYP2E1 alle concentrazioni clinicamente raggiungibili.
Studi in vitro condotti su epatociti umani coltivati indicano che l'azacitidina, alle concentrazioni da 1,0 a 100 µM, non induce le isoforme CYP1A2, CYP2C19 o CYP3A4/5.
Sistemi di trasporto. Studi in vitro effettuati su cellule LLC-PK1 che esprimono glicoproteina-P (P-gp) hanno mostrato che l'azacitidina non è né un substrato né un inibitore della P-gp. L'azacitidina non inibisce la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), i trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, né il trasportatore di cationi organici (OCT) OCT2 alle concentrazioni clinicamente rilevanti.
Caratteristiche d'uso
Rischi in caso di sostituzione con altre forme farmaceutiche di azacitidina
A causa delle differenze nei parametri farmacocinetici, il dosaggio raccomandato e lo schema di somministrazione dell'azacitidina in forma di soluzione iniettabile possono differire da quelli della forma orale di azacitidina.
L'uso del medicinale sotto forma di soluzione iniettabile in dosi destinate all'assunzione orale di azacitidina può causare reazioni avverse letali. Al contrario, il trattamento di pazienti che assumono azacitidina per via orale con dosi raccomandate per la forma iniettabile può risultare inefficace.
Non sostituire questo medicinale con forme orali di azacitidina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Anemia, neutropenia e trombocitopenia
L'azacitidina provoca anemia, neutropenia e trombocitopenia nei pazienti adulti con SMD, in particolare durante i primi due cicli. Se necessario, va effettuato un emocromo completo per monitorare la risposta al trattamento e la tossicità del farmaco, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti adulti, dopo il primo ciclo di azacitidina alla dose raccomandata, per i cicli successivi la dose del farmaco deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base al livello minimo delle cellule ematiche (nadir) e alla risposta ematologica.
Epatotossicità nei pazienti con insufficienza epatica grave
Poiché l'azacitidina è potenzialmente epatotossica per i pazienti con insufficienza epatica grave, è necessario prestare cautela nei pazienti con patologie epatiche. La sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate. È stato riportato che durante il trattamento si è sviluppata una progressiva coma epatica letale in pazienti con elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica, in particolare in pazienti con livello basale di albumina sierica < 30 g/l. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori maligni epatici diffusi. Prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo è necessario monitorare i parametri di laboratorio della funzionalità epatica. La sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina nei pazienti con SMD e insufficienza epatica non sono state studiate, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
Insufficienza renale
In pazienti trattati con azacitidina endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici per condizioni non correlate al SMD, sono stati riportati disturbi renali, dal semplice aumento della creatinina sierica fino all'insufficienza renale e all'esito letale. In 5 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide si è sviluppato un acidosi tubulare renale, definita come riduzione del bicarbonato sierico a < 20 mmol/l in presenza di urina alcalina e ipokaliemia (potassio sierico < 3 mmol/l). In caso di riduzione inspiegata del bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumento della creatinina sierica o dell'azotemia, si deve ridurre la dose o ritardare la somministrazione. È necessario monitorare i livelli di creatinina ed elettroliti sierici prima dell'inizio della terapia e durante ogni ciclo. In caso di riduzione inspiegata del bicarbonato sierico < 20 mmol/l o aumento dell'azotemia o della creatinina sierica, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento.
I pazienti con insufficienza renale possono avere un rischio aumentato di tossicità renale. Inoltre, l'azacitidina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni. Pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità. I pazienti con SMD e insufficienza renale sono stati esclusi dagli studi clinici.
Sindrome da lisi tumorale
L'azacitidina può causare sindrome da lisi tumorale letale o grave, anche nei pazienti con SMD. La sindrome da lisi tumorale può verificarsi nonostante l'uso concomitante di allopurinolo. È necessario valutare il rischio iniziale e monitorare e trattare, se necessario.
