Azacitidina Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Azacitidina Accord (Azacitidine Accord)

Composizione:

Principio attivo: azacitidina;

1 flaconcino contiene 100 mg di azacitidina;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianca o massa bianca in flaconcino di vetro trasparente.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Analoghi delle pirimidine.

Codice ATC L01BC07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'azacitidina eserciti il suo effetto antineoplastico attraverso diversi meccanismi, inclusi l'effetto citotossico sulle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo e l'ipometilazione del DNA. L'effetto citotossico dell'azacitidina può essere il risultato di diversi meccanismi, tra cui l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine, l'incorporazione nell'RNA e nel DNA e l'attivazione dei percorsi di danno al DNA. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili all'azacitidina. L'incorporazione dell'azacitidina nel DNA porta all'inattivazione delle DNA-metiltransferasi, causando l'ipometilazione del DNA. L'ipometilazione del DNA di geni anormalmente metilati coinvolti nella regolazione del normale ciclo cellulare, nei percorsi di differenziazione e morte cellulare può portare alla ri-espressione genica e al ripristino delle funzioni di soppressione del cancro nelle cellule tumorali. L'importanza relativa dell'ipometilazione del DNA rispetto alla citotossicità o ad altre attività dell'azacitidina nel raggiungimento dei risultati clinici non è stata stabilita.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta (SMI, LMMC e LMA [20-30 % blasti midollari])

L'efficacia e la sicurezza dell'azacitidina sono state valutate in uno studio clinico internazionale, multicentrico, controllato, aperto, randomizzato, in gruppi paralleli di Fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) in adulti con: SMI di rischio intermedio 2 e alto secondo il Sistema Internazionale di Valutazione Prognostica (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMC) secondo la classificazione francese-americano-britannica (FAB). I pazienti con RAEB-T (21-30 % blasti) sono ora considerati pazienti con LMA secondo l'attuale sistema di classificazione dell'OMS. Lo schema azacitidina più migliore terapia di supporto (BSC) (n = 179) è stato confrontato con schemi terapeutici convenzionali (CCR). Gli schemi CCR prevedevano l'uso esclusivo di BSC (n = 105), citarabina a bassa dose più BSC (n = 49) o chemioterapia induttiva standard più BSC (n = 25). I pazienti sono stati precedentemente assegnati dal loro medico a uno dei tre schemi CCR prima della randomizzazione. I pazienti hanno ricevuto questo schema precedentemente assegnato se non sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con azacitidina. Secondo i criteri di inclusione, i pazienti dovevano avere uno stato funzionale 0-2 secondo la classificazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I pazienti con SMI secondario sono stati esclusi dallo studio. Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza globale. L'azacitidina è stata somministrata per via sottocutanea alla dose di 75 mg/m² al giorno per sette giorni consecutivi, seguita da un intervallo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni); la mediana del numero di cicli era di 9 (intervallo = 1-39) e la media del numero di cicli era di 10,2. Nella popolazione per il trattamento assegnato (ITT), l'età media era di 69 anni (intervallo da 38 a 88 anni).

Nell'analisi della popolazione ITT con 358 pazienti (179 nel gruppo azacitidina e 179 nel gruppo CCR), il trattamento con azacitidina era associato a una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi rispetto a 15,02 mesi per quelli trattati con CCR; la differenza era di 9,4 mesi con un valore di p log-rank stratificato di 0,0001. Il rapporto di rischio (HR) per l'effetto del trattamento era di 0,58 (IC 95 %: 0,43, 0,77). I tassi di sopravvivenza a due anni erano del 50,8 % nei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 26,2 % nei pazienti trattati con CCR (p < 0,0001).

Abbreviazioni: AZA = azacitidina; CCR = schemi terapeutici convenzionali; IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto di rischio.

Un aumento della sopravvivenza nel gruppo azacitidina è stato osservato costantemente indipendentemente dallo schema CCR (solo BSC, bassa dose di citarabina più BSC o chemioterapia induttiva standard più BSC) utilizzato nel gruppo di controllo.

Durante l'analisi delle sottogruppi citogenetici secondo IPSS, risultati simili per la sopravvivenza globale mediana sono stati osservati in tutti i gruppi (buona, intermedia, cattiva citogenetica, inclusa la monosomia per il cromosoma 7).

Durante l'analisi delle sottogruppi per età, è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale media in tutti i gruppi (< 65 anni, ≥ 65 anni e ≥ 75 anni).

Il trattamento con azacitidina era associato a un tempo medio fino al decesso o alla trasformazione in LMA di 13,0 mesi rispetto a 7,6 mesi per quelli trattati con CCR, corrispondente a un miglioramento di 5,4 mesi con un valore di p log-rank stratificato di 0,0025.

Il trattamento con azacitidina era anche associato a una riduzione delle citopenie e dei sintomi ad esse correlati. Il trattamento con azacitidina ha portato a una riduzione della necessità di trasfusioni di eritrociti (globuli rossi) e piastrine. Tra i pazienti nel gruppo azacitidina che erano dipendenti da trasfusioni di eritrociti all'inizio, il 45,0 % è diventato indipendente da trasfusioni di eritrociti durante il periodo di trattamento rispetto all'11,4 % dei pazienti nei gruppi combinati di trattamento CCR (differenza statisticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6 % (IC 95 %: 22,4, 44,6). Nei pazienti che erano dipendenti da trasfusioni di eritrociti all'inizio e sono diventati indipendenti, la durata media del periodo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti è stata di 13 mesi nel gruppo azacitidina.

La risposta al trattamento è stata valutata dall'investigatore o da un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). La risposta globale (remissione completa [CR] + remissione parziale [PR]), determinata dall'investigatore, era del 29 % nel gruppo azacitidina e del 12 % nel gruppo combinato di trattamento CCR (p = 0,0001). La risposta globale (CR + PR), determinata dal comitato IRC nello studio AZA PH GL 2003 CL 001, era del 7 % (12/179) nel gruppo azacitidina rispetto all'1 % (2/179) nel gruppo combinato di trattamento CCR (p = 0,0113). Le differenze tra le valutazioni di risposta del comitato IRC e degli investigatori erano dovute ai criteri del Gruppo di Lavoro Internazionale (IWG), che richiedevano un miglioramento dei parametri ematici periferici e il mantenimento di tali miglioramenti per almeno 56 giorni. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno raggiunto una risposta completa/parziale dopo il trattamento con azacitidina. Il miglioramento ematologico (maggiore o minore), come definito dall'IRC, è stato raggiunto nel 49 % dei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 29 % dei pazienti trattati con CCR combinato (p < 0,0001).

