Azacitidina para inyección

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZACITIDINA PARA INYECCIÓN (AZACITIDINE FOR INJECTION)

Composición:

principio activo: azacitidina;

1 frasco contiene azacitidina 100 mg;

excipientes: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos de pirimidina.

Código ATC L01B C07.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Azacitidina es un análogo del nucleósido pirimidínico citidina. Se considera que azacitidina ejerce su efecto antineoplásico mediante la inducción de hipometilación del ADN y citotoxicidad directa sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea. La concentración de azacitidina necesaria para lograr la máxima inhibición de la metilación del ADN in vitro no provoca una inhibición significativa de la síntesis de ADN. La hipometilación puede restaurar la función normal de genes que son críticos para la diferenciación y proliferación celular. Los efectos citotóxicos de azacitidina provocan la muerte celular de células que se dividen rápidamente, incluyendo células cancerosas que ya no responden a los mecanismos normales de control del crecimiento. Las células no proliferantes son relativamente insensibles a azacitidina.

Farmacocinética

La farmacocinética de azacitidina se estudió en 6 pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) tras una dosis única subcutánea de 75 mg/m² y una dosis única intravenosa de 75 mg/m².

Absorción

Azacitidina es rápidamente absorbida tras la administración subcutánea; la concentración máxima (Cmax) de azacitidina en plasma sanguíneo de 750 ± 403 ng/mL se alcanza a las 0,5 horas.

Distribución

La biodisponibilidad de azacitidina tras administración subcutánea en relación con la administración intravenosa es aproximadamente del 89 %, basado en el área bajo la curva (AUC). El volumen medio de distribución tras administración intravenosa es de 76 ± 26 L. El aclaramiento subcutáneo aparente medio es de 167 ± 49 L/h, y la semivida media tras administración subcutánea es de 41 ± 8 minutos. Tras la administración subcutánea de azacitidina en 21 pacientes con enfermedad oncológica, la AUC y la Cmax fueron aproximadamente proporcionales a la dosis en el rango de 25 a 100 mg/m². La administración repetida según el régimen posológico recomendado no conduce a acumulación del fármaco tras administración intravenosa o subcutánea.

Eliminación

Estudios in vitro de incubación de azacitidina en fracciones hepáticas humanas mostraron que azacitidina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 (CYP). Azacitidina sufre hidrólisis espontánea y desaminación mediada por citidina desaminasa.

Estudios publicados indican que la vía principal de eliminación de azacitidina y sus metabolitos es la excreción urinaria. Tras la administración intravenosa de azacitidina radiomarcada en 5 pacientes oncológicos, la excreción acumulada en orina fue del 85 % de la dosis radiactiva. La excreción fecal fue < 1 % de la radioactividad administrada en 3 días. La excreción media de radioactividad en orina tras la administración subcutánea de azacitidina marcada con 14C fue del 50 %. La semivida media de la radioactividad total (azacitidina y sus metabolitos) fue similar tras administración intravenosa y subcutánea, aproximadamente 4 horas.

Poblaciones especiales

El impacto de la insuficiencia hepática, sexo, edad o raza del paciente sobre la farmacocinética de azacitidina administrada por vía intravenosa o subcutánea no ha sido estudiado oficialmente.

Insuficiencia renal

En adultos con enfermedad oncológica, se comparó la farmacocinética de azacitidina en 6 pacientes con función renal normal (CLcr > 80 mL/min) y 6 pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 mL/min), tras administración subcutánea diaria de azacitidina (días 1 al 5) a una dosis de 75 mg/m²/día. La insuficiencia renal grave aumentó la exposición a azacitidina aproximadamente en un 70 % tras dosis única y en un 41 % tras administración múltiple subcutánea. Este aumento en la exposición no se correlacionó con un incremento en eventos adversos. La exposición fue similar a la observada en pacientes con función renal normal que recibieron azacitidina a una dosis de 100 mg/m².

