Azytsytydyn Accord

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Azytsytydyn Accord (Azacitidine Accord)

Skład:

substancja czynna: azytsytydyn;

1 fiolka zawiera azytsytydynu 100 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. ProszÄ pek do sporzÄ dkowania zawiesiny do wstrzykiwaÅ„.

Główne cechy fizykochemiczne: biały proszek liofilizowany lub masa w fiolce z przezroczystego szkła.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny.

Kod ATC L01B C07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Przyjmuje się, że azytsytydyn wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek hematopojetycznych w szpiku kostnym oraz hipometylację DNA. Efekt cytotoksyczny azytsytydynu może wynikać z wielu mechanizmów, w tym hamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania się do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków uszkodzenia DNA. Komórki nieprzerastające są stosunkowo odporne na działanie azytsytydynu. Włączenie azytsytydynu do DNA prowadzi do inaktywacji DNA-metylotransferaz, co powoduje hipometylację DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów biorących udział w regulacji normalnego cyklu komórkowego, różnicowania i śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów i przywrócenia funkcji supresji nowotworu w komórkach nowotworowych. Względna istotność hipometylacji DNA w porównaniu z cytotoksycznością lub inną aktywnością azytsytydynu dla osiągnięcia efektów klinicznych nie została ustalona.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Populacja dorosła (MDS, mCML i AML [20-30 % blastów szpiku kostnego])

Skuteczność i bezpieczeństwo azytsytydynu oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3 z równoległymi grupami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dorosłych pacjentów z: średnim i wysokim ryzykiem MDS według Międzynarodowego Systemu Prognozowania (IPSS), oporną anemią z nadmiarem komórek blastycznych (RAEB), oporną anemią z nadmiarem komórek blastycznych w przeobrażeniu (RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą mielomonocyticzną białaczką (mCML) według francusko-amerykańsko-brytyjskiego systemu klasyfikacji (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30 % blastów) obecnie są uznawani za pacjentów z AML zgodnie z aktualnym systemem klasyfikacji WHO. Schemat leczenia azytsytydynem plus najlepsza terapia wspierająca (BSC) (n = 179) porównywano ze standardowymi schematami leczenia (CCR). Schematy CCR obejmowały wyłącznie BSC (n = 105), niską dawkę cytarabiny plus BSC (n = 49) lub standardową indukcyjną chemioterapię plus BSC (n = 25). Pacjenci byli wcześniej zakwalifikowani przez swojego lekarza do jednego z trzech schematów CCR przed randomizacją. Pacjenci otrzymywali ten wcześniej wybrany schemat leczenia, jeśli nie zostali randomizowani do grupy otrzymującej azytsytydyn. W ramach kryteriów włączenia pacjenci musieli mieć status funkcjonalny 0-2 według klasyfikacji Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Onkologicznej (ECOG). Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie ogólne. Azytsytydyn podawano podskórnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 7 dni, po czym następowała przerwa trwająca 21 dni (28-dniowy cykl leczenia); mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres = 1-39), a średnia liczba cykli – 10,2. W populacji intencji do leczenia (ITT) średni wiek wyniósł 69 lat (zakres od 38 do 88 lat).

W analizie populacji ITT z udziałem 358 pacjentów (179 w grupie azytsytydynu i 179 w grupie CCR) leczenie azytsytydynem wiązało się z medianą przeżycia 24,46 miesiąca w porównaniu do 15,02 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR; różnica wyniosła 9,4 miesiąca przy zstratifikowanym logarytmicznym p 0,0001. Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wyniósł 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Wskaźniki przeżycia dwuletniego wyniosły 50,8 % u pacjentów otrzymujących azytsytydyn, w porównaniu do 26,2 % u pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).

Skróty: AZA = azytsytydyn; CCR = standardowe schematy leczenia; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka.

Wyższe przeżycie w grupie azytsytydynu obserwowano konsekwentnie niezależnie od zastosowanego schematu leczenia CCR (wyłącznie BSC, niska dawka cytarabiny plus BSC lub standardowa indukcyjna chemioterapia plus BSC) w grupie kontrolnej.

Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS podobne wyniki dotyczące mediany przeżycia ogólnego obserwowano we wszystkich grupach (dobry, pośredni, zły status cytogenetyczny, w tym monosomia chromosomu 7).

Podczas analizy podgrup wiekowych zaobserwowano wydłużenie średniego przeżycia ogólnego we wszystkich grupach (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).

Leczenie azytsytydynem wiązało się ze średnią poprawą czasu do śmierci lub transformacji w AML o 13,0 miesiąca w porównaniu do 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR, co odpowiada poprawie o 5,4 miesiąca przy zstratifikowanym logarytmicznym rankowym p = 0,0025.

