Azacytydyn dla wstrzykiwań

INSTRUKCJA dot. stosowania leku AZACYTYDYN DLA WSTRZYKIWAŃ (AZACITIDINE FOR INJECTION)

Skład:

substancja czynna: azacytydyna;

1 fiolka zawiera azacytydyny 100 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421).

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: od białego do prawie białego koloru masa liofilizowana lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny.

Kod ATC L01B C07.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Azacytydyna jest analogiem nukleozydu pirymidynowego cytydyny. Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny uważa się za wynikające z hipometylacji DNA oraz bezpośredniego działania cytotoksycznego na nieprawidłowe komórki hematopojetyczne w szpiku kostnym. Stężenie azacytydyny niezbędne do maksymalnego hamowania metylacji DNA in vitro nie powoduje istotnego hamowania syntezy DNA. Hipometylacja może przywrócić normalną funkcję genów kluczowych dla różnicowania i proliferacji. Efekty cytotoksyczne azacytydyny prowadzą do obumierania komórek szybko się dzielących, w tym komórek nowotworowych, które nie odpowiadają już na normalne mechanizmy kontroli wzrostu. Komórki nieprzeliczające się są względnie odporne na działanie azacytydyny.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę azacytydyny badano u 6 pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (ZMD) po jednorazowej dawce podskórnej i jednorazowej dawce dożylnej wynoszącej 75 mg/m².

Wchłanianie

Azacytydyna jest szybko wchłaniana po podaniu podskórnym; maksymalne stężenie (Cmax) azacytydyny we krwi osoczu wynoszące 750 ± 403 ng/ml osiągane jest po 0,5 godziny.

Rozkład

Biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym wynosi około 89%, na podstawie pola pod krzywą (AUC). Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnej wynosi 76 ± 26 l. Średnie pozorne oczyszczanie podskórne wynosi 167 ± 49 l/h, a średni okres półwylączania po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Po podaniu podskórnemu azacytydyny u 21 pacjentów z chorobą nowotworową AUC i Cmax były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m². Wielokrotne podawanie w zalecanym schemacie dawkowania nie prowadzi do kumulacji leku przy podaniu dożylnej lub podskórnym.

Wydalanie

Badania inkubacji azacytydyny in vitro w frakcjach wątroby człowieka wykazały, że azacytydyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega samoistnemu hydrolizie oraz deaminacji katalizowanej przez cytydynę deaminazę.

Opublikowane badania wskazują, że główną drogą wydalania azacytydyny i jej metabolitów jest wydalanie z moczem. Po dożylnej podaniu radioaktywnej azacytydyny 5 pacjentom onkologicznym, skumulowane wydalanie z moczem wyniosło 85% dawki radioaktywnej. Wydalanie z kałem wyniosło < 1% podanej radioaktywności w ciągu 3 dni. Średnie wydalanie radioaktywności z moczem po podaniu podskórnemu 14C-azacytydyny wyniosło 50%. Średni okres półwylączania ogólnej radioaktywności (azacytydyny i jej metabolitów) był podobny po podaniu dożylnej i podskórnym, około 4 godziny.

Grupy specjalne

Wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku lub rasy pacjenta na farmakokinetykę azacytydyny podawanej dożylnej i podskórnie nie był oficjalnie badany.

Niewydolność nerek

U dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min) i 6 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) po codziennym podskórnym podawaniu azacytydyny (od dnia 1. do 5.) w dawce 75 mg/m²/dzień. Ciężka niewydolność nerek zwiększała ekspozycję na azacytydynę o około 70% po jednorazowym podaniu oraz o 41% po wielokrotnym podaniu podskórnym. Zwiększenie to nie korelowało ze wzrostem częstości występowania działań niepożądanych. Ekspozycja była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek otrzymujących azacytydynę w dawce 100 mg/m².

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Azacytydyn dla wstrzykiwań wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z następującymi podtypami zespołu mielodysplastycznego wg francusko-amerykańsko-brytyjskiej klasyfikacji (FAB): anemia oporna (RA) lub anemia oporna z pierścieniastymi sieroblastami (jeśli towarzyszy jej neutropenia lub trombocytopenia albo konieczność przetaczania krwi), anemia oporna z nadmiarem blastów (RAB), anemia oporna z nadmiarem blastów w stadium transformacji (RAB-T) oraz przewlekły przedsączkowy białaczka monocytofilna (PPBM).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Rozsiane nowotwory złośliwe wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z azacytydyną.