Características clínicas

Indicaciones

Azacitidina para inyección está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con los siguientes subtipos del síndrome mielodisplásico según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB): anemia refractaria (AR) o anemia refractaria con sideroblastos anulares (si se acompaña de neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones de sangre), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica (LMC).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Tumores hepáticos malignos generalizados.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos formales sobre interacciones medicamentosas con azacitidina.

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP). Estudios in vitro con concentraciones de azacitidina hasta 100 µM (Cmax intravenosa = 10,6 µM) en microsomas hepáticos humanos mostraron que la azacitidina no causa inhibición de las isoformas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ni CYP2E1 a concentraciones clínicamente alcanzables.

Estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados indican que la azacitidina, en concentraciones de 1,0 a 100 µM, no induce las isoformas CYP1A2, 2C19 ni 3A4/5.

Sistemas de transporte. Estudios in vitro con células LLC-PK1 que expresan glucoproteína P (P-gp) mostraron que la azacitidina no es sustrato ni inhibidor de la P-gp. La azacitidina no inhibe la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), los transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) OATP1B1 y OATP1B3, ni el transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT2 a concentraciones clínicamente relevantes.

Características de uso

Riesgos en caso de sustitución por otras formas farmacéuticas de azacitidina

Debido a diferencias en los parámetros farmacocinéticos, la dosis recomendada y el esquema de administración de azacitidina en forma de solución inyectable pueden diferir de los de la forma oral de azacitidina.

La administración del medicamento en forma de solución inyectable en dosis indicadas para el uso oral de azacitidina puede provocar reacciones adversas fatales. Por el contrario, tratar a pacientes que toman azacitidina por vía oral con las dosis recomendadas para la forma inyectable puede ser ineficaz.

No sustituir este medicamento por formas orales de azacitidina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Anemia, neutropenia y trombocitopenia

La azacitidina provoca anemia, neutropenia y trombocitopenia en adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD), especialmente durante los dos primeros ciclos. Cuando sea necesario, se debe realizar un hemograma completo para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad del fármaco, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento. En adultos, tras el primer ciclo de tratamiento con azacitidina a la dosis recomendada, para los ciclos siguientes se debe reducir la dosis o retrasar la administración en función del recuento sanguíneo más bajo (nadir) y de la respuesta hematológica.

Hepatotoxicidad en pacientes con insuficiencia hepática grave

Dado que la azacitidina puede ser potencialmente hepatotóxica en pacientes con insuficiencia hepática grave, se debe tener precaución con pacientes que presenten enfermedad hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia de la azacitidina en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado casos de coma hepático progresivo con desenlace fatal durante el tratamiento en pacientes con alta carga tumoral por enfermedad metastásica, especialmente en aquellos con niveles basales de albúmina sérica < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados. Antes del inicio del tratamiento y durante cada ciclo se deben controlar los parámetros de función hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia de la azacitidina en pacientes con SMD e insuficiencia hepática, ya que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.

Insuficiencia renal

En pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para tratar enfermedades no relacionadas con SMD, se han notificado alteraciones renales que van desde el aumento de la creatinina sérica hasta insuficiencia renal e incluso desenlace fatal. En 5 pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) tratados con azacitidina y etopósido, se desarrolló acidosis tubular renal, definida como disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l asociada a orina alcalina e hipokalemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se produce una disminución inexplicable del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre, se debe reducir la dosis o retrasar la administración. Se debe controlar la creatinina y los electrolitos séricos antes del inicio del tratamiento y durante cada ciclo. En caso de disminución inexplicable del bicarbonato sérico < 20 mmol/l o aumento de la urea o creatinina sérica, se debe reducir la dosis o suspender el medicamento.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de desarrollar toxicidad renal. Además, la azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Por tanto, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes respecto a la toxicidad. Los pacientes con SMD e insuficiencia renal fueron excluidos de los estudios clínicos.