Leczenie azytsytydynem wiązało się również ze zmniejszeniem cytopenii i związanych z nią objawów. Leczenie azytsytydynem prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetaczania erytrocytów (czerwonych krwinek) i płytek krwi. Wśród pacjentów w grupie azytsytydynu, którzy byli uzależnieni od przetaczania erytrocytów na początku, 45,0 % stało się niezależnych od przetaczania erytrocytów w okresie leczenia w porównaniu do 11,4 % pacjentów w połączonych grupach CCR (statystycznie istotna różnica (p < 0,0001) wyniosła 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). U pacjentów, którzy byli uzależnieni od przetaczania erytrocytów na początku i osiągnęli niezależność, średnia długość trwania okresu niezależności od przetaczania erytrocytów wyniosła 13 miesięcy w grupie azytsytydynu.

Odpowiedź na leczenie oceniano przez badacza lub Niezależny Komitet Rewizyjny (IRC). Ogólna odpowiedź (pełna remisja [CR] + częściowa remisja [PR]), określona przez badacza, wyniosła 29 % w grupie azytsytydynu i 12 % w grupie połączonych CCR (p = 0,0001). Ogólna odpowiedź (CR + PR), określona przez komitet IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001, wyniosła 7 % (12/179) w grupie azytsytydynu w porównaniu do 1 % (2/179) w grupie połączonych CCR (p = 0,0113). Różnice między ocenami odpowiedzi przez komitet IRC i badaczy wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), które wymagały poprawy parametrów krwi obwodowej i utrzymania tych popraw przez co najmniej 56 dni. Korzyść przeżycia została również wykazana u pacjentów, którzy nie osiągnęli pełnej/cząstkowej odpowiedzi po leczeniu azytsytydynem. Hematologiczne polepszenie (duże lub niewielkie), zdefiniowane przez IRC, osiągnięto u 49 % pacjentów otrzymujących azytsytydyn, w porównaniu do 29 % pacjentów otrzymujących połączone CCR (p < 0,0001).

U pacjentów z jedną lub więcej anomaliami cytogenetycznymi na początku odsetek pacjentów z istotną odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupach azytsytydynu i połączonych CCR. Niewielka odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie azytsytydynu (34 %) w porównaniu do grupy połączonych CCR (10 %).

Populacja dorosła w wieku ≥ 65 lat z AML z > 30 % blastów szpiku kostnego

Wyniki podane poniżej dotyczą populacji intencji do leczenia badanej w badaniu AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo azytsytydynu oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy 3 z równoległymi grupami z udziałem pacjentów w wieku ≥ 65 lat z nowo zdiagnozowanym de novo lub wtórnym AML z > 30 % blastów szpiku kostnego zgodnie z klasyfikacją WHO, którzy nie spełniali kryteriów do przeszczepienia komórek macierzystych (HSCT). Azytsytydyn plus BSC (n = 241) porównywano ze schematem CCR. Schemat CCR obejmował wyłącznie BSC (n = 45), niskie dawki cytarabiny plus BSC (n = 158) lub standardową intensywną chemioterapię cytarabiną i antracykliną plus BSC (n = 44). Pacjenci byli wcześniej zakwalifikowani przez swojego lekarza do jednego z trzech schematów leczenia CCR przed randomizacją. Pacjenci otrzymywali wcześniej wybrany schemat, jeśli nie zostali randomizowani do grupy azytsytydynu. Jako część kryteriów włączenia pacjenci musieli mieć status funkcjonalny 0-2 według skali ECOG oraz anomalie cytogenetyczne średniego lub niskiego ryzyka. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie ogólne.

Azytsytydyn podawano podskórnie w dawce 75 mg/m²/dzień przez 7 dni, po czym następowała przerwa trwająca 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), z medianą 6 cykli leczenia (zakres: od 1 do 28): pacjenci otrzymujący wyłącznie BSC, z medianą 3 cykle (zakres: od 1 do 20); pacjenci otrzymujący niskie dawki cytarabiny, z medianą 4 cykle (zakres od 1 do 25); pacjenci otrzymujący standardową intensywną chemioterapię, z medianą 2 cykle (zakres: od 1 do 3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacji).

Początkowe parametry były porównywalne między grupami azytsytydynu i CCR. Mediana wieku uczestników wyniosła 75,0 roku (zakres: od 64 do 91 lat), 75,2 % miało pochodzenie kaukaskie, a 59,0 % stanowili mężczyźni. Na początku 60,7 % sklasyfikowano jako pacjentów z nieokreślonym AML, 32,4 % – jako pacjentów z AML z cechami związanymi z mielodysplazją, 4,1 % miało nowotwory mieloidalne związane z terapią, a 2,9 % miało AML z nawracającymi anomaliami genetycznymi zgodnie z klasyfikacją WHO.