Badania in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro z zastosowaniem stężeń azacytydyny do 100 µM (Cmax i.v. = 10,6 µM) w mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że azacytydyna nie powoduje hamowania izoform CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ani CYP2E1 w stężeniach klinicznie osiągalnych.

Badania in vitro z wykorzystaniem hodowanych hepatocytów ludzkich wskazują, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 do 100 µM nie indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4/5.

Systemy transportowe. Badania in vitro z komórkami LLC-PK1 produkującymi glikoproteinę P (P-gp) wykazały, że azacytydyna nie jest substratem ani inhibitorem P-gp. Azacytydyna nie hamuje białka oporności na raka piersi (BCRP), transporterów organicznych anionów (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATP) OATP1B1 i OATP1B3 ani transporterów organicznych kationów (OCT) OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

Ryzyko związane z zastąpieniem innymi postaciami leczniczymi azacytydyny

Ze względu na różnice w parametrach farmakokinetycznych zalecane dawki i schemat podawania azacytydyny w postaci roztworu do wstrzykiwań mogą różnić się od dawek i schematu stosowania doustnej formy azacytydyny.

Stosowanie leku w postaci roztworu do wstrzykiwań w dawkach przeznaczonych do doustnego przyjmowania azacytydyny może prowadzić do reakcji niepożądanych zagrażających życiu. Z kolei leczenie pacjentów przyjmujących doustnie azacytydynę dawkami zalecanymi dla formy do wstrzykiwań może okazać się nieskuteczne.

Nie należy zastępować tego leku doustnymi formami azacytydyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Anemia, neutropenia i trombocytopenia

Azacytydyna powoduje anemię, neutropenię i trombocytopenię u dorosłych pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS), szczególnie w pierwszych dwóch cyklach leczenia. W razie potrzeby należy przeprowadzać pełny morfologię krwi w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności leku, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia. U dorosłych pacjentów po pierwszym cyklu stosowania azacytydyny w zalecanej dawce, dawkę leku w kolejnych cyklach należy zmniejszyć lub odłożyć podanie ze względu na niski poziom komórek (nadir) oraz hematologiczną odpowiedź.

Hepatotoksyczność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

Ponieważ azacytydyna może wykazywać hepatotoksyczność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność wobec pacjentów z chorobami wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azacytydyny u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostały przebadane. W trakcie leczenia u pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym z powodu choroby przerzutowej opisywano postępującą śpiączkę wątrobą zakończoną śmiercią, szczególnie u pacjentów z podstawowym stężeniem albumin w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozległymi złośliwymi przerzutami do wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia i w każdym cyklu należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azacytydyny u pacjentów z MDS i niewydolnością wątroby nie zostały przebadane, ponieważ ci pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych.

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych wewnętrznie azacytydyną w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w stanach niezwiązanych z MDS opisywano zaburzenia nerek, od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy po niewydolność nerek i śmierć. U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), którzy otrzymywali azacytydynę i etopozyd, rozwinął się kanalikowy kwas moczowy nerek, charakteryzujący się obniżeniem stężenia bikarbonianu w surowicy krwi do < 20 mmol/l w połączeniu z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (potas w surowicy krwi < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu w surowicy krwi (< 20 mmol/l) lub wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub azotu mocznika we krwi, należy zmniejszyć dawkę lub odłożyć stosowanie. Należy kontrolować stężenie kreatyniny i elektrolitów w surowicy krwi przed rozpoczęciem terapii i w każdym cyklu. W przypadku nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu w surowicy krwi < 20 mmol/l lub wzrostu stężenia mocznika lub kreatyniny w surowicy krwi należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą mieć zwiększony ryzyko rozwoju toksyczności nerek. Ponadto azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Dlatego należy dokładnie obserwować takich pacjentów pod kątem toksyczności. Pacjenci z MDS i niewydolnością nerek byli wykluczeni z badań klinicznych.