Síndrome de lisis tumoral

La azacitidina puede provocar síndrome de lisis tumoral grave o fatal, incluso en pacientes con SMD. El síndrome de lisis tumoral puede ocurrir a pesar del tratamiento concomitante con alopurinol. Se debe evaluar el riesgo inicial y realizar monitorización y tratamiento si es necesario.

Toxicidad embrio-fetal

Debido al mecanismo de acción y a los datos obtenidos en estudios en animales, la azacitidina puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. La azacitidina administrada a ratas preñadas mediante una sola inyección intraperitoneal a una dosis aproximadamente del 8 % de la dosis diaria recomendada para humanos provocó muerte y anomalías fetales. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Las mujeres con potencial reproductivo que estén siendo tratadas con azacitidina deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo. Los hombres que reciben azacitidina y sus parejas sexuales en edad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de finalizarlo.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Resumen de riesgos

Debido al mecanismo de acción y a los resultados de estudios en animales, la azacitidina puede representar un riesgo para el feto si se administra a mujeres embarazadas. No existen datos sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. La azacitidina mostró efectos teratogénicos y provocó letalidad embrionaria en animales a dosis inferiores a la dosis diaria recomendada para humanos (véase la sección «Características de uso»). Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. No se conoce la frecuencia basal de malformaciones congénitas importantes y abortos espontáneos en esta población.

Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, pérdida fetal u otros resultados adversos. En la población general, se estima que el riesgo basal de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente diagnosticados es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Estudios

Estudios tempranos de embrotoxicidad en ratones mostraron una frecuencia del 44 % de muerte embrionaria intrauterina (resorción aumentada) tras una inyección intraperitoneal única de 6 mg/m² (aproximadamente el 8 % de la dosis diaria recomendada para humanos, ajustada por mg/m²) de azacitidina en el día 10 de gestación. Se detectaron anomalías en el desarrollo del cerebro en ratones que recibieron azacitidina en el día 15 de gestación o antes, a dosis de 3 a 12 mg/m² (aproximadamente del 4 al 16 % de la dosis diaria recomendada para humanos, ajustada por mg/m²).

La administración intravenosa a ratas entre los días 4 y 8 de gestación (período postimplantación) a una dosis de 6 mg/m² (aproximadamente el 8 % de la dosis diaria recomendada para humanos, ajustada por mg/m²) produjo un efecto embrotóxico evidente, aunque el tratamiento durante el período preimplantación (días 1 a 3 de gestación) no tuvo efecto negativo sobre los embriones. La azacitidina provocó múltiples anomalías en el desarrollo fetal en ratas tras una dosis única intravenosa de 3 a 12 mg/m² (aproximadamente del 4 al 16 % de la dosis diaria recomendada para humanos, ajustada por mg/m²) administrada en los días 9, 10, 11 o 12 de gestación. En este estudio, la azacitidina provocó muerte fetal tras su administración a dosis de 3 a 12 mg/m² en los días 9 y 10 de gestación; el número medio de crías vivas por camada disminuyó hasta un 9 % respecto al control con la dosis más alta administrada en el día 9 de gestación. Las anomalías fetales incluyeron: anomalías del SNC (exencefalia/encefalocele), anomalías de las extremidades (micromelia, pie zambo, sindactilia, oligodactilia) y otras (micrognatia, gastrosquisis, edemas y anomalías de las costillas).

Lactancia

No existen datos sobre la presencia de azacitidina en la leche materna, su efecto en lactantes amamantados o su efecto sobre la producción de leche. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido al potencial carcinogénico de la azacitidina demostrado en estudios en animales y al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes amamantados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con azacitidina ni durante una semana después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad reproductiva

Basándose en el mecanismo de acción y en los resultados de estudios en animales, la azacitidina puede causar daño al feto si se administra a una mujer embarazada.