W analizie populacji ITT z udziałem 488 pacjentów (241 w grupie azytsytydynu i 247 w grupie CCR) leczenie azytsytydynem wiązało się z medianą przeżycia 10,4 miesiąca w porównaniu do 6,5 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR – różnica wyniosła 3,8 miesiąca przy zstratifikowanym logarytmicznym rankowym p = 0,1009 (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wyniósł 0,85 (95 % CI = 0,69, 1,03). Przeżycie roczne wyniosło 46,5 % u pacjentów otrzymujących azytsytydyn, w porównaniu do 34,3 % u pacjentów otrzymujących schemat CCR.

Skróty: CCR = standardowe schematy leczenia; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka.

Zgodnie z modelem proporcjonalnych ryzyk Coxa, skorygowanym o wcześniej określone prognostyczne czynniki podstawowe, HR dla azytsytydynu w porównaniu do schematu CCR wyniósł 0,80 (95 % CI = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Ponadto, choć badanie nie miało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy przy porównaniu azytsytydynu z wcześniej wybranymi grupami CCR, przeżycie pacjentów otrzymujących azytsytydyn było dłuższe w porównaniu z takimi schematami CCR jak wyłącznie BSC, niska dawka cytarabiny plus BSC, i było podobne do standardowej intensywnej chemioterapii plus BSC.

We wszystkich wcześniej określonych podgrupach wiek [(< 75 lat i ≥ 75 lat), płeć, rasa, status funkcjonalny wg skali ECOG (0, lub 1 i 2), początkowe ryzyko cytogenetyczne (średnie i niskie), region geograficzny, klasyfikacja AML WHO (w tym AML z cechami związanymi z mielodysplazją), początkowa liczba leukocytów (≤ 5 x 10⁹/l i > 5 x 10⁹/l), początkowa liczba blastów szpiku kostnego (≤ 50 % i > 50 %) oraz wcześniejsza historia choroby MDS], zaobserwowano tendencję do korzyści OS na korzyść azytsytydynu. W kilku wcześniej określonych podgrupach HR OS osiągnął istotność statystyczną, w tym u pacjentów z niskim ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML z cechami związanymi z mielodysplazją, pacjentów w wieku < 75 lat, pacjentów płci żeńskiej i pacjentów kaukaskich.

Odpowiedzi hematologiczne i cytogenetyczne oceniano przez badacza i niezależną radę ekspertów (IRC) w porównaniu z wynikami analogicznymi. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna remisja [CR] + pełna remisja z niepełnym przywróceniem analizy krwi [CRi]), jak określono przez IRC, wyniosła 27,8 % w grupie azytsytydynu i 25,1 % w grupie połączonej terapii CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, średnia długość trwania remisji wyniosła 10,4 miesiąca (95 % CI = 7,2, 15,2) dla pacjentów otrzymujących azytsytydyn, i 12,3 miesiąca (95 % CI = 9,0, 17,0) dla pacjentów otrzymujących CCR. Poprawa przeżycia została również wykazana u pacjentów, którzy nie osiągnęli pełnej odpowiedzi na azytsytydyn w porównaniu do schematu CCR.

Leczenie azytsytydynem poprawiło parametry krwi obwodowej i prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetaczania erytrocytów i płytek krwi. Pacjent był uważany za uzależnionego od przetaczania erytrocytów lub płytek krwi na początku, jeśli miał jedno lub więcej przetaczanie erytrocytów lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed rozpoczęciem lub randomizacją odpowiednio. Pacjent był uważany za niezależnego od przetaczania erytrocytów lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli nie miał przetaczania erytrocytów lub płytek krwi w ciągu dowolnych kolejnych 56 dni w okresie raportowania odpowiednio.

Wśród pacjentów w grupie azytsytydynu, którzy byli uzależnieni od przetaczania erytrocytów na początku, 38,5 % (95 % CI = 31,1, 46,2) tych pacjentów stało się niezależnych od przetaczania erytrocytów w okresie leczenia w porównaniu do 27,6 % (95 % CI = 20,9, 35,1) pacjentów w połączonych grupach CCR. U pacjentów, którzy byli uzależnieni od przetaczania erytrocytów na początku i osiągnęli niezależność od przetaczania krwi podczas leczenia, średnia długość trwania niezależności od przetaczania erytrocytów wyniosła 13,9 miesiąca w grupie azytsytydynu; w grupie CCR nie osiągnięto niezależności.

