Азацитидин аккорд

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Азацитидин Аккорд (Azacitidine Accord)

Состав:

действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидина 100 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления суспензии для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый лиофилизированный порошок или масса в прозрачном стеклянном флаконе.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Аналоги пиримидина.

Код АТС L01B C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Полагают, что азацитидин оказывает своё противоопухолевое действие посредством нескольких механизмов, включая цитотоксическое воздействие на аномальные гемопоэтические клетки в костном мозге и гипометилирование ДНК. Цитотоксический эффект азацитидина может быть следствием нескольких механизмов, включая ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, встраивание в РНК и ДНК и активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Встраивание азацитидина в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК аномально метилированных генов, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, путей дифференцировки и гибели, может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению функций подавления рака в раковых клетках. Относительная важность гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другой активностью азацитидина для достижения клинических результатов не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослое население (МДС, ХММЛ и ГМЛ [20–30 % бластов костного мозга])

Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом рандомизированном сравнительном исследовании фазы 3 с параллельными группами (AZA PH GL 2003 CL 001) у взрослых пациентов с: 2-й средней и высокой степенью риска МДС по Международной прогностической системе оценки (IPSS), рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB), рефрактерной анемией с избытком бластов в процессе трансформации (RAEB-T) и модифицированной хронической миеломоноцитарной лейкемией (мХММЛ) по классификации Французско-американо-британской (FAB) группы. Пациенты с RAEB-T (21–30 % бластов) в настоящее время считаются пациентами с ГМЛ согласно текущей классификации ВОЗ. Схему азацитидин плюс наилучшая поддерживающая терапия (BSC) (n = 179) сравнивали с традиционными схемами лечения (CCR). Схемы CCR включали применение только BSC (n = 105), низких доз цитарабина плюс BSC (n = 49) или стандартной индукционной химиотерапии плюс BSC (n = 25). Пациенты были предварительно отобраны их лечащим врачом к одной из трёх схем CCR до рандомизации. Пациенты получали эту предварительно назначенную схему лечения, если они не были рандомизированы в группу получения азацитидина. В соответствии с критериями включения пациенты должны были иметь функциональный статус 0–2 по классификации Восточной онкологической группы (ECOG). Пациенты со вторичным МДС были исключены из исследования. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение семи дней, после чего следовал перерыв продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения); медиана числа циклов составила 9 (диапазон = 1–39), а среднее значение числа циклов — 10,2. В популяции, которой было назначено лечение (ITT), средний возраст составил 69 лет (диапазон от 38 до 88 лет).

В анализе популяции ITT с участием 358 пациентов (179 в группе азацитидина и 179 в группе CCR) лечение азацитидином ассоциировалось со средней выживаемостью 24,46 месяца против 15,02 месяца у пациентов, получавших лечение по схеме CCR; разница составила 9,4 месяца со стратифицированным логарифмическим значением p 0,0001. Коэффициент риска (КР) для эффекта лечения составил 0,58 (95 % ДИ: 0,43, 0,77). Показатели двухлетней выживаемости составили 50,8 % у пациентов, получавших азацитидин, против 26,2 % у пациентов, получавших CCR (p < 0,0001).

Сокращения: AZA = азацитидин; CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал; КР = коэффициент риска.

Повышенная выживаемость в группе азацитидина наблюдалась стабильно независимо от варианта лечения CCR (только BSC, низкие дозы цитарабина плюс BSC или стандартная индукционная химиотерапия плюс BSC), использовавшегося в контрольной группе.

При анализе цитогенетических подгрупп IPSS аналогичные результаты по медиане общей выживаемости наблюдались во всех группах (хорошая, промежуточная, плохая цитогенетика, включая моносомию по 7-й хромосоме).

При анализе возрастных подгрупп наблюдалось увеличение средней общей выживаемости для всех групп (< 65 лет, ≥ 65 лет и ≥ 75 лет).

Лечение азацитидином ассоциировалось со средним временем до летального исхода или трансформации в ГМЛ 13,0 месяца против 7,6 месяца у пациентов, получавших лечение CCR, что соответствует улучшению на 5,4 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p = 0,0025.

Лечение азацитидином также было связано со снижением цитопении и связанных с ней симптомов. Лечение азацитидином привело к снижению потребности в переливании эритроцитов (красных кровяных клеток) и тромбоцитов. Среди пациентов в группе азацитидина, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном уровне, 45,0 % стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 11,4 % пациентов в объединённых группах комбинированного лечения CCR (статистически значимая (p < 0,0001) разница 33,6 % (95 % ДИ: 22,4, 44,6). У пациентов, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном этапе и стали независимыми, средняя продолжительность периода независимости от переливания эритроцитов составила 13 месяцев в группе азацитидина.