Tossicità embrio-fetale
Data il meccanismo d'azione e i dati degli studi sugli animali, l'azacitidina può arrecare danno al feto se somministrata a una donna in gravidanza. L'azacitidina somministrata una volta per via intraperitoneale a femmine gravide di ratto a una dose pari a circa l'8% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo ha causato mortalità e anomalie fetali. Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile che ricevono azacitidina devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini trattati con azacitidina e i loro partner sessuali in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua conclusione.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, l'azacitidina può rappresentare un rischio per il feto quando somministrata a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di azacitidina in donne in gravidanza. L'azacitidina ha mostrato effetti teratogeni e causato mortalità embrionale negli animali a dosi inferiori alla dose giornaliera raccomandata per l'uomo (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto. La frequenza di base delle malformazioni congenite gravi e degli aborti spontanei in questa popolazione non è nota.
Tutte le gravidanze hanno un rischio di base di malformazioni congenite, morte fetale o altri esiti avversi. Nella popolazione generale, si stima che il rischio di base di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente diagnosticate sia rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Studi
Studi precoci di embrotossicità nei topi hanno rivelato una frequenza del 44% di morte intrauterina degli embrioni (aumento del tasso di riassorbimento) dopo un'iniezione intraperitoneale singola di 6 mg/m² (circa l'8% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo, calcolata su base mg/m²) di azacitidina al giorno 10 di gestazione. Anomalie dello sviluppo cerebrale sono state osservate nei topi che hanno ricevuto azacitidina al giorno 15 di gravidanza o prima, a dosi comprese tra 3 e 12 mg/m² (circa il 4-16% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo, calcolata su base mg/m²).
L'amministrazione endovenosa di azacitidina a ratte nei giorni 4-8 di gravidanza (periodo post-impianto) alla dose di 6 mg/m² (circa l'8% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo, calcolata su base mg/m²) ha causato un'evidente embrotossicità, sebbene il trattamento nel periodo pre-impianto (giorni 1-3 di gravidanza) non abbia avuto effetti negativi sugli embrioni. L'azacitidina ha causato multiple anomalie dello sviluppo fetale nei ratti dopo somministrazione endovenosa singola di dosi comprese tra 3 e 12 mg/m² (circa l'8% della dose giornaliera raccomandata per l'uomo, calcolata su base mg/m²) al giorno 9, 10, 11 o 12 di gestazione. In questo studio, l'azacitidina ha causato mortalità fetale alle dosi da 3 a 12 mg/m² al giorno 9 e 10 di gestazione; il numero medio di nati vivi per nidiata si riduceva fino al 9% rispetto al controllo alla dose più alta al giorno 9 di gestazione. Le anomalie fetali includevano: anomalie del sistema nervoso centrale (esencefalia/encefalocele), anomalie degli arti (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (micrognatia, gastroschisi, edemi e anomalie delle costole).
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sulla presenza di azacitidina nel latte materno, sull'effetto dell'azacitidina sui neonati allattati al seno o sull'effetto dell'azacitidina sulla produzione di latte. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e considerando la potenziale cancerogenicità dell'azacitidina evidenziata negli studi sugli animali e la possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con azacitidina e per una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Donne e uomini in età fertile
Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, l'azacitidina può causare danni al feto se somministrata a una donna in gravidanza.
Test di gravidanza
Prima di iniziare il trattamento con azacitidina, le donne in età fertile devono essere sottoposte a test di gravidanza.
Contraccezione
Donne
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con azacitidina e per 6 mesi dopo l'ultima dose.
Uomini
Si raccomanda agli uomini di evitare il concepimento durante il trattamento e di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua conclusione.
Fertilità
Sulla base dei dati sugli animali, l'azacitidina può influenzare la fertilità maschile o femminile.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari
L'azacitidina ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di affaticamento con l'uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione
Il medicinale non deve essere sostituito con azacitidina orale. A causa delle differenze nell'esposizione, le raccomandazioni relative alle dosi e al regime di somministrazione dell'azacitidina orale differiscono da quelle dell'azacitidina per iniezione.
Primo ciclo di trattamento negli adulti
La dose raccomandata iniziale per il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici ematici basali, è di 75 mg/m² sotto forma di iniezione sottocutanea o endovenosa, somministrata giornalmente per 7 giorni.
Ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con agenti antiemetici per prevenire nausea e vomito.
Prima della prima dose devono essere effettuati un emocromo completo, test biochimici epatici e determinazione del livello di creatinina nel siero.
Cicli successivi di trattamento negli adulti
Ripetere i cicli ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata fino a 100 mg/m² se non si osserva un effetto positivo dopo 2 cicli di trattamento e in assenza di sintomi di tossicità, ad eccezione di nausea e vomito. Si raccomanda di effettuare almeno 4–6 cicli di trattamento. Il trattamento deve essere proseguito finché continua a fornire beneficio al paziente o fino alla progressione della malattia.
I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta ematologica / tossicità ematologica e la tossicità renale.
Adattamento della dose in base ai parametri ematologici di laboratorio
- Per pazienti adulti con valori iniziali (all'inizio del trattamento) di leucociti ≥3 x10⁹/l, conteggio assoluto di neutrofili (ANC) ≥1,5 x10⁹/l e piastrine ≥75 x10⁹/l, la dose deve essere aggiustata come segue, in base al conteggio nel nadir (valore più basso) per ogni ciclo specifico:
Tabella 1
| Numero nel nadir |
% della dose nel ciclo successivo |
|
| ANC (× 109/l) |
Plaquettes (× 109/l) |
|
| <0,5 |
<25 |
50 % |
| 0,5–1,5 |
25–50 |
67 % |
| >1,5 |
>50 |
100 % |
- Per pazienti adulti con conta leucocitaria basale <3 x109/l, ANC <1,5 x109/l o piastrine <75 x109/l, la dose di partenza deve essere aggiustata in base ai valori al nadir e alla cellularità del midollo osseo al nadir, come indicato di seguito, a meno che non si osservi un chiaro miglioramento della differenziazione (percentuale di granulociti maturi più elevata e ANC più alto rispetto all'inizio di questo ciclo) al momento del ciclo successivo; in tal caso, si prosegue con la dose corrente.
Tabella 2
| Diminuzione della conta dei leucociti o delle piastrine in % rispetto al valore basale |
Midollo osseo Cellularità della biopsia durante l'aspirato |
||
| 30–6 |
15–30 |
<15 |
|
| 50–75 >75 |
% Dose nel ciclo successivo |
||
| 100 |
50 |
33 |
|
| 75 |
50 |
33 |
|
Se il nadir, come definito nella tabella sopra, è stato raggiunto, il ciclo successivo deve essere somministrato 28 giorni dopo l'inizio del ciclo precedente, a condizione che il conteggio dei leucociti e delle piastrine sia superiore del 25% rispetto al nadir e continui ad aumentare. Se al giorno 28 non si osserva un aumento superiore al 25% rispetto al nadir, i parametri devono essere rivalutati ogni 7 giorni. Se al giorno 42 non si osserva un aumento del 25%, la dose pianificata deve essere ridotta del 50%.
Adattamento del dosaggio in base alla funzione renale e ai livelli sierici di elettroliti
Se si verifica una riduzione inspiegata del livello di bicarbonato sierico a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. Se si verifica un aumento inspiegato della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue pari o superiore a 2 volte i valori basali e superiore al limite superiore della norma (LSN), si deve rimandare l'inizio del ciclo successivo fino al ritorno dei parametri ai valori normali o basali, e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo di trattamento.
Pazienti anziani
È noto che azacitidina e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso i reni, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con compromissione della funzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno più frequentemente una funzione renale ridotta, la dose deve essere attentamente titolata e la funzione renale deve essere monitorata con attenzione.
Preparazione della sospensione di azacitidina
Azacitidina è un farmaco citotossico. Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessaria cautela nella manipolazione del farmaco e nella preparazione delle sospensioni.
Il flaconcino contenente azacitidina è destinato all'uso monouso e non contiene conservanti. Gli eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti correttamente. Non conservare i residui non utilizzati per un uso futuro.