Wśród pacjentów w grupie azytsytydynu, którzy byli uzależnieni od transfuzji płytek krwi na początku, 40,6 % (95 % CI = 30,9, 50,8) pacjentów stało się niezależnych od transfuzji płytek krwi w okresie leczenia, w porównaniu do 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacjentów w połączonych grupach CCR. U pacjentów, którzy byli uzależnieni od przetaczania płytek krwi na początku i osiągnęli niezależność od przetaczania krwi po leczeniu, średnia długość trwania niezależności od przetaczania płytek krwi wyniosła 10,8 miesiąca w grupie azytsytydynu i 19,2 miesiąca w grupie CCR.

Jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) oceniano za pomocą Podstawowego Kwestionariusza Jakości Życia Europejskiej Organizacji ds. Badań nad Rakiem i Leczeniem (EORTC QLQ-C30). Dane HRQoL mogą być przeanalizowane dla podgrupy pełnej populacji badanej. Pomimo ograniczeń w analizie, uzyskane dane wskazują, że pacjenci nie odczuwają istotnego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azytsytydynem.

Dzieci

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy 2 oceniającym farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i aktywność azytsytydynu przed przeszczepieniem HSCT u dzieci z niedawno zdiagnozowanym postępującym MDS lub JMML. Głównym celem badania klinicznego było ocenienie wpływu azytsytydynu na poziom odpowiedzi na leczenie w 3. cyklu, w dniu 28.

Pacjenci (z MDS: n = 10; z JMML: n = 18, w wieku od 3 miesięcy do 15 lat; 71 % mężczyzn) otrzymywali leczenie azytsytydynem dożylnie w dawce 75 mg/m² codziennie od dnia 1 do 7, 28-dniowego cyklu, przez co najmniej trzy cykle i maksymalnie sześć cykli.

Włączenie do grupy badawczej pacjentów z MDS zostało zakończone po zarekrutowaniu 10 pacjentów z MDS z powodu niewystarczającej skuteczności leczenia: u tych 10 pacjentów nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi.

Do grupy badawczej JMML włączono 18 pacjentów (13 z somatycznymi mutacjami PTPN11, 3 z mutacjami NRAS, 1 z mutacją KRAS i 1 z klinicznym rozpoznaniem neurofibromatozy typu 1 [NF-1]). 16 pacjentów ukończyło trzy cykle terapii, a 5 z nich ukończyło 6 cykli. Ogółem 11 pacjentów z JMML miało odpowiedź kliniczną w cyklu 3, w dniu 28; z tych 11 uczestników badania 9 (50 %) miało potwierdzoną odpowiedź kliniczną (3 uczestników z cCR i 6 uczestników z cPR). Wśród kohorty pacjentów z JMML otrzymujących azytsytydyn, 7 (43,8 %) pacjentów miało trwałą odpowiedź terapeutyczną ze względu na poziom płytek krwi (liczba ≥ 100 x 10⁹/l), a 7 (43,8 %) pacjentów wymagało transfuzji krwi podczas HSCT. 17 z 18 pacjentów przeszło do procedury HSCT.

Z powodu projektu badania (mała liczba pacjentów i różne czynniki utrudniające analizę), na podstawie tego badania klinicznego niemożliwe jest stwierdzenie, czy stosowanie azytsytydynu przed procedurą HSCT poprawia wyniki przeżycia pacjentów z JMML.

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy 2 oceniającym bezpieczeństwo, farmakodynamikę i skuteczność azytsytydynu w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych dorosłych z AML w stadium molekularnego nawrotu po CR1.

Siedem pacjentów (mediana wieku 6,7 roku [zakres od 2 do 12 lat]; 71,4 % mężczyzn) otrzymywało dożylne podanie azytsytydynu w dawce 100 mg/m² codziennie od dnia 1 do 7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle.

Pięciu pacjentów zgodnie z oceną miało oznaki minimalnego zaścieru choroby (MRD) w dniu 84, przy czym 4 pacjentów osiągnęło albo molekularną stabilizację (n = 3), albo molekularne polepszenie (n = 1), a u jednego pacjenta zaobserwowano nawrót kliniczny. Sześć z siedmiu pacjentów (90 % [95 % CI = 0,4, 1,0]), którzy otrzymywali azytsytydyn, przeszło do HSCT.

Z powodu małej liczby próby niemożliwe jest ustalenie skuteczności azytsytydynu u dzieci z AML. Informacje o bezpieczeństwie podano w sekcji „Działania niepożądane”.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podanym podskórnie jednorazowej dawce 75 mg/m² azytsytydyn szybko wchłaniał się, osiągając maksymalną stężenie w osoczu krwi 750 ± 403 ng/ml, obserwowane po 0,5 godziny po podaniu dawki (pierwszy punkt poboru).