Nei pazienti con una o più anomalie citogenetiche all'inizio, la percentuale di pazienti con una risposta citogenetica significativa era simile nei gruppi azacitidina e CCR combinato. Una risposta citogenetica minore era statisticamente significativa (p = 0,0015) più alta nel gruppo azacitidina (34 %) rispetto al gruppo CCR combinato (10 %).

Popolazione adulta di età ≥ 65 anni con LMA con > 30 % blasti midollari

I risultati riportati di seguito si riferiscono alla popolazione per il trattamento assegnato studiata nello studio AZA-AML-001 (indicazioni approvate riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'efficacia e la sicurezza dell'azacitidina sono state valutate in uno studio clinico internazionale, multicentrico, controllato, aperto, di Fase 3 in gruppi paralleli con pazienti di età ≥ 65 anni con LMA de novo o secondaria con > 30 % blasti midollari secondo la classificazione dell'OMS, che non soddisfacevano i criteri per il trattamento con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Azacitidina più BSC (n = 241) è stato confrontato con uno schema CCR. Lo schema CCR includeva solo BSC (n = 45), bassa dose di citarabina più BSC (n = 158) o chemioterapia intensiva standard con citarabina e antracicline più BSC (n = 44). I pazienti sono stati precedentemente assegnati dal loro medico a uno dei tre schemi terapeutici CCR prima della randomizzazione. I pazienti hanno ricevuto lo schema precedentemente scelto se non sono stati randomizzati al gruppo azacitidina. Come parte dei criteri di inclusione, i pazienti dovevano avere uno stato funzionale 0-2 secondo la scala ECOG e anomalie citogenetiche di rischio intermedio o basso. Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza globale.

L'azacitidina è stata somministrata per via sottocutanea alla dose di 75 mg/m²/giorno per 7 giorni, seguita da un intervallo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni), con una mediana di 6 cicli di trattamento (intervallo: da 1 a 28): pazienti che hanno ricevuto solo BSC, con una mediana di 3 cicli (intervallo: da 1 a 20); pazienti che hanno ricevuto bassa dose di citarabina, con una mediana di 4 cicli (intervallo da 1 a 25); e pazienti che hanno ricevuto chemioterapia intensiva standard, con una mediana di 2 cicli (intervallo: da 1 a 3, ciclo di induzione più 1 o 2 cicli di consolidamento).

I parametri basali individuali erano comparabili tra i gruppi azacitidina e CCR. L'età mediana dei partecipanti era di 75,0 anni (intervallo: da 64 a 91 anni), il 75,2 % erano di razza caucasica e il 59,0 % erano uomini. All'inizio, il 60,7 % è stato classificato come pazienti con LMA non specificata, il 32,4 % come pazienti con LMA con modificazioni associate alla displasia mieloide, il 4,1 % aveva neoplasie mieloidi associate alla terapia e il 2,9 % aveva LMA con anomalie genetiche ricorrenti secondo la classificazione dell'OMS.

Nell'analisi della popolazione ITT con 488 pazienti (241 nel gruppo azacitidina e 247 nel gruppo CCR), il trattamento con azacitidina era associato a una sopravvivenza mediana di 10,4 mesi rispetto a 6,5 mesi per quelli trattati con CCR – la differenza era di 3,8 mesi con un valore di p log-rank stratificato di 0,1009 (bidirezionale). Il rapporto di rischio per l'effetto del trattamento era di 0,85 (IC 95 % = 0,69, 1,03). La sopravvivenza a un anno era del 46,5 % nei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 34,3 % nei pazienti trattati con lo schema CCR.

Abbreviazioni: CCR = schemi terapeutici convenzionali; IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto di rischio.

Secondo il modello di Cox per i rischi proporzionali, aggiustato per i fattori prognostici basali predefiniti, il HR per azacitidina rispetto allo schema CCR è risultato di 0,80 (IC 95 % = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Inoltre, sebbene lo studio non abbia avuto la potenza statistica per dimostrare una differenza statisticamente significativa confrontando azacitidina con i gruppi CCR precedentemente selezionati, la sopravvivenza dei pazienti trattati con azacitidina è stata più lunga rispetto a tali opzioni terapeutiche CCR come solo BSC, bassa dose di citarabina più BSC, ed era simile a quella della chemioterapia intensiva standard più BSC.

In tutte le sottogruppi predefinite per età [(< 75 anni e ≥ 75 anni), sesso, razza, stato funzionale ECOG (0, o 1 e 2), rischio citogenetico iniziale (intermedio e basso), regione geografica, classificazione OMS della LMA (inclusa LMA con modificazioni associate alla displasia mieloide), conteggio iniziale di leucociti (≤ 5 x 10⁹/l e > 5 x 10⁹/l), percentuale iniziale di blasti midollari (≤ 50 % e > 50 %) e storia pregressa di malattia SMI], è stata osservata una tendenza al vantaggio della sopravvivenza globale (OS) a favore di azacitidina. In diverse sottogruppi predefinite, l'HR OS ha raggiunto significatività statistica, inclusi pazienti con rischio citogenetico basso, pazienti con LMA con modificazioni associate alla displasia mieloide, pazienti di età < 75 anni, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza caucasica.

Le risposte ematologiche e citogenetiche sono state valutate dall'investigatore e da un comitato esperto istituzionale (IRC) rispetto ai risultati analoghi. La frequenza globale di risposta (remissione completa [CR] + remissione completa con recupero ematologico incompleto [CRi]), come determinata dall'IRC, era del 27,8 % nel gruppo azacitidina e del 25,1 % nel gruppo combinato di terapia CCR (p = 0,5384). Nei pazienti che hanno raggiunto CR o CRi, la durata media della remissione era di 10,4 mesi (IC 95 % = 7,2, 15,2) per i pazienti trattati con azacitidina e di 12,3 mesi (IC 95 % = 9,0, 17,0) per i pazienti trattati con CCR. Il miglioramento della sopravvivenza è stato anche dimostrato nei pazienti che non hanno raggiunto una risposta completa ad azacitidina rispetto allo schema CCR.

Il trattamento con azacitidina ha migliorato i parametri del sangue periferico e ha portato a una riduzione della necessità di trasfusioni di eritrociti e piastrine. Un paziente era considerato dipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine all'inizio se aveva ricevuto una o più trasfusioni di eritrociti o piastrine entro 56 giorni (8 settimane) prima o all'inizio della randomizzazione. Un paziente era considerato indipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine durante il periodo di trattamento se non aveva ricevuto trasfusioni di eritrociti o piastrine per qualsiasi periodo consecutivo di 56 giorni durante il periodo di osservazione corrispondente.