Istruzioni per l'uso sottocutaneo del farmaco
Azacitidina deve essere ricostituita in condizioni asettiche con 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione di 25 mg/ml. Il solvente deve essere iniettato lentamente nel flaconcino. Agitare energicamente o ruotare il flaconcino fino a ottenere una sospensione omogenea. La sospensione risulterà torbida. Non filtrare la sospensione dopo la ricostituzione, poiché la filtrazione potrebbe rimuovere il principio attivo.
Preparazione per l'uso sottocutaneo immediato del farmaco
Per dosi che richiedono più di un flaconcino, dividere la dose equamente tra le siringhe (ad esempio, dose di 150 mg = 6 ml, 2 siringhe da 3 ml ciascuna) e iniettare in due siti distinti. A causa delle perdite nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile recuperare tutta la sospensione dal flaconcino. Il farmaco può essere conservato a temperatura ambiente fino a 1 ora, ma deve essere somministrato entro 1 ora dalla ricostituzione.
Preparazione del farmaco per somministrazione sottocutanea con ritardo nell'applicazione
Il farmaco ricostituito può essere conservato nel flaconcino o caricato in siringa. Per dosi che richiedono più di un flaconcino, distribuire la dose equamente tra le siringhe (ad esempio, dose di 150 mg = 6 ml, 2 siringhe da 3 ml ciascuna) e iniettare in due siti distinti. A causa delle perdite nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile recuperare tutta la sospensione dal flaconcino.
Il farmaco deve essere immediatamente refrigerato. Nella tabella seguente sono riportati i tempi di conservazione della stabilità della sospensione in funzione della temperatura del solvente per la somministrazione sottocutanea differita.
Dopo aver rimosso la sospensione dal frigorifero, lasciarla raggiungere l'equilibrio alla temperatura ambiente per 30 minuti prima dell'iniezione.
Somministrazione sottocutanea
Per ottenere una sospensione omogenea, il contenuto della siringa deve essere risospeso immediatamente prima dell'uso. Per risospendere, agitare energicamente la siringa tra i palmi delle mani fino a ottenere una sospensione torbida e omogenea. Iniettare sottocutaneamente azacitidina in forma di sospensione. È necessario cambiare la sede di iniezione ogni volta (coscia, addome o spalla). Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 1 cm da quella precedente e mai in aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamenti o indurimenti. Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata.
Tabella 3
Stabilità della sospensione: tempi di conservazione in funzione della temperatura del solvente per garantire la stabilità della sospensione
| Stabilità della sospensione / Periodo di conservazione |
|
| Solvente |
Conservazione Temperatura/periodo |
| Temperatura ambiente (25 °C) Acqua sterile per preparazioni iniettabili |
Conservare a temperatura ambiente di 25 °C fino a 1 ora oppure in frigorifero a una temperatura da 2 a 8 °C fino a 8 ore |
| In frigorifero (da 2 a 8 °C) Acqua sterile per preparazioni iniettabili |
Conservare in frigorifero a una temperatura da 2 a 8 °C fino a 22 ore |
Istruzioni per somministrazione endovenosa
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di inclusioni meccaniche visibili.
Il medicinale per uso parenterale deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle e di alterazioni del colore, ogni volta che le caratteristiche della soluzione e dell'imballaggio lo permettano. Non utilizzare il medicinale se sono presenti segni di particelle solide o di variazione del colore.
Pazienti adulti con SMD
Prelevare il numero necessario di flaconcini del medicinale per ottenere la dose desiderata. Ricostituire il contenuto di ciascun flaconcino con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Agitare energicamente o ruotare il flaconcino fino a quando tutte le particelle solide non si saranno completamente disciolte. La soluzione ottenuta contiene 10 mg/ml di azacitidina ed è limpida.
Aspirare nella siringa la quantità necessaria di soluzione di azacitidina per la dose desiderata e iniettarla in un sacca per infusione da 50–100 ml contenente soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer (lattato).
Somministrazione endovenosa
La soluzione di azacitidina viene somministrata per via endovenosa, con l'intera dose infusa nell'arco di 10–40 minuti. L'infusione deve essere completata entro 1 ora dalla ricostituzione del flaconcino di azacitidina.