Ответ на лечение оценивался исследователем или Независимым комитетом по проверке (IRC). Общий ответ (полная ремиссия [CR] + частичная ремиссия [PR]), определённый исследователем, составил 29 % в группе азацитидина и 12 % в группе комбинированного лечения CCR (p = 0,0001). Общий ответ (CR + PR), определённый комитетом IRC в исследовании AZA PH GL 2003 CL 001, составил 7 % (12/179) в группе азацитидина по сравнению с 1 % (2/179) в группе комбинированного лечения CCR (p = 0,0113). Различия между оценками ответа комитетом IRC и исследователями были следствием критериев Международной рабочей группы (IWG), требующих улучшения показателей периферической крови и сохранения этих улучшений в течение минимум 56 дней. Преимущество по выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, не достигших полного/частичного ответа после лечения азацитидином. Гематологическое улучшение (значительное или незначительное), как определено IRC, было достигнуто у 49 % пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 29 % пациентов, получавших комбинированное CCR (p < 0,0001).

У пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на исходном этапе процент пациентов со значительным цитогенетическим ответом был схожим в группах азацитидина и комбинированного лечения CCR. Незначительный цитогенетический ответ был статистически достоверно (p = 0,0015) выше в группе азацитидина (34 %) по сравнению с группой комбинированного лечения CCR (10 %).

Взрослое население в возрасте от 65 лет с ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга

Результаты, приведённые ниже, относятся к популяции пациентов, которой было назначено лечение, исследованной в испытании AZA-AML-001 (утверждённые показания приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом исследовании фазы 3 с параллельными группами с участием пациентов в возрасте от 65 лет с впервые диагностированным de novo или вторичным ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга согласно классификации ВОЗ, которые не соответствовали требованиям для лечения методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Азацитидин плюс BSC (n = 241) сравнивали со схемой CCR. Схема CCR включала только BSC (n = 45), низкие дозы цитарабина плюс BSC (n = 158) или стандартную интенсивную химиотерапию цитарабином и антрациклином плюс BSC (n = 44). Пациенты были предварительно отобраны их лечащим врачом к одному из трёх режимов лечения CCR до рандомизации. Пациенты получали предварительно выбранную схему, если не были рандомизированы в группу азацитидина. В качестве части критериев включения пациенты должны были иметь функциональный статус 0–2 по шкале ECOG и цитогенетические аномалии среднего или низкого риска. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость.

Азацитидин применяли подкожно в дозе 75 мг/м²/сут в течение 7 дней с последующим перерывом продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения), с медианой 6 циклов лечения (диапазон: от 1 до 28): пациенты, получавшие только BSC, с медианой 3 цикла (диапазон: от 1 до 20); пациенты, получавшие низкие дозы цитарабина, с медианой 4 цикла (диапазон от 1 до 25), и пациенты, получавшие стандартную интенсивную химиотерапию, с медианой 2 цикла (диапазон: от 1 до 3, цикл индукции плюс 1 или 2 цикла консолидации).

Индивидуальные исходные параметры были сопоставимы между группами азацитидина и CCR. Медиана возраста участников составила 75,0 лет (диапазон: от 64 до 91 года), 75,2 % были европеоидной расы и 59,0 % были мужчинами. На исходном уровне 60,7 % были классифицированы как пациенты с неуточнённым ГМЛ, 32,4 % — как пациенты с ГМЛ со связанными с миелодисплазией изменениями, 4,1 % имели миелоидные новообразования, связанные с терапией, и 2,9 % имели ГМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями согласно классификации ВОЗ.

В анализе популяции ITT с участием 488 пациентов (241 из группы азацитидина и 247 из группы CCR) лечение азацитидином ассоциировалось со средней выживаемостью 10,4 месяца против 6,5 месяца у пациентов, получавших лечение CCR — разница составила 3,8 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p = 0,1009 (двусторонний). Коэффициент риска для эффекта лечения составил 0,85 (95 % ДИ = 0,69, 1,03). Выживаемость в течение года составила 46,5 % у пациентов, получавших азацитидин, против 34,3 % у пациентов, получавших схему CCR.

Сокращения: CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал; КР = коэффициент риска.

Согласно модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной по заранее определённым базовым прогностическим факторам, был определён КР для азацитидина по сравнению со схемой CCR 0,80 (95 % ДИ = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Кроме того, хотя в исследовании не было возможности продемонстрировать статистически значимое различие при сравнении азацитидина с заранее отобранными группами CCR, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была дольше по сравнению с такими вариантами лечения по схеме CCR, как только BSC, низкая доза цитарабина плюс BSC, и была сопоставима со стандартной интенсивной химиотерапией плюс BSC.

Во всех заранее определённых подгруппах возраст [(< 75 лет и ≥ 75 лет), пол, раса, функциональное состояние по шкале ECOG (0, или 1 и 2), исходный цитогенетический риск (средний и низкий), географический регион, классификация ГМЛ ВОЗ (включая ГМЛ со связанными с миелодисплазией изменениями), исходное количество лейкоцитов (≤ 5 x 10⁹/л и > 5 x 10⁹/л), исходное количество бластов костного мозга (≤ 50 % и > 50 %) и предыдущую историю заболевания МДС], наблюдалась тенденция к преимуществу ОС в пользу азацитидина. В нескольких заранее определённых подгруппах КР ОС достиг статистической значимости, включая пациентов с низким цитогенетическим риском, пациентов с ГМЛ со связанными с миелодисплазией изменениями, пациентов в возрасте < 75 лет, пациентов женского пола и пациентов европеоидной расы.