Tra i pazienti nel gruppo azacitidina che erano dipendenti da trasfusioni di eritrociti all'inizio, il 38,5 % (IC 95 % = 31,1, 46,2) di questi pazienti è diventato indipendente da trasfusioni di eritrociti durante il periodo di trattamento rispetto al 27,6 % (IC 95 % = 20,9, 35,1) dei pazienti nei gruppi combinati di trattamento CCR. Nei pazienti che erano dipendenti da trasfusioni di eritrociti all'inizio e hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni durante il trattamento, la durata media dell'indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti è stata di 13,9 mesi nel gruppo azacitidina; nel gruppo CCR tale indipendenza non è stata raggiunta.

Tra i pazienti nel gruppo azacitidina che erano dipendenti da trasfusioni di piastrine all'inizio, il 40,6 % (IC 95 % = 30,9, 50,8) dei pazienti è diventato indipendente da trasfusioni di piastrine durante il periodo di trattamento, rispetto al 29,3 % (IC 95 % = 19,7, 40,4) dei pazienti nei gruppi combinati di trattamento CCR. Nei pazienti che erano dipendenti da trasfusioni di piastrine all'inizio e hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni dopo il trattamento, la durata media dell'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine è stata di 10,8 mesi nel gruppo azacitidina e di 19,2 mesi nel gruppo CCR.

La qualità della vita legata alla salute (HRQoL) è stata valutata tramite il Questionario Fondamentale sulla Qualità della Vita dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30). I dati HRQoL possono essere analizzati per una sottogruppo della popolazione studiata completa. Nonostante le limitazioni nell'analisi, i dati ottenuti indicano che i pazienti non riscontrano un peggioramento significativo della qualità della vita durante il trattamento con azacitidina.

Pediatria

Lo studio AZA-JMML-001 è stato uno studio internazionale, multicentrico, aperto, di Fase 2 per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e l'attività dell'azacitidina prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in pazienti pediatrici con SMI o LMMC giovanile recentemente diagnosticati e in fase progressiva. L'obiettivo principale dello studio clinico era valutare l'effetto dell'azacitidina sul tasso di risposta al trattamento al ciclo 3, giorno 28.

I pazienti (con SMI: n = 10; con LMMC giovanile: n = 18, età da 3 mesi a 15 anni; 71 % maschi) hanno ricevuto trattamento endovenoso con azacitidina alla dose di 75 mg/m² al giorno dal giorno 1 al giorno 7 di un ciclo di 28 giorni per un minimo di tre cicli e un massimo di sei cicli.

L'inclusione di pazienti con SMI nello studio è stata interrotta dopo l'arruolamento di 10 pazienti con SMI a causa dell'insufficiente efficacia del trattamento: in questi 10 pazienti non è stata registrata alcuna risposta confermata.

Nello studio sulla LMMC giovanile sono stati inclusi 18 pazienti (13 con mutazioni somatiche di PTPN11, 3 con mutazioni di NRAS, 1 con mutazione di KRAS e 1 con diagnosi clinica di neurofibromatosi di tipo 1 [NF-1]). 16 pazienti hanno completato tre cicli di terapia e 5 di loro hanno completato 6 cicli. In totale, 11 pazienti con LMMC giovanile hanno avuto una risposta clinica al ciclo 3, giorno 28; di questi 11 partecipanti allo studio, 9 (50 %) hanno avuto una risposta clinica confermata (3 partecipanti con cCR e 6 partecipanti con cPR). Nella coorte di pazienti con LMMC giovanile trattati con azacitidina, 7 (43,8 %) pazienti hanno avuto una risposta sostenuta a livello di piastrine (conteggio ≥ 100 x 10⁹/l), e 7 (43,8 %) pazienti hanno richiesto trasfusioni di sangue durante l'HSCT. 17 su 18 pazienti sono passati alla procedura di HSCT.

A causa della progettazione dello studio (piccolo numero di pazienti e diversi fattori che ostacolano l'analisi), non è possibile trarre conclusioni da questo studio clinico su se l'uso di azacitidina prima della procedura di HSCT migliori i risultati di sopravvivenza nei pazienti con LMMC giovanile.

Lo studio AZA-AML-004 è stato uno studio multicentrico, aperto, di Fase 2 per valutare la sicurezza, la farmacodinamica e l'efficacia dell'azacitidina rispetto all'assenza di trattamento antineoplastico in bambini e giovani adulti con LMA in fase di recidiva molecolare dopo CR1.

Sette pazienti (età mediana 6,7 anni [intervallo da 2 a 12 anni]; 71,4 % maschi) hanno ricevuto somministrazione endovenosa di azacitidina alla dose di 100 mg/m² al giorno dal giorno 1 al giorno 7 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di tre cicli.

Cinque pazienti, secondo la valutazione, avevano segni di malattia residua minima (MRD) al giorno 84, con 4 pazienti che hanno raggiunto o stabilità molecolare (n = 3) o miglioramento molecolare (n = 1), e un paziente che ha avuto una recidiva clinica. Sei su sette pazienti (90 % [IC 95 % = 0,4, 1,0]), che hanno ricevuto azacitidina, hanno superato l'HSCT.

A causa della piccola dimensione del campione, non è possibile stabilire l'efficacia dell'azacitidina in bambini con LMA. Le informazioni sulla sicurezza sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati».

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², l'azacitidina è stata rapidamente assorbita con una concentrazione plasmatica massima di 750 ± 403 ng/ml, osservata 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (primo punto di campionamento).

La biodisponibilità assoluta dell'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea rispetto a quella endovenosa (dose singola di 75 mg/m²) era di circa l'89 %, basata sull'area sotto la curva farmacocinetica (AUC).

L'area sotto la curva e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina erano approssimativamente proporzionali nell'intervallo di dosi da 25 a 100 mg/m².

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione medio era di 76 ± 26 l e la clearance sistemica era di 147 ± 47 l/ora.

Biotrasformazione

Secondo dati ottenuti in vitro, il metabolismo dell'azacitidina non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalle sulfotransferasi (SULT) e dalle glutatione transferasi (GST).