Stabilità della soluzione. Azacitidina per iniezione, ricostituita e diluita per somministrazione endovenosa, può essere conservata a una temperatura di 25 °C, ma la somministrazione deve essere completata entro 1 ora dalla ricostituzione.
Bambini
La sicurezza ed efficacia dell'uso di azacitidina nei bambini con SMD non sono state stabilite.
Sovradosaggio
Durante gli studi è stato riportato un caso di sovradosaggio con azacitidina. In un paziente si sono manifestati diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una dose endovenosa singola di circa 290 mg/m², quasi 4 volte superiore alla dose iniziale raccomandata.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, devono essere effettuati i necessari esami ematici e deve essere fornito un trattamento di supporto se necessario. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio.
Effetti indesiderati
- Anemia, neutropenia e trombocitopenia.
- Epatotossicità nei pazienti con grave insufficienza epatica preesistente.
- Tossicità renale.
- Sindrome da lisi tumorale.
Questi effetti indesiderati sono descritti nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
Esperienza dagli studi clinici
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nell'uso clinico pratico.
Sindrome mielodisplastica
I dati riportati di seguito riflettono l'esposizione all'azacitidina in 443 pazienti con SMD provenienti da 4 studi clinici. Lo studio 1 era uno studio controllato con terapia di supporto (somministrazione sottocutanea), gli studi 2 e 3 erano studi in aperto con singolo braccio (uno con somministrazione sottocutanea e uno con somministrazione endovenosa), mentre lo studio 4 era uno studio internazionale randomizzato (somministrazione sottocutanea).
Negli studi 1, 2 e 3, 268 pazienti hanno ricevuto azacitidina, di cui 116 per almeno 6 cicli (circa 6 mesi) o più e 60 per oltre 12 cicli (circa un anno). L'azacitidina è stata studiata principalmente in studi controllati e non controllati con terapia di supporto (n = 150 e n = 118 rispettivamente). Negli studi con somministrazione sottocutanea (n = 220) hanno partecipato pazienti di età compresa tra 23 e 92 anni (età media di 66,4 anni), il 68 % uomini e il 94 % donne, affetti da SMD o LMC. Nello studio con somministrazione endovenosa (n = 48) hanno partecipato pazienti di età compresa tra 35 e 81 anni (età media di 63,1 anni), il 65 % donne, il 100 % donne. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi giornaliere medie comprese tra 50 e 100 mg/m².
Nello studio 4, 175 pazienti con SMD ad alto rischio (principalmente sottotipi RAEB e RAEB-T) hanno ricevuto azacitidina, di cui 119 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 cicli o più e 63 per almeno 12 cicli. L'età media di questa popolazione era di 68,1 anni (intervallo compreso tra 42 e 83 anni), il 74 % uomini e il 99 % donne. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose giornaliera di azacitidina pari a 75 mg/m².
Le reazioni avverse più comuni (con somministrazione sottocutanea o endovenosa) nei pazienti adulti con SMD sono state: nausea, anemia, trombocitopenia, vomito, piressia, leucopenia, diarrea, eritema nel sito di iniezione, stipsi, neutropenia, ecchimosi. Le reazioni avverse più comuni con somministrazione endovenosa includevano anche petecchie, rigidità, debolezza e ipokaliemia.
Le reazioni avverse che più frequentemente (>2 %) hanno richiesto interventi clinici (somministrazione sottocutanea o endovenosa) nei pazienti adulti con SMD:
Sospensione del trattamento: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.
Sospensione della dose: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, piressia, polmonite, neutropenia febbrile.