Absolutna biodostępność azytsytydynu po podaniu podskórnym w porównaniu z dożylnym (jednorazowa dawka 75 mg/m²) wynosiła około 89 %, na podstawie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC).

Pole pod krzywą i maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po podaniu podskórnym azytsytydynu były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m².

Rozkład

Po podaniu dożylnym średni objętość rozkładu wyniósł 76 ± 26 l, a klirens systemowy – 147 ± 47 l/godz.

Biotransformacja

Zgodnie z danymi uzyskanymi in vitro, metabolizm azytsytydynu nie jest pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) i glutation-S-transferazy (GST).

Azytsytydyn podlega samorzutnemu hydrolizie i deaminacji z udziałem cytydynodiezaminazy. W frakcjach S9 wątroby ludzkiej tworzenie metabolitów nie zależało od zredukowanego nikotynamidoadenindinukleotydufosforanu (NADPH), co oznacza, że metabolizm azytsytydynu nie jest pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450. Dane badań in vitro azytsytydynu w hodowlach hepatocytów ludzkich wskazują, że w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli około 30 razy wyższych niż osiągane klinicznie stężenia), azytsytydyn nie indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 ani 3A5. W badaniach oceniających hamowanie różnych izoenzymów CYP (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azytsytydyn w dawkach do 100 μM nie powodował hamowania. W związku z tym indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azytsytydyn w osiągalnych klinicznie stężeniach w osoczu krwi jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Azytsytydyn szybko wydala się z osocza krwi, ze średniem okresem półtrwania (t1/2) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut. Po podaniu podskórnemu 75 mg/m² azytsytydynu raz dziennie przez siedem dni nie obserwowano akumulacji. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azytsytydynu i/lub jego metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnemu 14C-azytsytydynu 85 i 50 % podanej znaczonej substancji wykryto odpowiednio w moczu, podczas gdy < 1 % wykryto w kale.

Populacje specjalne

Wpływ niewydolności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), płci, wieku lub przynależności rasowej na farmakokinetykę azytsytydynu nie był oficjalnie badany.

• Dzieci *

W badaniu AZA-JMML-001 analizę farmakokinetyczną przeprowadzono u 10 pacjentów z MDS i 18 dzieci z JMML w dniu 7. cyklu 1 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Mediana wieku (zakres) pacjentów z MDS wyniosła 13,3 (1,9-15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2-6,9) roku.

Po podaniu dożylnemu dawki 75 mg/m² azytsytydyn szybko osiągnął stężenie Cmax w ciągu 0,083 godziny zarówno w populacjach MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna wartość Cmax wyniosła 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna wartość AUC0-∞ wyniosła 606,9 i 240,2 ng*godz/mg/ml dla pacjentów z MDS i JMML odpowiednio. Średni geometryczny objętość rozkładu u pacjentów z MDS i JMML wyniósł odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Stwierdzono, że ogólna ekspozycja azytsytydynu w osoczu krwi była wyższa u pacjentów z MDS; jednak umiarkowana lub wysoka zmienność między pacjentami została zauważona zarówno dla parametrów AUC, jak i Cmax.

Średnia geometryczna okresu półtrwania t1/2 wyniosła 0,4 i 0,3 godziny, a średni geometryczny klirens – 166,4 i 148,3 l/godz dla MDS i JMML odpowiednio.

Dane farmakokinetyczne badania AZA-JMML-001 zostały połączone i porównane z danymi farmakokinetycznymi sześciu dorosłych pacjentów z MDS, którzy otrzymywali 75 mg/m² azytsytydynu dożylnie w badaniu AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC0-t azytsytydynu były podobne u dorosłych pacjentów i dzieci po podaniu dożylnym (2750 ng/ml kontra 2841 ng/ml i 1025 ng*godz/mg/ml kontra 882,1 ng*godz/mg/ml odpowiednio).

W badaniu AZA-AML-004 analizę farmakokinetyczną przeprowadzono u 6 z 7 pacjentów-dzieci, którzy mieli co najmniej jedną zmierzoną stężenie farmakokinetyczne po podaniu dawki leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Mediana (zakres) wieku pacjentów z AML wyniosła 6,7 (2-12) lat.

Po podaniu wielokrotnych dawek leku 100 mg/m² średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-t w dniu 7. cyklu 1 wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng*godz/mg/ml, z dużą zmiennością między osobami (współczynnik zmienności (CV) 201,6 % i 87,8 % odpowiednio). Azytsytydyn szybko osiągał stężenie Cmax z medianą czasu 0,090 godziny po podaniu dożylnym i obniżał się ze średniem geometrycznym okresem półtrwania t1/2 wynoszącym 0,380 godziny. Średnie geometryczne wartości klirensu i objętości rozkładu wyniosły odpowiednio 127,2 l/godz i 70,2 l.