L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni S9 del fegato umano, la formazione di metaboliti non dipendeva dal nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH), indicando che il metabolismo dell'azacitidina non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. I dati dello studio in vitro con azacitidina in epatociti umani coltivati indicano che, a concentrazioni da 1,0 µM a 100 µM (cioè circa 30 volte superiore alle concentrazioni clinicamente raggiungibili), l'azacitidina non induce CYP 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. Negli studi di valutazione dell'inibizione di diversi isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), l'azacitidina a dosi fino a 100 µM non ha causato inibizione. Pertanto, l'induzione o l'inibizione dell'enzima CYP da parte dell'azacitidina alle concentrazioni clinicamente raggiungibili nel plasma è improbabile.

Eliminazione

L'azacitidina viene rapidamente eliminata dal plasma con un'emivita media (t½) di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m² di azacitidina una volta al giorno per sette giorni consecutivi, non si verifica accumulo. L'escrezione urinaria è la via principale di eliminazione dell'azacitidina e/o dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di azacitidina marcata con 14C, l'85 % e il 50 % della sostanza marcata somministrata è stato riscontrato nell'urina rispettivamente, mentre < 1 % è stato riscontrato nelle feci.

Popolazioni speciali

L'effetto dell'insufficienza epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), sesso, età o appartenenza razziale sulla farmacocinetica dell'azacitidina non è stato studiato ufficialmente.

Pediatria

Nello studio AZA-JMML-001, l'analisi farmacocinetica è stata effettuata in 10 pazienti con SMI e 18 bambini con LMMC al giorno 7 del primo ciclo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La mediana (intervallo) dell'età dei pazienti con SMI era di 13,3 (1,9-15) anni e quella dei pazienti con LMMC era di 2,1 (0,2-6,9) anni.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 75 mg/m², l'azacitidina ha rapidamente raggiunto la Cmax entro 0,083 ore sia nelle popolazioni SMI che LMMC. Il valore geometrico medio della Cmax era di 1797,5 e 1066,3 ng/ml e il valore geometrico medio dell'AUC0-∞ era di 606,9 e 240,2 ng*h/ml per i pazienti con SMI e LMMC rispettivamente. Il volume di distribuzione geometrico medio nei pazienti con SMI e LMMC era di 103,9 e 61,1 l rispettivamente. È risultato che l'esposizione totale all'azacitidina nel plasma era più alta nei pazienti con SMI; tuttavia, una variabilità moderata o alta tra i pazienti è stata osservata sia per i parametri AUC che per Cmax.

Il valore geometrico medio dell'emivita t½ era di 0,4 e 0,3 ore e il valore geometrico medio della clearance era di 166,4 e 148,3 l/ora per SMI e LMMC rispettivamente.

I dati farmacocinetici dello studio AZA-JMML-001 sono stati combinati e confrontati con i dati farmacocinetici di sei pazienti adulti con SMI che hanno ricevuto 75 mg/m² di azacitidina endovenosa nello studio AZA-2002-BA-002. I valori medi di Cmax e AUC0-t di azacitidina erano simili nei pazienti adulti e nei bambini dopo somministrazione endovenosa (2750 ng/ml vs 2841 ng/ml e 1025 ng*h/ml vs 882,1 ng*h/ml rispettivamente).

Nello studio AZA-AML-004, l'analisi farmacocinetica è stata effettuata in 6 su 7 pazienti pediatrici, che avevano almeno una concentrazione farmacocinetica misurata dopo la somministrazione della dose del farmaco (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La mediana (intervallo) dell'età dei pazienti con LMA era di 6,7 (2-12) anni.

Dopo somministrazione multipla di dosi di 100 mg/m², le medie geometriche per i parametri Cmax e AUC0-t al giorno 7 del primo ciclo erano rispettivamente di 1557 ng/ml e 899,6 ng*h/ml, con alta variabilità interindividuale (coefficiente di variazione (CV) 201,6 % e 87,8 % rispettivamente). L'azacitidina ha rapidamente raggiunto la Cmax con una mediana del tempo di 0,090 ore dopo somministrazione endovenosa e si è ridotta con un valore geometrico medio dell'emivita t½ di 0,380 ore. Le medie geometriche per la clearance e il volume di distribuzione erano rispettivamente di 127,2 l/ora e 70,2 l.

L'esposizione farmacocinetica (azacitidina) osservata nei bambini con LMA in recidiva molecolare dopo CR1 era paragonabile all'esposizione ottenuta dai dati combinati di 10 bambini con SMI e 18 bambini con LMMC, e paragonabile all'esposizione di azacitidina negli adulti con SMI.

Disfunzione renale

La disfunzione renale non ha un impatto sostanziale sull'esposizione farmacocinetica dell'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea singola o multipla. Dopo somministrazione sottocutanea singola di una dose di 75 mg/m², i valori medi di esposizione (AUC e Cmax) nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata e grave aumentavano rispettivamente dell'11-21 %, 15-27 % e 41-66 % rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, l'esposizione era nello stesso intervallo generale di esposizione osservato in soggetti con funzione renale normale. L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con disfunzione renale senza aggiustamento della dose iniziale, a condizione che questi pazienti siano monitorati per segni di tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni.

Farmacogenomica

L'effetto dei polimorfismi noti della citidina deaminasi sul metabolismo dell'azacitidina non è stato studiato ufficialmente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Azacitidina Accord è indicata nel trattamento di adulti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT) con le seguenti patologie:

• Sindrome mielodisplastica (MDS) di tipo II con rischio intermedio-alto e alto secondo il sistema prognostico internazionale (IPSS),
• Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con blasti midollari compresi tra il 10% e il 29%, senza disturbo mieloproliferativo,
• Leucemia mieloide acuta (AML) con blasti compresi tra il 20% e il 30% e displasia multilinagea, secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS),
• AML con > 30% di blasti midollari secondo la classificazione OMS.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Tumori maligni epatici in stadio avanzato (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Allattamento al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Precauzioni particolari di impiego.

Raccomandazioni per un uso sicuro

Azacitidina Accord è un medicinale citotossico; pertanto, come per tutti i composti potenzialmente tossici, è necessario adottare precauzioni durante la manipolazione del medicinale e la preparazione delle sospensioni di azacitidina. Devono essere seguite procedure adeguate per la manipolazione e lo smaltimento sicuro dei farmaci antineoplastici.

Se la soluzione di azacitidina entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, sciacquare accuratamente con acqua.

Procedura di ricostituzione

Azacitidina Accord deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili. La stabilità della soluzione ricostituita può essere prolungata utilizzando acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (da 2 °C a 8 °C). Ulteriori informazioni sullo stoccaggio del prodotto ricostituito sono riportate di seguito.