Prueba de embarazo

Antes de iniciar el tratamiento con azacitidina, se debe realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción

Mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con azacitidina y durante 6 meses después de la última dosis.

Hombres

Se debe recomendar a los hombres no planificar un embarazo durante el tratamiento y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizarlo.

Fertilidad

Según datos de estudios en animales, la azacitidina puede afectar la fertilidad masculina o femenina.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La azacitidina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Se han notificado casos de fatiga durante el tratamiento con azacitidina. Por tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis

El medicamento no debe sustituirse por azacitidina oral. Debido a diferencias en la exposición, las recomendaciones sobre dosis y esquema de administración de azacitidina oral difieren de las recomendaciones para azacitidina inyectable.

Primer ciclo de tratamiento en adultos

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes, independientemente de los parámetros hematológicos basales, es de 75 mg/m² mediante inyección subcutánea o vía intravenosa, una vez al día durante 7 días consecutivos.

Se requiere una premadicación con agentes antieméticos para prevenir las náuseas y los vómitos.

Antes de la primera dosis, se debe realizar un análisis sanguíneo completo, pruebas bioquímicas hepáticas y determinación del nivel de creatinina en suero.

Ciclos posteriores de tratamiento en adultos

Repetir los ciclos cada 4 semanas. La dosis puede aumentarse hasta 100 mg/m² si no se observa un efecto positivo tras 2 ciclos de tratamiento, siempre que no existan signos de toxicidad, excepto náuseas y vómitos. Se recomienda realizar al menos 4-6 ciclos de tratamiento. El tratamiento debe continuar mientras proporcione beneficio al paciente o hasta la progresión de la enfermedad.

Debe realizarse un seguimiento del paciente respecto a la respuesta hematológica/toxicidad hematológica y toxicidad renal.

Adaptación de la dosis según parámetros hematológicos de laboratorio

• En adultos con recuentos basales de leucocitos (al inicio del tratamiento) ≥3 x 10⁹/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/l y plaquetas ≥75 x 10⁹/l, se debe ajustar la dosis según el recuento en el nadir (recuento más bajo) para cada ciclo específico de la siguiente manera:

Tabla 1

• Para pacientes adultos con recuentos basales de leucocitos <3 x 10⁹/l, ANC <1,5 x 10⁹/l o plaquetas <75 x 10⁹/l, la dosis inicial se ajusta según los valores del nadir y la celularidad de la biopsia de médula ósea en el momento del nadir, como se indica a continuación, excepto cuando se observe una clara mejoría en la diferenciación (porcentaje de granulocitos maduros más alto y ANC superior al inicio de este ciclo) en el momento del siguiente ciclo, en cuyo caso se continúa con la dosis actual.

Tabla 2

Si se alcanza la nadir, según se define en la tabla anterior, el siguiente ciclo debe administrarse a los 28 días del inicio del ciclo anterior, siempre que el recuento de leucocitos y plaquetas sea superior en más del 25 % respecto a la nadir y continúe aumentando. Si a los 28 días no se observa un incremento superior al 25 % respecto a la nadir, se deben evaluar nuevamente los parámetros cada 7 días. Si no se observa un aumento del 25 % a los 42 días, se debe reducir la dosis planificada en un 50 %.

Adaptación de la dosis según la función renal y los niveles séricos de electrolitos

Si se produce una disminución inexplicable del nivel sérico de bicarbonato por debajo de 20 mmol/l, se debe reducir la dosis en un 50 % en el siguiente ciclo. Si se produce un aumento inexplicable de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS) de 2 veces o más respecto al valor basal y por encima del límite superior normal (LSN), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que los valores regresen a lo normal o al valor basal, y se debe reducir la dosis en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

Se sabe que azacitidina y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada con mayor frecuencia presentan una función renal reducida, se debe seleccionar cuidadosamente la dosis y controlar la función renal.