Гематологические и цитогенетические ответы оценивались исследователем и экспертной комиссией учреждения (IRC) по сравнению с аналогичными результатами. Общая частота ответа (полная ремиссия [CR] + полная ремиссия с неполным восстановлением анализа крови [CRi]), как определено IRC, составила 27,8 % в группе азацитидина и 25,1 % в группе комбинированной терапии CCR (p = 0,5384). У пациентов, достигших CR или CRi, средняя продолжительность ремиссии составила 10,4 месяца (95 % ДИ = 7,2, 15,2) для пациентов, получавших азацитидин, и 12,3 месяца (95 % ДИ = 9,0, 17,0) для пациентов, получавших CCR. Улучшение выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, не достигших полного ответа на азацитидин по сравнению со схемой CCR.

Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к снижению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Пациент считался зависимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов на исходном этапе, если имел одно или более переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней (8 недель) до начала или до рандомизации соответственно. Пациент считался независимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов в течение периода лечения, если не имел переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение любых последовательных 56 дней в течение отчётного периода соответственно.

Среди пациентов в группе азацитидина, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном уровне, 38,5 % (95 % ДИ = 31,1, 46,2) этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 27,6 % (95 % ДИ = 20,9, 35,1) пациентов объединённых групп применения CCR. У пациентов, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном этапе и достигли независимости от переливания крови во время лечения, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составила 13,9 месяца в группе азацитидина; в группе CCR такая независимость достигнута не была.

Среди пациентов в группе азацитидина, которые зависели от трансфузии тромбоцитов на исходном уровне, 40,6 % (95 % ДИ = 30,9, 50,8) пациентов стали независимыми от трансфузии тромбоцитов в течение периода лечения, по сравнению с 29,3 % (95 % ДИ = 19,7, 40,4) пациентов в объединённых группах применения CCR. У пациентов, которые были зависимы от переливания тромбоцитов на исходном уровне и достигли независимости от переливания крови после лечения, средняя продолжительность независимости от переливания тромбоцитов составила 10,8 месяца в группе азацитидина и 19,2 месяца в группе CCR.

Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивали с помощью Основного опросника качества жизни Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Данные HRQoL могут быть проанализированы для подгруппы полной исследуемой популяции. Несмотря на наличие ограничений в анализе, полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты не испытывают значительного ухудшения качества жизни во время лечения азацитидином.

Дети

Исследование AZA-JMML-001 было международным многоцентровым открытым исследованием фазы 2 по оценке фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед проведением ТГСК у пациентов-детей с недавно диагностированным прогрессирующим МДС или ЮММЛ. Основной целью клинического исследования было оценить влияние азацитидина на уровень ответа на лечение в 3-м цикле, на 28-й день.

Пациенты (с МДС: n = 10; с ЮММЛ: n = 18, от 3 месяцев до 15 лет; 71 % мужчин) получали внутривенное лечение азацитидином в дозе 75 мг/м² ежедневно с 1-го по 7-й день 28-дневного цикла в течение минимум трёх циклов и максимум шести циклов.

Включение в исследуемую группу пациентов с МДС было прекращено после набора 10 пациентов с МДС из-за недостаточной эффективности лечения: у этих 10 пациентов не было зарегистрировано подтверждённых ответов.

В исследуемую группу ЮММЛ было включено 18 пациентов (13 с соматическими мутациями PTPN11, 3 с мутациями NRAS, 1 с мутацией KRAS и 1 с клиническим диагнозом нейрофиброматоза типа 1 [NF-1]). 16 пациентов прошли три цикла терапии, а 5 из них завершили 6 циклов. Всего 11 пациентов с ЮММЛ имели клинический ответ в цикле 3, на 28-й день; из этих 11 участников исследования 9 (50 %) имели подтверждённый клинический ответ (3 участника с cCR и 6 участников с cPR). Среди когорты пациентов с ЮММЛ, получавших азацитидин, 7 (43,8 %) пациентов имели стойкий ответ на лечение со стороны уровня тромбоцитов (количество ≥ 100 x 10⁹/л), а 7 (43,8 %) пациентов нуждались в переливании крови во время ТГСК. 17 из 18 пациентов перешли к процедуре ТГСК.

Из-за дизайна исследования (небольшое количество пациентов и разнообразные факторы, мешающие анализу), на основании этого клинического исследования невозможно сделать вывод, улучшает ли применение азацитидина перед процедурой ТГСК исходы выживаемости пациентов с ЮММЛ.

Исследование AZA-AML-004 было многоцентровым открытым исследованием фазы 2 по оценке безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина по сравнению с отсутствием противоопухолевого лечения у детей и молодых взрослых с ГМЛ на стадии молекулярного рецидива после CR1.