Ekspozycja farmakokinetyczna (azytsytydynu) obserwowana u dzieci z AML w stadium molekularnego nawrotu po CR1 była porównywalna z ekspozycją uzyskaną z połączonych danych dla 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML, a także porównywalna z ekspozycją azytsytydynu u dorosłych z MDS.

Naruszenie funkcji nerek

Naruszenie funkcji nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną azytsytydynu po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu podskórnemu. Po podaniu podskórnemu jednorazowej dawki 75 mg/m² średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim naruszeniem funkcji nerek wzrastały odpowiednio o 11-21 %, 15-27 % i 41-66 % w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Jednak ekspozycja znajdowała się w tym samym ogólnym zakresie ekspozycji obserwowanym u osób z normalną funkcją nerek. Azytsytydyn można przepisywać pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek bez korekty dawki początkowej pod warunkiem, że pacjenci są monitorowani pod kątem objawów toksyczności, ponieważ azytsytydyn i/lub jego metabolity są głównie wydalane z moczem.

Farmakogenomika

Wpływ znanych polimorfizmów cytydynodiezaminazy na metabolizm azytsytydynu nie był oficjalnie badany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Azytsytydyn Accord jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, u których nie przewiduje się przeszczepienia komórek macierzystych (PSC), z następującymi chorobami:

• zespoły mielodysplastyczne (MDS) pośredniego i wysokiego ryzyka wg Międzynarodowego Systemu Oceny Prognozy (IPSS),
• przewlekły mielomonocytowy białaczka (CMML) z 10–29 % blastów szpiku kostnego bez zaburzeń mieloproliferacyjnych,
• ostra mieloidalna białaczka (AML) z 20–30 % blastów i dysplazją wieloliniową zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO),
• AML z > 30 % blastów szpiku kostnego według klasyfikacji WHO.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania

Azytsytydyn Accord jest lekiem cytotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność podczas pracy z tym lekiem i przygotowywania zawiesiny azytsytydyny, podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków. Należy stosować odpowiednie procedury postępowania i utylizacji leków przeciwnowotworowych.

W przypadku kontaktu rozcieńczonego azytsytydynu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć je wodą.

Procedura rozcieńczania

Azytsytydyn Accord należy rozcieńczyć wodą do wstrzykiwań. Okres przydatności do użycia rozcieńczonego leku może być wydłużony przez stosowanie schłodzonej (od 2 °C do 8 °C) wody do wstrzykiwań. Szczegółowe informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego produktu podano poniżej.

Należy przygotować następujące materiały:

1. Fiolki azytsytydyny; fiolki wody do wstrzykiwań; niesterylne rękawiczki chirurgiczne; chusteczki alkoholowe; strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 5 ml z igłą(-ami).
2. Należy nabrać do strzykawki odpowiednią objętość wody do wstrzykiwań (patrz tabela poniżej) i koniecznie usunąć powietrze wprowadzone do strzykawki.

1. Nakłuczyć igłą strzykawki zawierającą wodę do wstrzykiwań przez gumową nakrętkę fiolki z azytsytydyną, a następnie wlać wodę do wstrzykiwań do fiolki.
2. Po usunięciu strzykawki i igły fiolkę należy wstrząsnąć energicznie, aż do uzyskania jednolitej, mętnej zawiesiny. Po rozcieńczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azytsytydyny (100 mg/4 ml lub 150 mg/6 ml). Rozcieńczony lek stanowi jednolitą, mętną zawiesinę bez agregatów. Lek należy odrzucić, jeśli zawiera duże cząstki lub agregaty. Nie wolno filtrować zawiesiny po rozcieńczeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać, że niektóre łączniki, stożki i zamknięte systemy mogą zawierać filtry; dlatego nie należy stosować takich systemów do podawania leku po rozcieńczeniu.
3. Należy oczyścić gumową nakrętkę i włożyć nową strzykawkę z igłą do fiolki. Następnie fiolkę należy odwrócić do góry nogami, upewniając się, że koniec igły znajduje się poniżej poziomu cieczy. Następnie tłok należy delikatnie pociągnąć do tyłu, aby pobrać ilość leku niezbędną do podania odpowiedniej dawki, upewniając się, że powietrze dostało się do strzykawki, zostało usunięte. Następnie strzykawkę z igłą należy wyjąć z fiolki, a igłę zutylizować.
4. Nową igłę do wstrzykiwania podskórnie (zalecana kaliber 25) należy mocno przykręcić do strzykawki. Nie należy przepłukiwać igły powietrzem przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
5. Jeśli konieczne jest podanie więcej niż jednej fiolki, należy powtórzyć wszystkie powyższe czynności przygotowujące zawiesinę. W przypadku dawek wymagających więcej niż jednej fiolki, dawkę należy podzielić równo, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml każda. Ze względu na resztki leku pozostające w fiolce i igle może być niemożliwe pobranie całej zawiesiny z fiolki.
6. Zawartość strzykawki dawkowej należy resuspenzjonować bezpośrednio przed podaniem. Strzykawkę wypełnioną rozcieńczoną zawiesiną należy ogrzać do temperatury około 20–25 °C w ciągu 30 minut przed podaniem. Jeśli upłynie więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio zutylizować i przygotować nową dawkę. Aby resuspenzjonować zawartość, należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednolitej, mętnej zawiesiny. Lek należy odrzucić, jeśli zawiera duże cząstki lub agregaty.