Preparación de la suspensión de azacitidina

Azacitidina es un medicamento citotóxico. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se requiere precaución al manipular el medicamento y preparar las suspensiones.

El frasco que contiene azacitidina está destinado para uso único y no contiene conservantes. Los residuos no utilizados del medicamento en el frasco deben eliminarse adecuadamente. No almacenar los residuos no utilizados del medicamento para su uso posterior.

Instrucciones para la administración subcutánea del medicamento

Azacitidina debe reconstituirse en condiciones asépticas con 4 ml de agua para inyección estéril para obtener una concentración de 25 mg/ml. Introducir lentamente el diluyente en el frasco. Agitar o girar enérgicamente el frasco para obtener una suspensión homogénea. La suspensión será turbia. No filtrar la suspensión después de la reconstitución, ya que la filtración podría eliminar el principio activo.

Preparación para la administración subcutánea inmediata del medicamento

Para dosis que requieran más de un frasco, dividir la dosis equitativamente entre jeringas (por ejemplo, dosis de 150 mg = 6 ml, 2 jeringas con 3 ml cada una) e inyectar en dos áreas separadas. Debido al residuo en el frasco y la aguja, puede no ser posible extraer toda la suspensión del frasco. El medicamento puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora tras la reconstitución.

Preparación del medicamento para administración subcutánea con retraso en la aplicación

El medicamento reconstituido puede almacenarse en el frasco o cargarse en una jeringa. Para dosis que requieran más de un frasco, distribuir la dosis equitativamente entre jeringas (por ejemplo, dosis de 150 mg = 6 ml, 2 jeringas con 3 ml cada una) e inyectar en dos áreas separadas. Debido al residuo en el frasco y la aguja, puede no ser posible extraer toda la suspensión del frasco.

El medicamento debe refrigerarse inmediatamente. En la tabla siguiente se indican los tiempos de estabilidad de la suspensión según la temperatura del diluyente para la administración subcutánea diferida.

Después de retirar la suspensión del refrigerador, se puede permitir que alcance la temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la inyección.

Administración subcutánea

Para obtener una suspensión homogénea, el contenido de la jeringa debe resuspenderse justo antes de la administración. Para resuspender, girar enérgicamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta obtener una suspensión turbia y homogénea. Administrar azacitidina en forma de suspensión por vía subcutánea. Se deben alternar las áreas de inyección (muslo, abdomen o hombro). Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia de al menos 1 cm de la zona anterior y nunca en áreas con irritación, equimosis, enrojecimiento o endurecimiento de la piel. No filtrar la suspensión tras la reconstitución.

Tabla 3

Estabilidad de la suspensión: tiempos de almacenamiento según la temperatura del diluyente para garantizar la estabilidad de la suspensión

Instrucciones para la administración intravenosa

Después de la reconstitución, la solución debe ser transparente, incolora y estar libre de inclusiones mecánicas visibles.

El medicamento para uso parenteral debe examinarse visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y cambios de color, siempre que el tipo de solución y envase lo permitan. No debe utilizarse el medicamento si se observan partículas sólidas o cambios en el color.

Pacientes adultos con SDM

Tomar el número necesario de viales del medicamento para obtener la dosis deseada. Reconstituir el contenido de cada vial con 10 ml de agua estéril para inyección. Agitar o girar enérgicamente el vial hasta que todas las partículas sólidas se disuelvan completamente. La solución obtenida contiene 10 mg/ml de azacitidina y debe ser transparente.

Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de la solución de azacitidina para administrar la dosis deseada y añadirla a una bolsa de infusión de 50–100 ml que contenga solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % o solución de Ringer (lactato).

Administración intravenosa

La solución de azacitidina se administra por vía intravenosa, infundiendo toda la dosis en un periodo de 10 a 40 minutos. La administración debe completarse dentro de la primera hora tras la reconstitución de la azacitidina.