Zespół lizy nowotworu

Azacytydyna może powodować śmiertelny lub ciężki zespół lizy nowotworu, w tym u pacjentów z MDS. Zespół lizy nowotworu może wystąpić pomimo współbieżnego stosowania allopurinolu. Należy ocenić początkowe ryzyko i monitorować, a w razie potrzeby leczyć.

Toxyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania i dane z badań na zwierzętach azacytydyna może szkodzić płodowi po podaniu kobiecie w ciąży. Azacytydyna podana ciężarnym szczurom w pojedynczej dawce wewnętrznej w dawce stanowiącej około 8% zalecanej dawki dobowej dla człowieka wywołała śmierć i wady płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone azacytydyną powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni leczeni azacytydyną i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach azacytydyna może stanowić zagrożenie dla płodu podczas stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Azacytydyna wykazywała działanie teratogenne i powodowała śmiertelność zarodka u zwierząt w dawkach niższych niż zalecana dawka dobową dla człowieka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Tło częstości występowania głównych wad wrodzonych i poronień w tej populacji jest nieznane.

Wszystkie ciąże są narażone na tło ryzyka wad wrodzonych, śmierci lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie zdiagnozowanej ciąży wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Badania

Wczesne badania embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość wewnątrzmacicznej śmierci embrionów (zwiększona resorpcja) po jednorazowej wewnętrznej iniekcji 6 mg/m² (około 8% zalecanej dawki dobowej dla człowieka przeliczonej na mg/m²) azacytydyny w 10. dniu ciąży. U myszy, które otrzymywały azacytydynę w 15. dniu ciąży lub wcześniej w dawkach od 3 do 12 mg/m² (około 4–16% zalecanej dawki dobowej dla człowieka przeliczonej na mg/m²), stwierdzono wady rozwoju mózgu.

Po podaniu dożylnym szczurom w dniach 4–8 ciąży (okres po implantacji) w dawce 6 mg/m² (około 8% zalecanej dawki dobowej dla człowieka przeliczonej na mg/m²) azacytydyna wywierała wyraźne działanie embriotoksyczne, choć leczenie w okresie przed implantacją (w dniach 1–3 ciąży) nie miało negatywnego wpływu na embriony. Azacytydyna powodowała wielokrotne wady rozwoju płodu u szczurów po jednorazowym podaniu dożylnym dawki od 3 do 12 mg/m² (około 8% zalecanej dawki dobowej dla człowieka przeliczonej na mg/m²) w 9., 10., 11. lub 12. dniu ciąży. W tym badaniu azacytydyna powodowała śmierć płodu po podaniu dawek od 3 do 12 mg/m² w 9. i 10. dniu ciąży; średnia liczba żywych zwierząt w miocie spadała do 9% w porównaniu z grupą kontrolną przy podaniu najwyższej dawki w 9. dniu ciąży. Wady rozwoju płodu obejmowały: wady OUN (eksencefalia / encefalocela), wady kończyn (mikromelia, koślawość stóp, syndaktylia, olidaktulia) oraz inne (mikrognatia, gastroschizis, obrzęki i wady żeber).

Karmienie piersią

Brak informacji o obecności azacytydyny w mleku matki, wpływie azacytydyny na niemowlęta karmione piersią, lub wpływie azacytydyny na produkcję mleka. Ponieważ wiele leków wydzielanych jest z mlekiem matki, a także ze względu na potencjalną kancerogenność azacytydyny wykazaną w badaniach na zwierzętach i możliwość poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia azacytydyną i przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki leku.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym

Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach azacytydyna może szkodzić płodowi po podaniu kobiecie w ciąży.

Badanie ciążowe

Przed rozpoczęciem stosowania azacytydyny należy sprawdzić ciążę u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja

Kobiety

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia azacytydyną i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Mężczyźni

Mężczyźni powinni otrzymać zalecenie, aby nie planować poczęcia dziecka podczas leczenia i powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Plodność

Na podstawie danych z badań na zwierzętach azacytydyna może wpływać na męską lub żeńską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Azacytydyna ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Opisywano przypadki zmęczenia podczas stosowania azacytydyny. Dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Nie należy zastępować leku azacytydyną doustną. Z powodu różnic w ekspozycji zalecenia dotyczące dawek i harmonogramu stosowania azacytydyny doustnej różnią się od zaleceń dotyczących azacytydyny do wstrzykiwań.