Przechowywanie rozcieńczonego leku

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu leku podano w sekcji „Okres ważności”.

Obliczanie dawki indywidualnej

Ogólną dawkę, zgodnie z powierzchnią ciała (PPC), można obliczyć w następujący sposób:

Ogólna dawka (mg) = dawka (mg/m²) × PPC (m²)

Poniższa tabela podana jest wyłącznie jako przykład obliczania indywidualnych dawek azytsytydynu, przy założeniu średniej powierzchni ciała wynoszącej 1,8 m².

Sposób stosowania

Rozcieńczony Azytsytydyn Accord należy podawać podskórnie (wstrzykując igłę pod kątem 45–90°) za pomocą igły kalibru 25 w ramię, udo lub brzuch.

Dawki przekraczające 4 ml należy podawać w dwóch oddzielnych miejscach.

Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać. Kolejne wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca zastrzyku i nigdy nie w miejscach bolesnych, z sinicami, zaczerwienionych lub z twardymi zmianami.

Unieszkodliwianie

Niepotrzebne leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zgodnie z danymi uzyskanymi in vitro, metabolizm azytsytydynu nie jest pośrednictwowany przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) i glutationotransferazy (GST), dlatego interakcje związane z tymi metabolizującymi enzymami in vivo uważane są za mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukcyjne azytsytydynu na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobne (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Nie przeprowadzono oficjalnych klinicznych badań interakcji z azytsytydynem.

Szczególności stosowania.

Toxyczność hematologiczna

Leczenie azytsytydyną wiąże się z anemią, neutropenią i trombocytopenią, szczególnie w pierwszych dwóch cyklach (patrz punkt „Działania niepożądane”). Rozszerzony morfologiczny badanie krwi w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności należy wykonywać w razie potrzeby, ale przynajmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, dawkę w kolejnych cyklach należy zmniejszyć lub odłożyć jej podanie, w zależności od najniższej liczby komórek krwi i hematologicznej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt „Sposób i dawka stosowania”). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków gorączki. Pacjentom i lekarzom zaleca się również ostrożność wobec objawów i objawów krwawienia.

Uszkodzenie wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań z udziałem pacjentów z uszkodzeniem wątroby. W trakcie leczenia azytsytydyną u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym spowodowanym chorobą przerzutową, szczególnie u tych z początkowym stężeniem albumin w surowicy < 30 g/l, donoszono o postępującym śpiączce wątrobowym i skutkach śmiertelnych. Azytsytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Uszkodzenie nerek

U pacjentów otrzymujących azytsytydynę dożylnie w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi donoszono o zaburzeniach funkcji nerek, począwszy od podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy, aż po niewydolność nerek i skutki śmiertelne. Ponadto u pięciu osób z przewlekłą białaczką szpikową (CML), które otrzymywały leczenie azytsytydyną i etopozydem, rozwinął się kwasica nerkowa kanalikowa, charakteryzująca się obniżeniem stężenia bikarbonianu w surowicy do < 20 mmol/l, w połączeniu z podwyższonym zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przypadku nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu w surowicy (< 20 mmol/l) lub podwyższenia stężenia kreatyniny lub AKP w surowicy należy zmniejszyć dawkę lub odłożyć podanie leku (patrz punkt „Sposób i dawka stosowania”).

Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast powiadomić lekarza o oligurii i anurii.

Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości działań niepożądanych między osobami z prawidłową funkcją nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy dokładnie monitorować pacjentów z niewydolnością nerek pod kątem objawów toksyczności, ponieważ azytsytydyna i/lub jej metabolity są głównie wydalane z moczem (patrz punkt „Sposób i dawka stosowania”).