Семь пациентов (медиана возраста 6,7 года [диапазон от 2 до 12 лет]; 71,4 % мужчин) получали внутривенное введение азацитидина в дозе 100 мг/м² ежедневно с 1-го по 7-й дни каждого 28-дневного цикла в течение максимум трёх циклов.

Пять пациентов по оценке имели признаки минимальной остаточной болезни (МОБ) на 84-й день, при этом 4 пациента достигли или молекулярной стабилизации (n = 3), или молекулярного улучшения (n = 1), а у одного пациента наблюдался клинический рецидив. Шесть из семи пациентов (90 % [95 % ДИ = 0,4, 1,0]), получавших азацитидин, прошли ТГСК.

Из-за малого размера выборки невозможно установить эффективность азацитидина у детей с ГМЛ. Информация о безопасности представлена в разделе «Побочные реакции».

Фармакокинетика.

Всасывание

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² азацитидин быстро всасывался с пиковой концентрацией в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, наблюдавшейся через 0,5 часа после введения дозы (первая точка отбора).

Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м²) составляла приблизительно 89 %, исходя из величины площади под фармакокинетической кривой (AUC).

Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после подкожного введения азацитидина были приблизительно пропорциональны в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м².

Распределение

После внутривенного введения средний объём распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) и глутатионтрансферазами (ГСТ).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию с участием цитидиндезаминазы. В фракциях S9 печени человека образование метаболитов не зависело от восстановленного никотинамидадениндифосфата (НАДФН), что означает, что метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома P450. Данные исследования in vitro азацитидина в культивируемых гепатоцитах человека указывают на то, что в концентрациях от 1,0 мкМ до 100 мкМ (то есть приблизительно в 30 раз выше, чем клинически достижимые концентрации), азацитидин не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 и 3A5. В исследованиях по оценке ингибирования ряда изоферментов Р450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) азацитидин в дозах до 100 мкМ не вызывал ингибирования. Таким образом, индукция или ингибирование фермента CYP азацитидином в клинически достижимых концентрациях в плазме крови маловероятна.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения (t1/2) после подкожного введения 41 ± 8 минут. После подкожного введения 75 мг/м² азацитидина один раз в сутки в течение семи дней накопления не происходит. Экскреция с мочой является основным путём выведения азацитидина и/или его метаболитов. После внутривенного и подкожного введения 14C-азацитидина 85 и 50 % введённого меченого вещества обнаруживалось в моче соответственно, тогда как < 1 % обнаруживалось в кале.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»), пола, возраста или расовой принадлежности на фармакокинетику азацитидина официально не изучался.

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 фармакокинетический анализ проводили у 10 пациентов с МДС и

18 детей с ЮММЛ на 7-й день 1-го цикла (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана возраста (диапазон) пациентов с МДС составляла 13,3 (1,9–15) года, а пациентов с ЮММЛ — 2,1 (0,2–6,9) года.

После внутривенного введения дозы 75 мг/м² азацитидин быстро достиг концентрации Cmax в течение 0,083 часа как в популяциях МДС, так и ЮММЛ. Среднее геометрическое значение Cmax составляло 1797,5 и 1066,3 нг/мл, а среднее геометрическое значение AUC0-∞ равнялось 606,9 и 240,2 нг*ч/мл для пациентов с МДС и ЮММЛ соответственно. Средний геометрический объём распределения у пациентов с МДС и ЮММЛ составлял 103,9 и 61,1 л соответственно. Было установлено, что общая экспозиция азацитидина в плазме крови была выше у пациентов с МДС; однако умеренная или высокая вариабельность между пациентами была отмечена как для показателей AUC, так и для Cmax.

Среднее геометрическое значение периода полувыведения t1/2 составляло 0,4 и 0,3 часа, а среднее геометрическое значение клиренса — 166,4 и 148,3 л/ч для МДС и ЮММЛ соответственно.

Фармакокинетические данные исследования AZA-JMML-001 были объединены и сопоставлены с фармакокинетическими данными шести взрослых пациентов с МДС, получавших 75 мг/м² азацитидина внутривенно в исследовании AZA-2002-BA-002. Средние показатели Cmax и AUC0-t азацитидина были схожими у взрослых пациентов и детей после внутривенного введения (2750 нг/мл против 2841 нг/мл и 1025 нг*ч/мл против 882,1 нг*ч/мл соответственно).

В исследовании AZA-AML-004 фармакокинетический анализ проводили у 6 из 7 пациентов-детей, имевших по крайней мере одну измеренную фармакокинетическую концентрацию после введения дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана (диапазон) возраста пациентов с ГМЛ составляла 6,7 (2–12) лет.

После введения многократных доз препарата 100 мг/м² геометрические средние для показателей Cmax и AUC0-t на 7-й день 1-го цикла составляли 1557 нг/мл и 899,6 нг*ч/мл соответственно, с высокой вариабельностью между особями (коэффициент вариации (КВ) 201,6 % и 87,8 % соответственно). Азацитидин быстро достигал уровня Cmax с медианой времени 0,090 часа после внутривенного введения и снижался со средним геометрическим показателем периода полувыведения t1/2 0,380 часа. Геометрические средние для клиренса и объёма распределения составляли 127,2 л/ч и 70,2 л соответственно.