Preparare i seguenti materiali:

1. Flacone(i) di azacitidina; flacone(i) di acqua per preparazioni iniettabili; guanti chirurgici non sterili; salviette alcoliche; siringa(e) da 5 ml con ago(i).
2. Aspirare nel contenitore la quantità appropriata di acqua per preparazioni iniettabili (vedere la tabella seguente) ed eliminare obbligatoriamente l'aria presente nella siringa.

Capacità del flaconcino	Volume di acqua per preparazioni iniettabili	Concentrazione finale
100 mg	4 ml	25 mg/ml

1. L'ago della siringa contenente acqua per preparazioni iniettabili deve essere inserito attraverso il tappo in gomma del flaconcino di azacitidina e quindi l'acqua per preparazioni iniettabili deve essere versata nel flaconcino.
2. Dopo aver rimosso la siringa e l'ago, il flaconcino deve essere agitato energeticamente fino a ottenere una sospensione omogenea e torbida. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione conterrà 25 mg di azacitidina (100 mg/4 ml o 150 mg/6 ml). Il medicinale ricostituito è una sospensione omogenea e torbida, priva di agglomerati. Il medicinale deve essere scartato se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Non filtrare la sospensione dopo la ricostituzione poiché ciò potrebbe portare alla rimozione del principio attivo. Si tenga presente che in alcuni dispositivi di connessione, coni e sistemi chiusi potrebbero essere presenti filtri; pertanto, tali sistemi non devono essere utilizzati per la somministrazione del medicinale dopo la ricostituzione.
3. Dopo aver pulito il tappo in gomma, inserire una nuova siringa con ago nel flaconcino. Successivamente, capovolgere il flaconcino, assicurandosi che la punta dell'ago sia al di sotto del livello del liquido. Tirare indietro lo stantuffo per aspirare la quantità di medicinale necessaria per la dose richiesta, assicurandosi di rimuovere tutta l'aria entrata nella siringa. Quindi estrarre la siringa con ago dal flaconcino e smaltire l'ago.
4. Un nuovo ago per somministrazione sottocutanea (si raccomanda calibro 25) deve essere avvitato saldamente sulla siringa. Non bisogna spurgare l'ago prima dell'iniezione per ridurre la frequenza di reazioni locali nel sito di iniezione.
5. Se è necessario somministrare più di un flaconcino, tutte le operazioni sopra descritte per la preparazione della sospensione devono essere ripetute. Nel caso di dosi che richiedono più di un flaconcino, la dose deve essere suddivisa equamente, ad esempio: dose di 150 mg = 6 ml, 2 siringhe da 3 ml ciascuna. A causa del residuo di medicinale nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile estrarre tutta la sospensione dal flaconcino.
6. Il contenuto della siringa preriempita deve essere resospeso immediatamente prima della somministrazione. La siringa contenente la sospensione ricostituita deve raggiungere una temperatura di circa 20–25 °C entro 30 minuti dalla somministrazione. Se il tempo trascorso supera i 30 minuti, la sospensione deve essere smaltita correttamente e deve essere preparata una nuova dose. Per resospendere il contenuto, agitare energicamente la siringa tra i palmi delle mani fino a ottenere una sospensione omogenea e torbida. Il medicinale deve essere scartato se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati.

Conservazione del medicinale ricostituito

Le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale sono riportate nella sezione «Periodo di validità».

Calcolo della dose individuale

La dose totale, basata sulla superficie corporea (BSA), può essere calcolata come segue:

Dose totale (mg) = dose (mg/m²) × BSA (m²)

La tabella riportata di seguito è fornita solo come esempio per il calcolo delle dosi individuali di azacitidina, basandosi su un valore medio di superficie corporea di 1,8 m².

Dosaggio, mg/m2 (% della dose iniziale raccomandata)	Dosaggio totale, basato su una SCA di 1,8 m2	Numero necessario di flaconi	Volume totale necessario della sospensione diluita
		Flacone 100 mg
75 mg/m2 (100 %)	135 mg	2 flaconi	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %)	67,5 mg	1 flacone	2,7 ml
25 mg/m2 (33 %)	45 mg	1 flacone	1,8 ml

Modo di somministrazione

L’azacitidina Accord diluita deve essere somministrata per via sottocutanea (inserendo l’ago con un angolo di 45-90°) mediante ago calibro 25 nella regione del braccio, della coscia o dell’addome.

Le dosi superiori a 4 ml devono essere somministrate in due siti distinti.

I siti di iniezione devono essere variati. Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito precedente e mai in aree dolenti, livide, arrossate o indurite.

Smaltimento

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivati dal suo utilizzo devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Sulla base di dati ottenuti in vitro, il metabolismo dell’azacitidina non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalle sulfotransferasi (SULT) e dalle glutations-transferasi (GST); pertanto, interazioni legate a questi enzimi metabolizzanti in vivo sono considerate improbabili.

Un effetto inibitorio o induttivo clinicamente significativo dell’azacitidina sui citocromi P450 è improbabile (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’interazione con l’azacitidina.

Caratteristiche di impiego.

Tossicità ematologica

Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, specialmente durante i primi due cicli (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Un emocromo completo per monitorare la risposta al trattamento e la tossicità deve essere effettuato secondo necessità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione deve essere sospesa, in base ai valori più bassi delle cellule ematiche e alla risposta ematologica al trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Ai pazienti si deve raccomandare di riferire immediatamente eventuali episodi di febbre. Pazienti e medici devono inoltre prestare attenzione ai segni e sintomi di emorragia.

Alterazioni della funzione epatica

Non sono stati condotti studi formali su pazienti con compromissione della funzione epatica. Sono stati riportati casi di coma epatico progressivo con esito fatale durante il trattamento con azacitidina in pazienti con elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica, in particolare in pazienti con livello sierico iniziale di albumina < 30 g/l. L’azacitidina è controindicata in pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni della funzione renale

In pazienti che hanno ricevuto azacitidina per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici, sono state riportate alterazioni della funzione renale, che vanno dall’aumento della creatinina sierica fino all’insufficienza renale e all’esito fatale. Inoltre, in cinque pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide, si è sviluppato un acidosi tubulare renale, definita come riduzione del livello di bicarbonato sierico a < 20 mmol/l in associazione con alcalinizzazione urinaria e ipokaliemia (livello di potassio sierico < 3 mmol/l). In caso di riduzione inspiegabile del livello di bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumento della creatinina o delle transaminasi sieriche, la dose di azacitidina deve essere ridotta o la somministrazione deve essere sospesa (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ai pazienti si deve raccomandare di informare immediatamente il medico in caso di oliguria e anuria.

Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza degli effetti indesiderati tra pazienti con funzione renale normale e pazienti con insufficienza renale, i pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità, poiché l’azacitidina e/o i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso i reni (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Analisi di laboratorio

Prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere effettuati test di funzionalità epatica, analisi del livello di creatinina sierica e di bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima dell’inizio della terapia e secondo necessità per monitorare la risposta al trattamento e la tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento (vedere anche sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie cardiache e polmonari

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave in anamnesi, malattia cardiaca clinicamente instabile o malattia polmonare sono stati esclusi dagli studi registrativi fondamentali (AZA PH GL 2003 CL 001 e AZA-AML-001); pertanto, la sicurezza e l’efficacia dell’azacitidina in questi pazienti non sono state stabilite. Dati recenti di studi clinici in pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari in anamnesi hanno mostrato un aumento significativo della frequenza di complicanze cardiache con l’uso di azacitidina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda di usare cautela nel prescrivere azacitidina a tali pazienti. Prima dell’inizio e durante il trattamento, si deve effettuare una valutazione della funzione cardiaca e polmonare.

Fascite necrotizzante

In pazienti trattati con azacitidina sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, inclusi esiti fatali. Nei pazienti in cui si sviluppa fascite necrotizzante, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata una terapia adeguata.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti a rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale sono quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure preventive adeguate.

Sindrome da differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) tra i pazienti in trattamento con azacitidina. La sindrome da differenziazione può essere fatale e i sintomi e i segni clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzioni cutanee, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamento pleurico, versamento pericardico, ipotensione e alterazione della funzione renale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa dei primi sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si deve considerare il trattamento con corticosteroidi endovenosi ad alta dose e il monitoraggio emodinamico. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con azacitidina iniettabile fino alla scomparsa dei sintomi; in caso di ripresa del trattamento, si deve procedere con cautela.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di azacitidina in donne in gravidanza. Studi nei topi hanno mostrato tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale di questo medicinale nell’uomo è sconosciuto. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d’azione, l’azacitidina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, a meno che non vi sia un’assoluta necessità. In ogni singolo caso, si deve valutare attentamente il beneficio del trattamento rispetto al possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se azacitidina/metaboliti passino nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nel neonato allattato, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con azacitidina.

Fertilità

Non esistono dati sull’effetto dell’azacitidina sulla fertilità umana. Negli animali sono stati documentati effetti avversi sulla fertilità maschile con l’uso di azacitidina. Prima dell’inizio del trattamento, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile di consultare uno specialista per la conservazione dello sperma.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’azacitidina ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È stato riportato affaticamento con l’uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela durante la guida di automezzi o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con Azacitidina Accord deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici. Ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione antiemetica per prevenire nausea e vomito.

Dosi

La dose raccomandata iniziale per il primo ciclo di trattamento, per tutti i pazienti indipendentemente dai valori ematologici iniziali, è di 75 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per via sottocutanea una volta al giorno per 7 giorni consecutivi, seguita da un intervallo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Si raccomanda che i pazienti ricevano almeno 6 cicli di trattamento. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente trae beneficio dalla terapia o fino a quando la malattia progredisce.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di risposta ematologica/tossicità e tossicità renale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»); potrebbe essere necessario posticipare l'inizio del ciclo successivo o ridurre la dose, come descritto di seguito.

Il medicinale Azacitidina Accord non deve essere utilizzato come sostituto intercambiabile dell'azacitidina orale. A causa delle differenze nell'esposizione sistemica, le raccomandazioni relative alla dose e allo schema di somministrazione dell'azacitidina orale differiscono da quelle dell'azacitidina per iniezione. Ai professionisti sanitari si raccomanda di verificare attentamente il nome del medicinale, la dose e la via di somministrazione.

Analisi di laboratorio

Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere effettuati esami della funzionalità epatica, nonché misurazioni della creatinina e del bicarbonato nel siero. L’emocromo completo deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia e, se necessario, durante il monitoraggio della risposta al trattamento e della tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

Adattamento della dose in caso di tossicità ematologica

La tossicità ematologica è definita come il valore minimo raggiunto (nadir) in un determinato ciclo, se il livello delle piastrine ≤ 50,0 x 109/l e/o il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≤ 1 x 109/l.

Il recupero è definito come un aumento della linea cellulare (o delle linee cellulari) in cui si è verificata la tossicità ematologica, di almeno la metà della differenza assoluta tra il valore iniziale e il valore minimo, più il valore minimo stesso (cioè, il conteggio ematico al recupero ≥ valore minimo + (0,5 × [valore iniziale – valore minimo])).

Pazienti senza alterazioni ematologiche iniziali (cioè, conteggio dei leucociti (WBC) ≥ 3,0 x 109/l e ANC ≥ 1,5 x 109/l, e conteggio delle piastrine ≥ 75,0 x 109/l) prima del primo ciclo di trattamento.

Se si verifica tossicità ematologica dopo il trattamento con Azacitidina Accord, il ciclo successivo deve essere posticipato fino al recupero del conteggio delle piastrine e dell’ANC. Se il recupero avviene entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se il recupero non si verifica entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta secondo la tabella riportata di seguito. Dopo ogni modifica della dose, la durata del ciclo deve tornare a essere di 28 giorni.

Nadir del ciclo		Dose nel ciclo successivo se il recupero* non è stato raggiunto entro 14 giorni (%)
Neutrofili assoluti (x 109/l)	Platletti (x 109/l)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

*Recupero = quantità ≥ quantità più bassa + (0,5 x [quantità iniziale – quantità più bassa])

Pazienti con basse quantità iniziali di cellule ematiche (cioè leucociti < 3,0 x 109/l o ANC < 1,5 x 109/l o piastrine < 75,0 x 109/l) prima del primo trattamento

Se dopo il trattamento con Azacitidina Accord la riduzione del numero di leucociti, ANC o piastrine rispetto al periodo precedente al trattamento è ≤ 50% oppure supera il 50% ma si verifica un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere ritardato e non è necessaria alcuna modifica della dose.

Se la riduzione del numero di leucociti, ANC o piastrine supera il 50% rispetto ai valori precedenti al trattamento, senza miglioramento della differenziazione della linea cellulare, il ciclo successivo di trattamento con Azacitidina Accord deve essere ritardato fino al recupero delle piastrine e dell'ANC. Se il recupero avviene entro 14 giorni, non è necessaria alcuna modifica della dose. Tuttavia, se il recupero non si verifica entro 14 giorni, è necessario determinare la cellularità del midollo osseo. Se la cellularità del midollo osseo è > 50%, non è necessaria alcuna modifica della dose. Se la cellularità del midollo osseo è ≤ 50%, il trattamento deve essere ritardato e la dose ridotta secondo la tabella riportata di seguito:

Cellularità del midollo osseo	Dose nel ciclo successivo se il recupero non è stato raggiunto entro 14 giorni (%)
	Recupero* ≤ 21 giorni	Recupero* > 21 giorni
15-50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

*Ripristino = quantità ≥ quantità più bassa + (0,5 x [quantità iniziale – quantità più bassa]).