Riduzione della dose: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
La Tabella 4 riporta le reazioni avverse verificatesi in almeno il 5 % dei pazienti trattati con azacitidina (via sottocutanea) negli studi 1 e 2. È importante notare che la durata dell'esposizione è stata più lunga nel gruppo trattato con azacitidina rispetto al gruppo di controllo: i pazienti hanno ricevuto azacitidina in media per 11,4 mesi, mentre il tempo medio nel gruppo di controllo è stato di 6,1 mesi.
| Tabella 4 Reazioni avverse più comuni (≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto azacitidina per via sottocutanea; studi 1 e 2) |
||
| Numero (%) di pazienti |
||
| Classi di organi e sistemi Termine MedDRA |
Azacitidina totaleb (N = 220) |
Controlloc (N = 92) |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico |
||
| Anemia |
153 (70) |
59 (64) |
| Aggravamento dell'anemia |
12 (6) |
5 (5) |
| Neutropenia febbrile |
36 (16) |
4 (4) |
| Leucopenia |
106 (48) |
27 (29) |
| Neutropenia |
71 (32) |
10 (11) |
| Trombocitopenia |
144 (66) |
42 (46) |
| Disturbi gastrointestinali |
||
| Dolore addominale |
26 (12) |
1 (1) |
| Stipsi |
74 (34) |
6 (7) |
| Diarrhea |
80 (36) |
13 (14) |
| Sanguinamento gengivale |
21 (10) |
4 (4) |
| Evacuazioni molli |
12 (6) |
0 |
| Sanguinamento orale |
11 (5) |
1 (1) |
| Nausea |
155 (71) |
16 (17) |
| Stomatite |
17 (8) |
0 |
| Vomito |
119 (54) |
5 (5) |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
||
| Dolore toracico |
36 (16) |
5 (5) |
| Ematoma in sede di iniezione |
31 (14) |
0 |
| Eritema in sede di iniezone |
77 (35) |
0 |
| Granuloma in sede di iniezione |
11 (5) |
0 |
| Dolore in sede di iniezione |
50 (23) |
0 |
| Alterazioni della pigmentazione in sede di iniezione |
11 (5) |
0 |
| Prurito in sede di iniezione |
15 (7) |
0 |
| Reazione in sede di iniezione |
30 (14) |
0 |
| Edema in sede di iniezione |
11 (5) |
0 |
| Letargia |
17 (8) |
2 (2) |
| Malessere |
24 (11) |
1 (1) |
| Ipertermia |
114 (52) |
28 (30) |
| Infezioni e infestazioni |
||
| Nasofaringite |
32 (15) |
3 (3) |
| Pneumonia |
24 (11) |
5 (5) |
| Infezione delle vie respiratorie superiori |
28 (13) |
4 (4) |
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure |
||
| Emorragia postoperatoria |
13 (6) |
1 (1) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
||
| Anoressia |
45 (21) |
6 (7) |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
||
| Artralgia |
49 (22) |
3 (3) |
| Dolore al petto |
11 (5) |
0 |
| Mialgia |
35 (16) |
2 (2) |
| Disturbi del sistema nervoso |
||
| Vertigini |
41 (19) |
5 (5) |
| Cefalea |
48 (22) |
10 (11) |
| Disturbi psichiatrici |
||
| Ansia |
29 (13) |
3 (3) |
| Insonnia |
24 (11) |
4 (4) |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici |
||
| Dispnea |
64 (29) |
11 (12) |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
||
| Pelle secca |
11 (5) |
1 (1) |
| Ematoma |
67 (31) |
14 (15) |
| Eritema |
37 (17) |
4 (4) |
| Eruzione cutanea |
31 (14) |
9 (10) |
| Nodulo cutaneo |
11 (5) |
1 (1) |
| Orticaria |
13 (6) |
1 (1) |
| Disturbi vascolari |
||
| Ematoma |
19 (9) |
0 |
| Ipotensione arteriosa |
15 (7) |
2 (2) |
| Petechie |
52 (24) |
8 (9) |
| a Ogni evento avverso viene conteggiato una sola volta per gruppo di trattamento. b Include gli eventi avversi di tutti i pazienti esposti ad azacitidina, inclusi i pazienti dopo il passaggio dal gruppo controllo. c Include gli eventi avversi solo durante il periodo di controllo; esclude qualsiasi evento avverso dopo il passaggio ad azacitidina. |
||
Nella Tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati verificatisi in almeno il 5% dei pazienti trattati con azacitidina nello studio 4. Come negli studi 1 e 2 descritti in precedenza, la durata del trattamento con azacitidina è stata più lunga (in media 12,2 mesi) rispetto alla migliore terapia di supporto (in media 7,5 mesi).