Фармакокинетическая экспозиция (азацитидина), наблюдавшаяся у детей с ГМЛ при молекулярном рецидиве после CR1, была сопоставима с экспозицией, полученной из объединённых данных для 10 детей с МДС и 18 детей с ЮММЛ, а также сопоставима с экспозицией азацитидина у взрослых с МДС.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного или многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² средние значения экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек повышались на 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в том же общем диапазоне экспозиции, наблюдаемом у лиц с нормальной функцией почек. Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без коррекции начальной дозы при условии, что эти пациенты находятся под наблюдением на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина официально не изучался.

Клинические характеристики.

Показания.

Азацитедин Аккорд показан для лечения взрослых пациентов, которым не подходит трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с такими заболеваниями:

• миелодиспластические синдромы II среднего и высокого уровня риска (МДС) по Международной прогностической системе оценки (IPSS),
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного расстройства,
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов и многолинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),
• ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга по классификации ВОЗ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Злокачественные опухоли печени на поздних стадиях (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Рекомендации по безопасному обращению

Азацитедин Аккорд является цитотоксическим лекарственным средством, поэтому, как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при обращении с препаратом и приготовлении суспензий азацитедина. Следует применять надлежащие процедуры обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.

Если растворенный азацитедин попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки — тщательно промыть водой.

Процедура разведения

Азацитедин Аккорд необходимо разводить водой для инъекций. Срок годности разведенного лекарственного средства можно продлить путем разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении разведенного продукта приведена ниже.

Следует подготовить следующие материалы:

1. Флакон(ы) азацитедина; флакон(ы) с водой для инъекций; нестерильные хирургические перчатки; спиртовые салфетки; шприц(ы) объемом 5 мл с иглой(-ами) для инъекций.
2. Необходимо набрать в шприц соответствующий объем воды для инъекций (см. таблицу ниже) и обязательно удалить воздух, попавший внутрь шприца.

1. Иглу шприца, содержащего воду для инъекций, следует ввести через резиновую крышку флакона с азацицитидином, после чего влить воду для инъекций во флакон.
2. После извлечения шприца и иглы флакон необходимо энергично взбалтывать до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацицитидина (100 мг/4 мл или 150 мг/6 мл). Разведённый препарат представляет собой однородную мутную суспензию без агломератов. Препарат следует выбросить, если он содержит крупные частицы или агломераты. Не следует фильтровать суспензию после разведения, поскольку это может привести к удалению действующего вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах, конусах и закрытых системах могут присутствовать фильтры; поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после разведения.
3. Необходимо очистить резиновую крышку и вставить новый шприц с иглой во флакон. Затем флакон следует перевернуть вверх дном, убедившись, что конец иглы находится ниже уровня жидкости. Затем поршень следует оттянуть назад, чтобы набрать количество лекарственного средства, необходимое для введения соответствующей дозы, убедившись, что воздух, попавший внутрь шприца, удалён. Затем шприц с иглой следует извлечь из флакона, а иглу утилизировать.
4. Новую иглу для подкожного введения (рекомендуется калибра 25) следует плотно прикрепить к шприцу. Не следует продувать иглу воздухом перед инъекцией, чтобы снизить частоту местных реакций в месте инъекции.
5. Если необходимо ввести более 1 флакона, все описанные выше действия по приготовлению суспензии следует повторить. При дозах, для которых требуется более 1 флакона, дозу следует распределить поровну, например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом шприце. Из-за остатков препарата во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона.
6. Содержимое дозирующего шприца необходимо ресуспендировать непосредственно перед введением. Шприц, наполненный разведённой суспензией, должен нагреться до температуры приблизительно 20–25 °C за 30 минут до введения. Если прошло более 30 минут, суспензию следует надлежащим образом утилизировать и приготовить новую дозу. Чтобы ресуспендировать содержимое, следует энергично перекатывать шприц между ладонями, пока не образуется однородная мутная суспензия. Препарат следует выбросить, если он содержит крупные частицы или агломераты.

Хранение разведённого препарата

Условия хранения после разведения лекарственного средства указаны в разделе «Срок годности».

Расчёт индивидуальной дозы

Общую дозу в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ) можно рассчитать следующим образом:

Общая доза (мг) = доза (мг/м²) × ППТ (м²)

Таблица ниже приведена только в качестве примера расчёта индивидуальных доз азацицитидина на основе среднего значения площади поверхности тела 1,8 м².

Способ применения

Разведённый Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно (иглу вводить под углом 45–90°) с помощью иглы калибра 25 в плечо, бедро или живот.

Дозы, превышающие 4 мл, следует вводить в два отдельных участка.

Места инъекций следует чередовать. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и ни в коем случае не в болезненные участки, участки с синяками, покраснениями или уплотнениями.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (UGT), сульфотрансферазами (SULT) и глутатионтрансферазами (GST), поэтому взаимодействия, связанные с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считаются маловероятными.

Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее влияние азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Официальные клинические исследования взаимодействия с азацитидином не проводились.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином сопровождается анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых двух циклов (см. раздел «Побочные реакции»). Развернутый анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности следует проводить по мере необходимости, но как минимум перед каждым циклом лечения. После введения рекомендованной дозы для первого цикла дозу для последующих циклов следует уменьшить или отложить ее введение в зависимости от данных о наименьшем количестве клеток крови и гематологической реакции на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях лихорадки. Пациентам и врачам также рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам кровотечения.

Нарушения функции печени

Официальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Сообщалось о прогрессирующей печеночной коме и летальном исходе при лечении азацитидином у пациентов с выраженным опухолевым бременем вследствие метастатического заболевания, особенно у таких пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина < 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с злокачественными опухолями печени на поздних стадиях (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции почек

У пациентов, получавших азацитидин внутривенно в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщалось о нарушениях функции почек — от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до почечной недостаточности и летального исхода. Кроме того, у пяти пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, развился почечный тубулярный ацидоз, который определяется как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в сочетании с повышенной щелочностью мочи и гипокалиемией (уровень калия в сыворотке крови < 3 ммоль/л). При необъяснимом снижении уровня бикарбоната в сыворотке крови (< 20 ммоль/л) или повышении уровня креатинина или АСК в сыворотке крови следует уменьшить дозу или отложить введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать врачу об олигурии и анурии.

Хотя клинически значимых различий в частоте побочных реакций между лицами с нормальной функцией почек и пациентами с почечной недостаточностью не наблюдалось, за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лабораторные анализы

Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения необходимо проводить тесты функции печени, анализы уровня креатинина сыворотки крови и уровня бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и по мере необходимости для мониторинга ответа на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения (см. также раздел «Побочные реакции»).

Сердечные и легочные заболевания

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких были исключены из базовых регистрационных исследований (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина у этих пациентов не установлена. Последние данные клинического исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали значительное повышение частоты сердечных осложнений при применении азацитидина (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать азацитидин таким пациентам. Перед началом лечения и во время него следует провести оценку функций сердца и легких.

Некротический фасциит

У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о случаях некротического фасциита, включая летальные исходы. Пациентам, у которых развился некротический фасциит, следует прекратить терапию азацитидином и немедленно начать соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли — это пациенты с высоким опухолевым бременем до начала лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры.

Синдром дифференциации

Среди пациентов, применяющих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференциации (также известного как синдром ретиноевой кислоты). Синдром дифференциации может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, выпот в перикард, гипотензию и нарушение функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференциации, следует рассмотреть возможность лечения высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а при возобновлении применения следует соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Надлежащих данных о применении азацитидина у беременных женщин нет. Исследования на мышах показали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск этого лекарственного средства для человека неизвестен. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, азацитидин не следует применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда существует острая необходимость в нем. Следует взвешивать пользу от лечения и возможный риск для плода в каждом отдельном случае.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. В связи с возможными серьезными побочными реакциями у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, грудное вскармливание противопоказано во время терапии азацитидином.

Фертильность

Данные о влиянии азацитидина на фертильность человека отсутствуют. У животных были задокументированы побочные реакции на фертильность самцов при применении азацитидина. Перед началом лечения пациентам-мужчинам следует рекомендовать получить консультацию по вопросу о сохранении спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении азацитидина сообщалось об утомляемости. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Азацитидином Аккорд следует начинать и осуществлять под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатических препаратов. Пациентам необходимо провести премедикацию противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов, независимо от исходных гематологических лабораторных показателей, составляет 75 мг/м² площади поверхности тела и вводится подкожно ежедневно в течение 7 дней, после чего следует перерыв на 21 день (28-дневный цикл лечения).

Рекомендуется, чтобы пациенты проходили лечение не менее 6 циклов. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу от терапии, или до прогрессирования заболевания.

Необходимо наблюдать за пациентами, обращая внимание на признаки гематологической реакции/токсичности и токсичности в отношении почек (см. раздел «Особенности применения»); может потребоваться отсрочка начала следующего цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лекарственное средство Азацитидин Аккорд не следует использовать как взаимозаменяемое с пероральным азацитидином. Из-за различий в экспозиции рекомендации по дозировке и схеме введения перорального азацитидина отличаются от рекомендаций по азацитидину для инъекций. Медицинским работникам рекомендуется уточнять название лекарственного средства, дозу и способ применения.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения следует проводить анализы функции печени, измерять уровень креатинина сыворотки крови и уровень бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и при необходимости для мониторинга реакции на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Гематологическая токсичность определяется как наименьшее достигнутое количество (нижняя точка) в определённом цикле, если уровень тромбоцитов ≤ 50,0 × 10⁹/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Восстановление определяется как увеличение клеточной линии (линий), в которой наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере на половину абсолютной разницы между наименьшим и исходным количеством плюс наименьшее количество (то есть количество клеток крови при восстановлении ≥ наименьшее количество + (0,5 × [исходное количество – наименьшее количество])).

Пациенты без сниженных исходных показателей анализа крови (то есть количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/л и АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов ≥ 75,0 × 10⁹/л) до первого цикла лечения.