Estabilidad de la solución. La azacitidina para inyección, reconstituida y diluida para administración intravenosa, puede mantenerse a una temperatura de 25 °C, pero la infusión debe completarse dentro de 1 hora tras la reconstitución.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de azacitidina en niños con SDM no han sido establecidas.

Sobredosis

Durante los estudios clínicos se notificó un caso de sobredosis con azacitidina. Un paciente desarrolló diarrea, náuseas y vómitos tras recibir una dosis intravenosa única de aproximadamente 290 mg/m², lo que representa casi cuatro veces la dosis inicial recomendada.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente, realizar los análisis sanguíneos necesarios y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario. No existe antídoto específico para la sobredosis.

Reacciones adversas

• Anemia, neutropenia y trombocitopenia.
• Hepatotoxicidad en pacientes con insuficiencia hepática previa grave.
• Toxicidad renal.
• Síndrome de lisis tumoral.

Estas reacciones adversas se describen en la sección «Precauciones de uso».

Experiencia de los estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, la frecuencia de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar la frecuencia observada en la práctica clínica.

Síndrome mielodisplásico

Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición a azacitidina en 443 pacientes con SMD procedentes de 4 estudios clínicos. El estudio 1 fue un ensayo controlado con terapia de apoyo (administración subcutánea), los estudios 2 y 3 fueron estudios con un solo paciente (uno con administración subcutánea y otro con administración intravenosa), y el estudio 4 fue un ensayo aleatorizado internacional (administración subcutánea).

En los estudios 1, 2 y 3, 268 pacientes recibieron azacitidina, incluyendo 116 pacientes durante 6 ciclos (aproximadamente 6 meses) o más, y 60 pacientes durante más de 12 ciclos (aproximadamente un año). La azacitidina se estudió principalmente en ensayos controlados y no controlados con terapia de apoyo (n = 150 y n = 118, respectivamente). En los estudios de administración subcutánea (n = 220) participaron pacientes de entre 23 y 92 años de edad (media de 66,4 años), el 68 % eran hombres y el 94 % mujeres, con diagnóstico de SMD o LMA. En el estudio de administración intravenosa (n = 48) participaron pacientes de entre 35 y 81 años de edad (media de 63,1 años), el 65 % eran mujeres, el 100 % eran mujeres. La mayoría de los pacientes recibieron dosis diarias medias entre 50 y 100 mg/m².

En el estudio 4, 175 pacientes con SMD de alto riesgo (principalmente subtipos RCMD y RCMD-T) recibieron azacitidina, de los cuales 119 pacientes recibieron tratamiento durante 6 ciclos o más, y 63 durante al menos 12 ciclos. La edad media de esta población fue de 68,1 años (rango de 42 a 83 años), el 74 % eran hombres y el 99 % eran mujeres. La mayoría de los pacientes recibieron una dosis diaria de azacitidina de 75 mg/m².

Las reacciones adversas más frecuentes (con administración subcutánea o intravenosa) en adultos con SMD fueron: náuseas, anemia, trombocitopenia, vómitos, fiebre, leucopenia, diarrea, eritema en el lugar de inyección, estreñimiento, neutropenia y equimosis. Las reacciones adversas más frecuentes con administración intravenosa también incluyeron petequias, rigidez, debilidad y hipocalemia.

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia (>2 %) condujeron a intervención clínica (administración subcutánea o intravenosa) en adultos con SMD fueron:

Interrupción del tratamiento: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Suspensión de la dosis: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre, neumonía, neutropenia febril.

Reducción de la dosis: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 5 % de los pacientes que recibieron azacitidina (por vía subcutánea) en los estudios 1 y 2. Es importante señalar que la duración de la exposición fue mayor en el grupo que recibió azacitidina que en el grupo de observación: los pacientes recibieron azacitidina durante un promedio de 11,4 meses, mientras que el tiempo medio en el grupo de observación fue de 6,1 meses.