Pierwszy cykl leczenia u dorosłych

Zalecaną dawką początkową w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, niezależnie od wyjściowych hematologicznych parametrów laboratoryjnych, jest 75 mg/m² w formie podskórnej lub dożylnie, codziennie przez 7 dni.

Pacjenci powinni otrzymać leki przeciwwymiotne w ramach premedykacji w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom.

Przed podaniem pierwszej dawki należy wykonać morfologię krwi, biochemiczne badania wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy.

Kolejne cykle leczenia u dorosłych

Powtarzać cykle co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć do 100 mg/m², jeśli po 2 cyklach leczenia nie zaobserwowano pozytywnego efektu i nie wystąpiły objawy toksyczności, z wyjątkiem nudności i wymiotów. Zaleca się przeprowadzenie co najmniej 4–6 cykli leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak przynosi korzyści pacjentowi, lub do postępu choroby.

Należy obserwować pacjentów pod kątem hematologicznej odpowiedzi / toksyczności oraz toksyczności nerek.

Korekta dawki na podstawie hematologicznych parametrów laboratoryjnych

• U dorosłych pacjentów z wyjściowym poziomem leukocytów (na początku leczenia) ≥3 × 10⁹/l, bezwzględną liczbą neutrofili (ALN) ≥1,5 × 10⁹/l i płytkami ≥75 × 10⁹/l należy dostosować dawkę w następujący sposób, według liczby w nadirze (najniższa liczba) dla każdego konkretnego cyklu:

Tabela 1

• Dla dorosłych pacjentów, u których wyjściowy poziom leukocytów jest <3 x10⁹/l, ANC <1,5 x10⁹/l lub płytek krwi <75 x10⁹/l, dawkę podstawową koryguje się na podstawie wskaźników głębokości cyklu oraz szpiku kostnego w momencie osiągnięcia najniższego poziomu, jak podano poniżej, z wyjątkiem przypadków, gdy obserwuje się wyraźną poprawę różnicowania (procent dojrzałych granulocytów wyższy, a ANC wyższe niż na początku tego cyklu) w momencie następnego cyklu, a w takim przypadku kontynuuje się stosowanie aktualnej dawki.

Tabela 2

Jeśli osiągnięto punkt najniższy, zdefiniowany w powyższej tabeli, kolejny cykl należy rozpocząć po 28 dniach od rozpoczęcia poprzedniego cyklu, pod warunkiem, że liczba leukocytów i płytek krwi przekracza ten punkt najniższy o więcej niż 25% i nadal rośnie. Jeśli do 28. dnia nie stwierdza się wzrostu o więcej niż 25% w porównaniu do punktu najniższego, należy ponownie ocenić parametry co 7 dni. Jeśli do 42. dnia nie stwierdza się wzrostu o 25%, należy zmniejszyć zaplanowaną dawkę o 50%.

Korekta dawkowania w zależności od funkcji nerek i poziomu elektrolitów w surowicy krwi

Jeśli występuje nieuzasadnione obniżenie stężenia bikarbonianu w surowicy krwi poniżej 20 mmol/l, dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu. Jeśli występuje nieuzasadnione podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub azotu mocznika we krwi (BUN) dwa lub więcej razy w porównaniu do wartości wyjściowych i powyżej górnej granicy normy (GN), należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu do czasu powrotu wartości do normy lub wartości wyjściowych, a dawkę należy zmniejszyć o 50% w następnym cyklu leczenia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Wiadomo, że azacytydyna i jej metabolity są głównie wydalane przez nerki, a ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ pacjenci w wieku podeszłym częściej mają obniżoną funkcję nerek, należy starannie dobrać dawkę i monitorować funkcję nerek.

Przygotowanie zawiesiny azacytydyny

Azacytydyna jest lekiem cytotoksycznym. Jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, należy zachować ostrożność podczas manipulowania lekiem i przygotowywania zawiesiny.