Если после лечения Азацитидином Аккорд наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл терапии следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АКН. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако, если восстановление не достигнуто в течение 14 дней, дозу следует уменьшить в соответствии с приведённой ниже таблицей. После изменения дозы продолжительность цикла должна вернуться к 28 дням.

*Восстановление = количество ≥ наименьшее количество + (0,5 х [исходное количество – наименьшее количество])

Пациенты с пониженным исходным количеством кровяных клеток (т.е. лейкоциты < 3,0 x 10⁹/л или АКН < 1,5 x 10⁹/л или тромбоциты < 75,0 x 10⁹/л) до первого лечения

Если после лечения Азацитидином Аккорд снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов по сравнению с периодом до лечения составляет ≤ 50 % или превышает 50 %, но при этом наблюдается улучшение дифференцировки любой клеточной линии, следующий цикл откладывать не следует и коррекция дозы не требуется.

Если снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов превышает 50 % по сравнению с показателями до лечения и при этом отсутствует улучшение дифференцировки клеточной линии, следующий цикл терапии Азацитидином Аккорд следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АКН. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако если восстановление не достигнуто в течение 14 дней, необходимо определить клеточность костного мозга. Если клеточность костного мозга составляет > 50 %, коррекция дозы не требуется. Если клеточность костного мозга составляет ≤ 50 %, лечение следует отложить и уменьшить дозу в соответствии с приведённой ниже таблицей:

*Восстановление = количество ≥ наименьшее количество + (0,5 × [исходное количество – наименьшее количество]).

После модификации дозы продолжительность следующего цикла должна быть возвращена к 28 дням.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальная коррекция дозы для пожилых пациентов не рекомендуется. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, может быть целесообразным контроль функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без коррекции исходной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если происходит непонятное снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови до менее 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. При непонятном повышении уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови (АМК) ≥ двукратного увеличения исходных значений и выше верхней границы нормы (ВГН) следующий цикл следует отложить до возвращения значений к норме или исходному уровню, и доза должна быть уменьшена на 50 % в следующем цикле лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Формальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных явлений. Пациентам с нарушением функции печени перед началом лечения изменение исходной дозы не рекомендуется; дальнейшие изменения дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин Аккорд противопоказан пациентам с злокачественными опухолями печени на поздних стадиях (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте от 0 до 17 лет еще не установлены. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Способ применения

После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацитидина. Разведённый Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно в плечо, бедро или живот. Места инъекций следует чередовать. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и ни в коем случае не в болезненные участки, участки с синяками, покраснением или уплотнением.

После разведения суспензию не следует фильтровать. Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка.

Во время клинических исследований был зарегистрирован один случай передозировки азацитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения дозы препарата приблизительно 290 мг/м², что почти в 4 раза превышает рекомендованную начальную дозу.

В случае передозировки состояние пациента следует контролировать с помощью анализов крови и, при необходимости, проводить поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке азацитидином не существует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Взрослое население с миелодиспластическим синдромом (МДС), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (20–30 % бластов костного мозга)

Побочные реакции, возможно или вероятно связанные с применением азацитидина, наблюдались у 97 % пациентов.

Наиболее частые серьезные побочные реакции, отмеченные в базовом исследовании (AZA PH GL 2003 CL 001), включали фебрильную нейтропению (8,0 %) и анемию (2,3 %), о которых также сообщали в дополнительных исследованиях (CALGB 9221 и CALGB 8921). Другие серьезные нежелательные реакции в этих трех исследованиях включали инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %) (некоторые с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические проявления (например, кровоизлияние в мозг [0,5 %], желудочно-кишечные кровотечения [0,8 %] и внутричерепные кровоизлияния [0,5 %]).

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении азацитидином были гематологические реакции (71,4 %), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3–4 степени), желудочно-кишечные расстройства (60,6 %), включая тошноту, рвоту (обычно 1–2 степени) и реакции в месте введения (77,1 %; обычно 1–2 степени).

Взрослое население в возрасте от 65 лет с ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 10 %), наблюдавшимися в исследовании AZA-AML-001 в группе лечения азацитидином, были фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и лихорадка (10,6 %). Другие менее частые серьезные побочные реакции в группе лечения азацитидином включали сепсис (5,1 %), анемию (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекцию мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопению (2,5 %), нейтропению (2,1 %), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышку (2,1 %).

Наиболее часто отмечаемыми (≥ 30 %) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные расстройства, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %; обычно 1–2 степени); общие расстройства и реакции в месте введения, включая лихорадку (37,7 %; обычно 1–2 степени), а также гематологические явления, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %; обычно 3–4 степени).

Табличный перечень побочных реакций

Таблица 1, приведенная ниже, содержит побочные реакции, связанные с лечением азацитидином, полученные в ходе основных клинических исследований с участием пациентов с МДС и ОМЛ, а также в период после регистрации препарата.

Частота побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения проявлений. Побочные реакции представлены в таблице ниже в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с МДС или ОМЛ, получавших азацитидин (клинические исследования и пострегистрационный период)

Таблица 1

* – в редких случаях сообщали о летальных исходах.