En la tabla 5 se presentan las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 5 % de los pacientes que recibieron tratamiento con azacitidina en el estudio 4. Como en los estudios 1 y 2 descritos anteriormente, la duración del tratamiento con azacitidina fue más larga (promedio de 12,2 meses) en comparación con la mejor terapia de apoyo (promedio de 7,5 meses).

En los estudios 1, 2 y 4, con la administración subcutánea de azacitidina, las reacciones adversas como neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y eritema/reacción en el lugar de inyección tendían a aumentar en frecuencia con el incremento de la dosis de azacitidina. Las reacciones adversas que mostraron tendencia a ser más frecuentes durante los primeros 1-2 ciclos del tratamiento subcutáneo en comparación con ciclos posteriores incluyeron trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos, reacción en el lugar de inyección/eritema/dolor/contusión, estreñimiento, petequias, mareo, ansiedad, hipocalemia e insomnio. No se observó ninguna reacción adversa cuya frecuencia aumentara durante el tratamiento.

En general, las reacciones adversas fueron similares en los estudios con administración intravenosa y subcutánea. Las reacciones adversas que resultaron estar específicamente asociadas con la vía intravenosa incluyeron reacciones en el lugar de infusión (por ejemplo, eritema o dolor) y reacciones en el lugar del catéter (por ejemplo, infección, eritema o hemorragia).

En estudios clínicos de azacitidina para administración subcutánea o intravenosa, se han notificado las siguientes reacciones adversas graves que ocurrieron con una frecuencia < 5 % (y no descritas en las Tablas 4 o 5):

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, insuficiencia de médula ósea, pancitopenia, esplenomegalia.

Alteraciones del corazón: fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardiorespiratoria, paro cardíaco, miocardiopatía congestiva.

Alteraciones del ojo: hemorragia ocular.

Alteraciones gastrointestinales: diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, absceso perirrectal.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: hemorragia en el lugar del catéter, estado físico general, empeoramiento del estado general, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Alteraciones hepatobiliares: colecistitis.

Alteraciones del sistema inmunitario: shock anafiláctico, hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: absceso de extremidad, infección bacteriana, celulitis, blastomicosis, lesión en el lugar de inyección, infección, sepsis por Klebsiella, sepsis neutrópenica, faringitis estreptocócica, neumonía por Klebsiella, sepsis, shock séptico, bacteriemia estafilocócica, infección estafilocócica, toxoplasmosis.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: deshidratación.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: empeoramiento del dolor óseo, debilidad muscular, dolor en el cuello.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: leucemia cutánea.

Alteraciones del sistema nervioso: hemorragia cerebral, convulsiones, hemorragia intracraneal.

Alteraciones renales y urinarias: dolor lumbar, insuficiencia renal.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: hemoptisis, infiltrado pulmonar, neumonitis, distrés respiratorio.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: pioderma gangrenoso, erupción pruriginosa, induración de la piel.

Procedimientos quirúrgicos y médicos: colecistectomía.

Alteraciones vasculares: hipotensión ortostática.

Experiencia poscomercialización

Durante el uso poscomercialización de azacitidina, se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos informes provienen de una población de tamaño indefinido y se notifican voluntariamente, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento:

• enfermedad pulmonar intersticial;
• síndrome de lisis tumoral;
• necrosis en el lugar de inyección;
• síndrome de Sweet (dermatosis neutrófila febril aguda);
• fascitis necrotizante (incluyendo casos fatales);
• síndrome de diferenciación;
• derrame pericárdico;
• pericarditis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

La solución intravenosa es incompatible con las soluciones al 5 % de dextrosa, Helaspán o soluciones que contengan bicarbonato. Estas pueden potencialmente aumentar la velocidad de degradación de la azacitidina, por lo que debe evitarse su uso conjunto. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso».

Envase. 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. M/s. Laboratories Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Formulations Division, Unit-II, Survey Nos. 1277 and 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India.