Falażka zawierająca azacytydynę przeznaczona jest do jednorazowego użytku i nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywane pozostałości leku z falażki należy odpowiednio zutylizować. Nie należy przechowywać nieużywanych pozostałości leku do późniejszego użycia.

Instrukcje dotyczące podskórnej aplikacji leku

Azacytydynę należy rozpuścić w warunkach bezpyłowych za pomocą 4 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia 25 mg/ml. Roztwornik należy powoli wprowadzić do falażki. Falażkę należy intensywnie potrząsać lub obracać w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny. Zawiesina będzie mętna. Nie należy filtrować zawiesiny po rozcieńczeniu lub rekonstytucji, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej.

Przygotowanie do natychmiastowej podskórnej aplikacji leku

W przypadku dawek wymagających więcej niż jednej falażki, dawkę należy podzielić równo między strzykawki (np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej) i podać w dwóch oddzielnych miejscach. Z powodu strat w falażce i igle może być niemożliwe pobranie całej zawiesiny z falażki. Lek można przechowywać w temperaturze pokojowej do 1 godziny, ale należy go podać w ciągu 1 godziny od momentu rekonstytucji.

Przygotowanie leku do podskórnej aplikacji z opóźnionym podaniem

Odziany lek można przechowywać w falażce lub nabrać do strzykawki. W przypadku dawek wymagających więcej niż jednej falażki, dawkę należy podzielić równo między strzykawki (np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej) i podać w dwóch oddzielnych miejscach. Z powodu strat w falażce i igle może być niemożliwe pobranie całej zawiesiny z falażki.

Lek należy natychmiast schłodzić. W poniższej tabeli przedstawiono okresy stabilności zawiesiny w zależności od temperatury roztwornika w celu zapewnienia stabilności zawiesiny do opóźnionej aplikacji podskórnej.

Po wyjęciu zawiesiny z lodówki należy pozwolić jej osiągnąć temperaturę pokojową przez 30 minut przed podaniem.

Podskórna aplikacja

W celu uzyskania jednorodnej zawiesiny zawartość strzykawki należy ponownie zawiesić tuż przed aplikacją. Aby ponownie zawiesić, należy intensywnie obracać strzykawkę między dłońmi do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Azacytydynę w postaci zawiesiny podaje się podskórnie. Należy zmieniać miejsca aplikacji przy każdej iniekcji (udzie, brzuch lub bark). Nowe iniekcje należy wykonywać w odległości co najmniej 1 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie w miejscach, gdzie występuje podrażnienie skóry, siniaki, zaczerwienienie lub zgrubienia. Po rozpuszczeniu nie należy filtrować zawiesiny.

Tabela 3

Stabilność zawiesiny: okresy przechowywania w zależności od temperatury roztwornika w celu zapewnienia stabilności zawiesiny

Instrukcje dotyczące podania dożylnego

Po odtworzeniu roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, wolny od widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Środek do stosowania parenteralnego należy przejrzeć wizualnie pod kątem obecności cząstek i utraty barwy przed zastosowaniem, o ile pozwala na to opakowanie i rodzaj roztworu. Nie należy stosować leku, jeśli widoczne są cząstki stałe lub zmiana barwy.

Pacjenci dorośli z MDS

Należy wziąć niezbędną liczbę fiolki leku, aby uzyskać pożądaną dawkę. Zawartość każdej fiolki należy rozcieńczyć 10 ml wody do wstrzykiwań. Należy intensywnie potrząsać lub obracać fiolkę, aż wszystkie cząstki stałe się rozpuszczone. Otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml azacytydyny i powinien być klarowny.

Należy nabrać do strzykawki odpowiednią ilość roztworu azacytydyny w celu podania pożądanej dawki i wprowadzić do worka do infuzji o pojemności 50–100 ml zawierającego 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera (mlekianowy).

Podanie dożylne

Roztwór azacytydyny podaje się dożylnie, całą dawkę należy podać w ciągu 10–40 minut. Należy zakończyć podawanie w ciągu 1 godziny od momentu rozcieńczenia fiolki azacytydyny.