| Tabella 5 Reazioni avverse più comuni (≥ 5 % nei pazienti trattati con azacitidina. Pazienti e percentuale con reazioni di grado NCI CTC 3/4; Studio 4) |
||||
| Qualsiasi grado |
Grado 3/4 |
|||
| Classificazione per sistemi organi Termine generale accettato |
Azacitidina (N = 175) |
Solo terapia di supporto (N = 102) |
Azacitidina (N = 175) |
Solo terapia di supporto (N = 102) |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico |
||||
| Anemia |
90 (51) |
45 (44) |
24 (14) |
9 (9) |
| Febbrile neutropenia) |
24 (14 |
10 (10) |
22 (13) |
7 (7) |
| Leucopenia |
32 (18) |
2 (2) |
26 (15) |
1 (1) |
| Neutropenia |
115 (66) |
29 (28) |
107 (61) |
22 (22) |
| Trombocitopenia |
122 (70) |
35 (34) |
102 (58) |
29 (28) |
| Disturbi gastrointestinali |
||||
| Dolore addominale |
22 (13) |
7 (7) |
7 (4) |
0 |
| Stitichezza |
88 (50) |
8 (8) |
2 (1) |
0 |
| Dispepsia |
10 (6) |
2 (2) |
0 |
0 |
| Nausea |
84 (48) |
12 (12) |
3 (2) |
0 |
| Vomito |
47 (27) |
7 (7) |
0 |
0 |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
||||
| Stanchezza |
42 (24) |
12 (12) |
6 (3) |
2 (2) |
| Ecchimosi in sede di iniezione |
9 (5) |
0 |
0 |
0 |
| Eritema in sede di iniezione |
75 (43) |
0 |
0 |
0 |
| Ematoma in sede di iniezione |
11 (6) |
0 |
0 |
0 |
| Indurimento in sede di iniezione |
9 (5) |
0 |
0 |
0 |
| Dolore in sede di iniezione |
33 (19) |
0 |
0 |
0 |
| Eruzioni cutanee in sede di iniezione |
10 (6) |
0 |
0 |
0 |
| Reazione in sede di iniezione |
51 (29) |
0 |
1 (1) |
0 |
| Ipertermia |
53 (30) |
18 (18) |
8 (5) |
1 (1) |
| Infezioni e infestazioni |
||||
| Rinite |
10 (6) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Infezioni delle vie respiratorie superiori |
16 (9) |
4 (4) |
3 (2) |
0 |
| Infezioni del tratto urinario |
15 (9) |
3 (3) |
3 (2) |
0 |
| Esami diagnostici |
||||
| Perdita di peso |
14 (8) |
0 |
1 (1) |
0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
||||
| Ipotassiemia |
11 (6) |
3 (3) |
3 (2) |
3 (3) |
| Disturbi del sistema nervoso |
||||
| Letargia |
13 (7) |
2 (2) |
0 |
1 (1) |
| Disturbi psichiatrici |
||||
| Ansia |
9 (5) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Insonnia |
15 (9) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Disturbi renali e urinari |
||||
| Ematuria |
11 (6) |
2 (2) |
4 (2) |
1 (1) |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici |
||||
| Dispnea |
26 (15) |
5 (5) |
6 (3) |
2 (2) |
| Dispnea da sforzo |
9 (5) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Dolore faringolaringeo |
11 (6) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
||||
| Eritema |
13 (7) |
3 (3) |
0 |
0 |
| Petechie |
20 (11) |
4 (4) |
2 (1) |
0 |
| Prurito |
21 (12) |
2 (2) |
0 |
0 |
| Eruzioni cutanee |
18 (10) |
1 (1) |
0 |
0 |
| Disturbi vascolari |
||||
| Ipertensione arteriosa |
15 (9) |
4 (4) |
2 (1) |
2 (2) |
| a Più segnalazioni dello stesso termine generale accettato per lo stesso paziente sono state conteggiate una sola volta per ogni trattamento. |
||||
Nei trial 1, 2 e 4, con la somministrazione sottocutanea di azacitidina, gli effetti indesiderati come neutropenia, trombocitopenia, anemia, nausea, vomito, diarrea, costipazione ed eritema/reazione nel sito di iniezione tendevano ad aumentare con l'aumentare del dosaggio di azacitidina. Gli effetti indesiderati che tendevano a manifestarsi maggiormente durante i primi 1-2 cicli di trattamento sottocutaneo rispetto ai cicli successivi includevano trombocitopenia, neutropenia, anemia, nausea, vomito, reazione nel sito di iniezione/eritema/dolore/ecchimosi, costipazione, petecchie, vertigini, ansia, ipokaliemia e insonnia. Non sono stati osservati effetti indesiderati la cui frequenza aumentasse durante il trattamento.