а – см. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологические побочные реакции

Гематологические побочные реакции, о которых чаще всего сообщали (≥ 10 %), связанные с лечением азацитидином, включали анемию, тромбоцитопению, нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению, и они обычно были 3 или 4 степени. Риск возникновения этих явлений выше в течение первых двух циклов лечения, после чего они возникают реже у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций контролировали путем регулярного мониторинга развернутого анализа крови и отсрочкой введения азацитидина в следующем цикле, профилактическим назначением антибиотиков и/или поддержкой факторами роста (например, Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)) для лечения нейтропении, а также переливанием крови для контроля анемии или тромбоцитопении при необходимости.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышенного риска инфекции. Сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как сепсис, включая нейтропенический сепсис, и пневмонию у пациентов, получавших азацитидин, некоторые из которых имели летальный исход. Инфекции можно лечить с помощью противомикробных препаратов и поддержкой факторами роста (например, Г-КСФ) для лечения нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникнуть кровотечение. Сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровотечения. Пациенты должны находиться под контролем на предмет признаков и симптомов кровотечения, особенно пациенты с уже существующей или связанной с лечением тромбоцитопенией.

Повышенная чувствительность

Сообщали о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших азацитидин. В случае анафилактической реакции лечение азацитидином следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Большинство реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки были связаны с местом введения. Ни одна из этих побочных реакций не привела к прекращению применения азацитидина или снижению дозы азацитидина в базовых исследованиях. Большинство побочных реакций возникали в течение первых двух циклов лечения и имели тенденцию к ослаблению в последующих циклах. Побочные реакции со стороны подкожной клетчатки, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте введения, сыпь, эритема и поражения кожи, могут требовать лечения сопутствующими лекарственными средствами, такими как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте введения. Сообщали об инфекциях мягких тканей, включая флегмону и некротический фасциит, которые в редких случаях приводили к летальным исходам при применении азацитидина в пострегистрационный период. Клиническая тактика при инфекционных нежелательных реакциях описана в разделе «Побочные реакции», «Инфекции».

Желудочно-кишечные побочные реакции

Наиболее частые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с лечением азацитидином, включали запор, диарею, тошноту и рвоту. Эти побочные реакции лечили симптоматически с помощью противорвотных средств для контроля тошноты и рвоты; противодиарейных средств при диарее и слабительных средств и/или средств для смягчения дефекации при запорах.

Побочные реакции со стороны почек

У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о нарушениях функции почек, начиная от повышения уровня креатинина в сыворотке крови и гематурии до канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летальных исходов (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны печени

У пациентов со значительным опухолевым бременем вследствие метастатического заболевания сообщали о печеночной недостаточности, прогрессирующей печеночной коме и летальном исходе во время лечения азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны сердца

Данные клинического исследования, включавшего пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе, показали увеличение расстройств со стороны сердца у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченная информация о безопасности азацитидина у пациентов в возрасте ≥ 85 лет (в исследовании AZA-AML-001 участвовали 14 [5,9 %] пациентов в возрасте ≥ 85 лет).

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 28 детей (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) получали лечение азацитидином по поводу МДС (n = 10) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ) (n = 18) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У всех 28 пациентов наблюдалось по крайней мере одно нежелательное явление, а у 17 (60,7 %) — по крайней мере одно явление, связанное с лечением. Наиболее распространенными побочными реакциями в общей детской популяции были гипертермия, гематологические явления, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая запор и рвоту.

У троих участников наблюдались явления, связанные с лечением, которые привели к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе).

В исследовании AZA-AML-004 7 детей (в возрасте от 2 до 12 лет) получали лечение азацитидином по поводу ОМЛ во время молекулярного рецидива после первой полной ремиссии [CR1] (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У всех семи пациентов отмечалось по крайней мере одно нежелательное явление, связанное с лечением. Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали, были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов возникло явление, связанное с лечением, которое привело к прекращению приема препарата (фебрильная нейтропения, нейтропения).

В ходе клинического исследования у ограниченного числа детей, получавших азацитидин, новых сигналов о небезопасности выявлено не было. Общий профиль безопасности соответствовал профилю взрослой популяции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

После разведения

При условии разведения препарата Азацитидин Аккорд водой для инъекций, которая не была охлаждена, химическая и физическая стабильность разведенного лекарственного средства в течение времени применения была продемонстрирована при 25 °C в течение 60 минут и при температуре от 2 °C до 8 °C в течение 8 часов.

Срок годности разведенного лекарственного средства может быть продлен путем его разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций. При условии разведения препарата Азацитидин Аккорд охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций химическая и физическая стабильность разведенного лекарственного средства в течение времени его применения была продемонстрирована при температуре от 2 °C до 8 °C в течение 22 часов.

С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если он не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения в течение срока его применения, и этот срок не должен превышать 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C в случае разведения водой для инъекций, которая не была охлаждена, и 22 часа в случае разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 100 мг в флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молль де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.