Dopo la modifica della dose, la durata del ciclo successivo deve tornare a 28 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è raccomandata una particolare correzione della dose per le persone anziane. Poiché nei pazienti anziani si verifica più frequentemente un ridotto funzionamento renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Pazienti con compromissione renale

L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con compromissione renale senza correzione della dose iniziale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Se si verifica una riduzione inspiegabile del livello di bicarbonato nel siero al di sotto di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% durante il ciclo successivo. In caso di aumento inspiegabile del livello di creatinina nel siero o dell'azotemia (BUN) ≥ al doppio dei valori iniziali e superiore al limite superiore della norma (LSN), il ciclo successivo deve essere sospeso finché i valori non tornano alla norma o al livello iniziale, e la dose deve essere ridotta del 50% durante il ciclo successivo di trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali su pazienti con compromissione epatica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). I pazienti con grave insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati. Per i pazienti con compromissione epatica non è raccomandata una modifica della dose iniziale prima dell’inizio del trattamento; ulteriori modifiche della dose devono basarsi sui parametri ematologici di laboratorio. Azacitidina Accord è controindicata nei pazienti con tumori maligni epatici in stadio avanzato (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», ma non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia.

Modalità di somministrazione

Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione conterrà 25 mg di azacitidina. L’Azacitidina Accord ricostituita deve essere somministrata per via sottocutanea nella spalla, nella coscia o nell’addome. I siti di iniezione devono essere variati. Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito precedente e mai in aree dolenti, ematematiche, arrossate o indurite.

Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata. Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima dell’uso sono riportate nel paragrafo «Precauzioni particolari per la sicurezza».

Bambini.

Non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo un’unica somministrazione endovenosa di una dose di circa 290 mg/m², quasi 4 volte superiore alla dose iniziale raccomandata.

In caso di sovradosaggio, lo stato del paziente deve essere monitorato tramite esami ematici e, se necessario, deve essere fornito un trattamento di supporto. Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di azacitidina.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Popolazione adulta con sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e leucemia mieloide acuta (AML) (20-30 % di blasti nel midollo osseo)

Gli effetti indesiderati probabilmente o possibilmente correlati all’uso di azacitidina sono stati osservati nel 97 % dei pazienti.

Le reazioni avverse gravi più comuni riportate nello studio principale (AZA PH GL 2003 CL 001) comprendevano neutropenia febbrile (8,0 %) e anemia (2,3 %), entrambe segnalate anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altri eventi avversi gravi osservati in questi tre studi comprendevano infezioni, come sepsi neutropenica (0,8 %) e polmonite (2,5 %) (alcune con esito fatale), trombocitopenia (3,5 %), reazioni di ipersensibilità (0,25 %) e manifestazioni emorragiche (ad esempio emorragia cerebrale [0,5 %], emorragia gastrointestinale [0,8 %] ed emorragia intracranica [0,5 %]).

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con azacitidina sono stati reazioni ematologiche (71,4 %), comprese trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), disturbi gastrointestinali (60,6 %), compresi nausea, vomito (generalmente di grado 1-2) e reazioni nel sito di somministrazione (77,1 %; generalmente di grado 1-2).

Popolazione adulta di età ≥ 65 anni con AML e > 30 % di blasti nel midollo osseo

Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 10 %) osservate nello studio AZA-AML-001 nel gruppo trattato con azacitidina sono state neutropenia febbrile (25,0 %), polmonite (20,3 %) e febbre (10,6 %). Altri effetti indesiderati gravi meno comuni nel gruppo trattato con azacitidina comprendevano sepsi (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsi neutropenica (3,0 %), infezione delle vie urinarie (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), cellulite (2,1 %), vertigini (2,1 %) e dispnea (2,1 %).

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati (≥ 30 %) con il trattamento con azacitidina sono stati disturbi gastrointestinali, compresi stipsi (41,9 %), nausea (39,8 %) e diarrea (36,9 %; generalmente di grado 1-2); disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione, inclusa febbre (37,7 %; generalmente di grado 1-2); e manifestazioni ematologiche, comprese neutropenia febbrile (32,2 %) e neutropenia (30,1 %; generalmente di grado 3-4).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

La Tabella 1 riportata di seguito contiene gli effetti indesiderati associati al trattamento con azacitidina, osservati negli studi clinici principali su pazienti con MDS e AML e durante il periodo post-commercializzazione.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella seguente in base alla frequenza più alta osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Effetti indesiderati riportati in pazienti con MDS o AML trattati con azacitidina (studi clinici e periodo post-commercializzazione)

Tabella 1

Classe di sistema e organi	Molto frequenti	Frequenti	Non frequenti	Singoli	Frequenza sconosciuta
Infezioni e infestazioni	polmonite* (inclusa quella batterica, virale e fungina), nasofaringite	sepsi* (inclusa quella batterica, virale e fungina), sepsi neutropenica*, infezione delle vie respiratorie (inclusa l'infezione delle vie respiratorie superiori e bronchite), infezione delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezione micotica del cavo orale, sinusite, faringite, rinite, herpes semplice, infezione cutanea			fascite necrotizzante*
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)					sindrome da differenziazione*, a
Patologie del sangue e del sistema linfatico	neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia	pancitopenia*, insufficienza del midollo osseo
Patologie del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia	disidratazione		sindrome da lisi tumorale
Patologie psichiatriche	insonnia	confusione mentale, ansia
Patologie del sistema nervoso	capogiri, mal di testa	emorragia intracranica*, sincope, sonnolenza, letargia
Patologie dell'occhio		emorragia oculare, emorragia congiuntivale
Patologie cardiache		versamento pericardico	pericardite
Patologie vascolari		ipotensione*, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea, epistassi	versamento pleurico, dispnea sotto sforzo, dolore faringo-laringeo		malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, stitichezza, nausea, dolore addominale (inclusi fastidio nella parte superiore dell'addome e nell'addome)	sanguinamento gastrointestinale* (incluso sanguinamento orale), emorroidi sanguinanti, stomatite, sanguinamento delle gengive, dispepsia
Patologie epatiche e della colecisti			insufficienza epatica*, progressiva coma epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	petecchie, prurito (incluso quello generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi	purpura, alopecia, orticaria, eritema, eruzione maculare	eritema neutrofilo febbrile acuto, pioderma gangrenoso		vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia, dolore del sistema muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena, alle ossa e alle estremità)	crampi muscolari, mialgia
Patologie renali e delle vie urinarie		insufficienza renale*, ematuria, aumento della creatinina sierica	acidosi tubulare renale
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	febbre*, affaticamento, astenia, dolore al petto, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione (non specificata)	ecchimosi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, noduli ed emorragie (in sede di iniezione), malessere, brividi, emorragia in sede di inserzione del catetere		necrosi del sito di somministrazione (in sede di somministrazione)
Esami di laboratorio	diminuzione del peso corporeo