Stabilność roztworu. Azacytydyna dla wstrzykiwań, odtworzona i rozcieńczona do podania dożylnego, może być przechowywana w temperaturze 25 °C, jednak podanie należy zakończyć w ciągu 1 godziny od momentu odtworzenia.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azacytydyny u dzieci z MDS nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Podczas badań zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po podaniu jednorazowej dawki dożylnej w ilości około 290 mg/m², co jest prawie 4 razy wyższe niż zalecana dawka początkowa.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta, przeprowadzić niezbędne badania krwi i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania.

Efekty uboczne

• Anemia, neutropenia i trombocytopenia.
• Toksyczność wątroby u pacjentów z ciężką pierwotną niewydolnością wątroby.
• Toksyczność nerek.
• Zespół lizy nowotworu.

Powyższe efekty uboczne opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Doświadczenie z badaniami klinicznymi

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych innego leku, a także może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zespół mielodysplastyczny

Poniższe dane odzwierciedlają narażenie na azacytydynę u 443 pacjentów z ZMD w czterech badaniach klinicznych. Badanie 1 było badaniem kontrolowanym z terapią wspierającą (podanie podskórne), badania 2 i 3 były badaniami jednopacjentowymi (jedno z podaniem podskórnym, jedno z podaniem dożylnej), a badanie 4 było międzynarodowym, randomizowanym badaniem (podanie podskórne).

W badaniach 1, 2 i 3 azacytydynę otrzymywało 268 pacjentów, w tym 116 pacjentów przez 6 cykli (około 6 miesięcy) lub dłużej oraz 60 pacjentów przez więcej niż 12 cykli (około jeden rok). Azacytydynę badano głównie w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach z terapią wspierającą (n = 150 i n = 118 odpowiednio). W badaniach z podaniem podskórnym (n = 220) uczestniczyli pacjenci w wieku od 23 do 92 lat (średnio 66,4 roku), 68 % mężczyzn i 94 % kobiet, z rozpoznaniem ZMD lub CML. W badaniu z podaniem dożylnej (n = 48) uczestniczyli pacjenci w wieku od 35 do 81 lat (średnio 63,1 roku), 65 % kobiet, 100 % kobiet. Większość pacjentów otrzymywała dawki dzienne w zakresie 50–100 mg/m².

W badaniu 4 azacytydynę otrzymało 175 pacjentów z ZMD wysokiego ryzyka (głównie podtypy RAEB i RAEB-T), z których 119 pacjentów otrzymywało terapię przez 6 lub więcej cykli, a 63 przez co najmniej 12 cykli. Średni wiek tej populacji wynosił 68,1 roku (w zakresie od 42 do 83 lat), 74 % mężczyzn i 99 % kobiet. Większość pacjentów otrzymywała dawkę dzienną azacytydyny 75 mg/m².

Najczęstsze efekty uboczne (przy podaniu podskórnym lub dożylnej) u dorosłych pacjentów z ZMD: nudności, anemia, trombocytopenia, wymioty, gorączka, leukopenia, biegunka, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, zaparcia, neutropenia, siniaki. Najczęstszymi efektami ubocznymi przy podaniu dożylnej były również plamica, sztywność, osłabienie i hipokaliemia.

Efekty uboczne, które najczęściej (>2 %) prowadziły do interwencji klinicznej (podanie podskórnym lub dożylnej) u dorosłych pacjentów z ZMD:

Przerwanie leczenia: leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Wstrzymanie dawki: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, gorączka, zapalenie płuc, gorączka neutropenicza.

Obniżenie dawki: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

W tabeli 4 przedstawiono efekty uboczne, które wystąpiły u co najmniej 5 % pacjentów otrzymujących azacytydynę (podskórnie) w badaniach 1 i 2. Należy podkreślić, że czas narażenia był dłuższy w grupie otrzymującej azacytydynę niż w grupie obserwacji: pacjenci otrzymywali azacytydynę średnio przez 11,4 miesiąca, podczas gdy średni czas w grupie obserwacji wynosił 6,1 miesiąca.

W tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane występujące u co najmniej 5 % pacjentów otrzymujących leczenie azacytydyną w badaniu 4. Jak również w badaniach 1 i 2 opisanych powyżej, długość leczenia azacytydyną była dłuższa (średnio 12,2 miesiąca) w porównaniu z najlepszym wspieranym leczeniem (średnio 7,5 miesiąca).