In generale, gli effetti indesiderati erano simili negli studi con somministrazione endovenosa e sottocutanea. Gli effetti indesiderati risultati specificamente associati alla somministrazione endovenosa includevano reazioni nel sito di infusione (ad esempio eritema o dolore) e reazioni nel sito del catetere (ad esempio infezione, eritema o emorragia).
Negli studi clinici con azacitidina per somministrazione sottocutanea o endovenosa, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati gravi, che si sono verificati con frequenza < 5% (e non descritti nelle tabelle 4 o 5):
Disturbi del sistema emolinfopoietico: agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, splenomegalia.
Disturbi del sistema cardiaco: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco congestizio, insufficienza cardiorespiratoria, arresto, cardiomiopatia congestizia.
Disturbi dell'occhio: emorragia intraoculare.
Disturbi gastrointestinali: diverticolite, emorragia gastrointestinale, melena, ascesso perirettale.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: emorragia nel sito del catetere, stato generale compromesso, peggioramento delle condizioni generali, sindrome da risposta infiammatoria sistemica.
Disturbi epatobiliari: colecistite.
Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, ipersensibilità.
Infezioni e infestazioni: ascesso degli arti, infezione batterica, cellulite, blastomicosi, lesione nel sito di iniezione, infezione, sepsi da Klebsiella, sepsi neutropenica, faringite streptococcica, polmonite da Klebsiella, sepsi, shock settico, batteriemia stafilococcica, infezione stafilococcica, toxoplasmosi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: disidratazione.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: aumento del dolore osseo, debolezza muscolare, dolore al collo.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate: leucemia cutanea.
Disturbi del sistema nervoso: emorragia cerebrale, convulsioni, emorragia intracranica.
Disturbi renali e urinari: dolore lombare, insufficienza renale.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: emottisi, infiltrato polmonare, polmonite, distress respiratorio.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: piodermite gangrenosa, eruzioni pruriginose, indurimento della cute.
Procedure chirurgiche e mediche: colecistectomia.
Disturbi vascolari: ipotensione ortostatica.
Esperienza post-marketing
Durante l'uso post-marketing di azacitidina sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Poiché queste segnalazioni provengono da un numero indefinito di pazienti che segnalano volontariamente, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con il farmaco:
- malattia polmonare interstiziale;
- sindrome da lisi tumorale;
- necrosi nel sito di iniezione;
- sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta);
- fascite necrotizzante (inclusi casi fatali);
- sindrome da differenziazione;
- versamento pericardico;
- pericardite.
Segnalazione di effetti indesiderati sospetti
La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità
La soluzione endovenosa è incompatibile con soluzioni al 5% di destrosio, Gelafundina o soluzioni contenenti bicarbonato. Queste soluzioni possono potenzialmente aumentare la velocità di degradazione dell'azacitidina e pertanto il loro utilizzo concomitante deve essere evitato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, salvo quanto indicato nella sezione «Istruzioni per l'uso e la manipolazione».
Confezione. 1 flacone per confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore. M.S.N. Laboratories Private Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività
Formulations Division, Unit-II, Survey No. 1277 & from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India.