* – in rari casi sono stati riportati esiti letali.

a – vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse ematologiche

Le reazioni avverse ematologiche più comunemente riportate (≥ 10 %) associate al trattamento con azacitidina comprendono anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, e sono generalmente di grado 3 o 4. Il rischio di tali eventi è maggiore durante i primi due cicli di trattamento, dopo i quali si verificano con minore frequenza nei pazienti con recupero della funzionalità ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche può essere gestita mediante monitoraggio regolare dell’emocromo completo, posticipando la somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, prescrivendo profilassi con antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti)) per il trattamento della neutropenia e trasfusioni ematiche per controllare anemia o trombocitopenia, se necessario.

Infezioni

La mielosoppressione può causare neutropenia e un aumentato rischio di infezione. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come setticemia, inclusa setticemia neutropenica, e polmonite, in pazienti trattati con azacitidina, alcune con esito letale. Le infezioni possono essere trattate con farmaci anti-infettivi e supporto con fattori di crescita (ad esempio G-CSF) per il trattamento della neutropenia.

Sanguinamento

Nei pazienti in trattamento con azacitidina può verificarsi sanguinamento. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragie gastrointestinali ed emorragie intracraniche. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di sanguinamento, specialmente quelli con trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento.

Sensibilità aumentata

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con azacitidina. In caso di reazione anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico.

Reazioni avverse cutanee e del tessuto sottocutaneo

La maggior parte delle reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo era correlata al sito di iniezione. Nessuna di queste reazioni avverse ha portato all’interruzione o alla riduzione della dose di azacitidina negli studi principali. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante i primi due cicli di trattamento e tendeva a diminuire nei cicli successivi. Le reazioni avverse del tessuto sottocutaneo, come eruzione cutanea/infiammazione/prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee, possono richiedere il trattamento con farmaci concomitanti, come antistaminici, corticosteroidi e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Tali reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta si verificano nel sito di iniezione. Sono state riportate infezioni dei tessuti molli, inclusi cellulite e fascite necrotizzante, che in rari casi hanno portato a esiti letali durante l’uso post-commercializzazione di azacitidina. La strategia clinica per le reazioni avverse infettive è descritta nella sezione «Reazioni avverse», «Infezioni».

Reazioni avverse gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali più comuni associate al trattamento con azacitidina comprendono stipsi, diarrea, nausea e vomito. Queste reazioni avverse sono state trattate sintomaticamente con agenti antiemetici per controllare nausea e vomito; agenti antidiarroici in caso di diarrea; e lassativi e/o agenti emollienti per la stipsi.

Reazioni avverse renali

Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati riportati disturbi della funzionalità renale, che vanno dall’aumento della creatinina ematica e ematuria fino all’acidosi tubulare renale, insufficienza renale ed esiti letali (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni avverse epatiche

In pazienti con un elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica sono stati riportati insufficienza epatica, coma epatico progressivo ed esito letale durante il trattamento con azacitidina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi cardiaci

I dati di uno studio clinico che includeva pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari o polmonari hanno mostrato un aumento dei disturbi cardiaci nei pazienti con diagnosi recente di LMA in trattamento con azacitidina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti anziani

Informazioni limitate sulla sicurezza dell’azacitidina sono disponibili per pazienti di età ≥ 85 anni (14 pazienti [5,9 %] di età ≥ 85 anni sono stati inclusi nello studio AZA-AML-001).

Bambini

Nello studio AZA-JMML-001, 28 bambini (di età compresa tra 1 mese e < 18 anni) sono stati trattati con azacitidina per MDS (n = 10) o leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) (n = 18) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tutti e 28 i pazienti hanno presentato almeno un evento avverso, e 17 (60,7 %) hanno presentato almeno un evento correlato al trattamento. Le reazioni avverse più comuni nella popolazione pediatrica generale sono state ipertermia, manifestazioni ematologiche, inclusi anemia, trombocitopenia e neutropenia febbrile, e disturbi gastrointestinali, tra cui stipsi e vomito.

In tre partecipanti sono stati osservati eventi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione del farmaco (ipertermia, progressione della malattia e dolore addominale).

Nello studio AZA-AML-004, 7 bambini (di età compresa tra 2 e 12 anni) sono stati trattati con azacitidina per LMA durante la ricaduta molecolare dopo la prima remissione completa [CR1] (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

In tutti e sette i pazienti è stato osservato almeno un evento avverso correlato al trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state neutropenia, nausea, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). In due pazienti si è verificato un evento correlato al trattamento che ha portato all’interruzione del farmaco (neutropenia febbrile, neutropenia).

Durante studi clinici condotti su un numero limitato di bambini trattati con azacitidina, non sono emersi nuovi segnali di allarme. Il profilo di sicurezza complessivo corrispondeva a quello della popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Dopo ricostituzione

Quando il medicinale Azacitidina Accord viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita durante l’uso è stata dimostrata a 25 °C per 60 minuti e a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per 8 ore.

La durata della validità della soluzione ricostituita può essere prolungata se il medicinale viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (da 2 °C a 8 °C). Quando il medicinale Azacitidina Accord viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (da 2 °C a 8 °C), la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita durante l’uso è stata dimostrata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per 22 ore.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che non devono superare 8 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C nel caso di ricostituzione con acqua non refrigerata, e 22 ore nel caso di ricostituzione con acqua refrigerata (da 2 °C a 8 °C).

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 100 mg in un flaconcino, 1 flaconcino in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolo di responsabilità. Accord Healthcare S.L.U.

Le richieste relative alla qualità non conforme del medicinale, alla sicurezza d’uso, all’uso improprio o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via e-mail all’indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcellona, Spagna/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.