W badaniach 1, 2 i 4 podawanie podskórne azacytydynu wiązało się z tendencją do zwiększania częstości występowania działań niepożądanych takich jak neutropenia, trombocytopenia, anemia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia oraz rumień/reakcja w miejscu wstrzyknięcia wraz ze zwiększaniem dawki azacytydynu. Działania niepożądane, które miały tendencję do bycia bardziej nasilonych w pierwszych 1–2 cyklach leczenia podskórnego w porównaniu z kolejnymi cyklami, obejmowały trombocytopenię, neutropenię, anemię, nudności, wymioty, reakcję w miejscu wstrzyknięcia/rumień/ból/siniaki, zaparcia, plamice, zawroty głowy, niepokój, hipokaliemię oraz bezsenność. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, których częstość wzrastała w trakcie leczenia.

Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane były podobne w badaniach dotyczących podania dożylnego i podskórnego. Działania niepożądane, które okazały się związane specyficznie z drogą podania dożylnego, obejmowały reakcje w miejscu infuzji (np. rumień lub ból) oraz reakcje w miejscu cewnika (np. infekcja, rumień lub krwawienie).

W badaniach klinicznych azacytydynu podawanego podskórnie lub dożylnie zgłaszano następujące poważne działania niepożądane występujące z częstością < 5% (i nie opisane w tabelach 4 lub 5):

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: agranulocytoza, niedoczynność szpiku kostnego, pancytopenia, splenomegalia.

Zaburzenia serca: migotanie przedsionków, niewydolność serca, niewydolność serca ze stazem, niewydolność sercowo-oddechowa, zatrzymanie krążenia, kardiomiopatia ze stazem.

Zaburzenia oka: krwawienie do oka.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: zapalenie zatok jelita, krwawienie przewodu pokarmowego, melena, okołoodbytniczy ropień.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: krwawienie w miejscu cewnika, stan ogólny, pogorszenie samopoczucia, zespół zapalny ogólnoustrojowy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie pęcherza żółciowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: szok anafilaktyczny, nadwrażliwość.

Infekcje i inwazje: ropień kończyny, infekcja bakteryjna, cellulitis, blastomycosis, zmiany w miejscu wstrzyknięcia, infekcja, sepsa z Klebsiella, sepsa neutropenicza, zapalenie gardła spowodowane streptokokiem, zapalenie płuc spowodowane przez Klebsiella, sepsa, szok septyczny, bakteriemia stafilokokowa, infekcja stafilokokowa, toksoplazmoza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: odwodnienie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nasilenie bólu kości, osłabienie mięśni, ból szyi.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru: czerwienica skóry.

Zaburzenia układu nerwowego: krwawienie do mózgu, drgawki, krwawienie śródczaszkowe.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: ból w okolicy lędźwiowej, niewydolność nerek.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia: plwocina z krwią, infiltrat w płucach, zapalenie płuc, niewydolność oddechowa.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: gangrenozna pyoderma, swędzące wysypki, zgrubienie skóry.

Zabiegi chirurgiczne i medyczne: cholecystektomia.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja ortostatyczna.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

W okresie po wprowadzeniu azacytydynu na rynek zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ponieważ zgłoszenia te pochodzą dobrowolnie od nieokreślonej liczby pacjentów, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z lekiem:

• choroba płucna typu międzywątrobkowego;
• zespół lizy guza;
• martwica w miejscu wstrzyknięcia;
• zespół Sweeta (ostra gorączkowa neutrofilowa dermatozoja);
• zapalenie powięzi nekrotyzujące (w tym przypadki śmiertelne);
• zespół różnicowania;
• wypot do osierdzia;
• zapalenie osierdzia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych jest niezgodny z 5% roztworami dekstrozy, Gelaspamem lub roztworami zawierającymi bikarbonian. Mogą one potencjalnie zwiększać szybkość degradacji azacytydynu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opakowanie. 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. na receptę.

Producent. M/s N. Laboratories Private Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Formulations Division, Unit-II, Survey No 1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, Indie.