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać badania funkcji wątroby, stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia bikarbonianu w surowicy. Rozszerzony morfologiczny badanie krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem terapii i w razie potrzeby do monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności, ale przynajmniej przed każdym cyklem leczenia (patrz również punkt „Działania niepożądane”).

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca w wywiadzie, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc byli wykluczeni z podstawowych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), dlatego bezpieczeństwo i skuteczność azytsytydyny u tych pacjentów nie są ustalone. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub płucnymi w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości powikłań sercowych podczas stosowania azytsytydyny (patrz punkt „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie azytsytydyny u tych pacjentów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy ocenić funkcje serca i płuc.

Fasceityczny zespół martwiczy

U pacjentów otrzymujących azytsytydynę donoszono o przypadkach fasceitycznego zespołu martwiczy, w tym ze skutkami śmiertelnymi. U pacjentów, u których rozwinął się fasceityczny zespół martwiczy, należy przerwać terapię azytsytydyną i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół lizy guza

Pacjenci z ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza to osoby z dużym obciążeniem nowotworowym przed leczeniem. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i podejmować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zespół różnicowania

U pacjentów stosujących azytsytydynę odnotowano przypadki zespołu różnicowania (znany również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może być śmiertelny, a jego objawy i objawy kliniczne obejmują niewydolność oddechową, infiltraty płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki wzrost masy ciała, wypływ do opłucnej, wypływ do worka osierdziowego, hipotensję oraz zaburzenia funkcji nerek (patrz punkt „Działania niepożądane”). W przypadku pierwszych objawów lub objawów wskazujących na zespół różnicowania należy rozważyć leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów dożylnych i monitorowanie hemodynamiki. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania azytsytydyny do ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia należy zachować ostrożność.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azytsytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania azytsytydyny nie należy stosować tego leku w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, chyba że istnieje pilna potrzeba jego zastosowania. W każdym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia i potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy azytsytydyna/metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie terapii azytsytydyną.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu azytsytydyny na płodność człowieka. U zwierząt zaobserwowano działania niepożądane na płodność samców po zastosowaniu azytsytydyny. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyznom należy zalecić konsultację w sprawie zabezpieczenia nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Azytsytydyna ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. W trakcie stosowania azytsytydyny donoszono o zmęczeniu. Dlatego zaleca się zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Azytsytydyn Accord należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjentom należy podać leki przeciwwymiotne w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom.

Dawki

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, niezależnie od początkowych hematologicznych wartości laboratoryjnych, wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała, podawana podskórnie codziennie przez 7 dni, po czym następuje przerwa trwająca 21 dni (28-dniowy cykl leczenia).

Zaleca się, aby pacjenci poddawali się leczeniu przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent czerpie korzyści z terapii lub aż do postępu choroby.

Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów hematologicznej odpowiedzi/toksykości oraz toksyczności dla nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); może być konieczne odroczenie rozpoczęcia kolejnego cyklu lub zmniejszenie dawki, zgodnie z opisem poniżej.

Nie należy stosować leku Azytsytydyn Accord jako wzajemnej zamiany dla doustnego azycytydynu. Ze względu na różnicę w ekspozycji zalecenia dotyczące dawki i schematu podawania azycytydynu doustnie różnią się od zaleceń dotyczących azycytydynu do wstrzykiwania. Pracownikom medycznym zaleca się dokładne sprawdzenie nazwy leku, dawki i sposobu podania.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem leczenia należy wykonać badania funkcji wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny surowicy krwi oraz stężenie bikarbonianu surowicy krwi. Morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem terapii oraz w razie potrzeby w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Korekta dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksykość hematologiczna definiowana jest jako najniższa osiągnięta liczba (nadir) w danym cyklu, jeśli liczba płytek krwi ≤ 50,0 x 10⁹/l i/lub bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.

Odzyskanie stanu definiowane jest jako wzrost linii komórkowej (linii komórkowych), w której wystąpiła toksyczność hematologiczna, co najmniej o połowę bezwzględnej różnicy między najniższą a początkową liczbą plus najniższa liczba (tzn. liczba komórek krwi przy odzyskaniu ≥ najniższa liczba + (0,5 × [początkowa liczba – najniższa liczba])).

Pacjenci bez zmniejszonych początkowych wyników badania krwi (tzn. liczba leukocytów (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l oraz ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi ≥ 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym cyklem leczenia.

Jeśli po leczeniu lekiem Azytsytydyn Accord wystąpi toksyczność hematologiczna, następny cykl terapii należy odłożyć do odzyskania liczby płytek krwi i ANC. Jeśli odzyskanie nastąpi w ciągu 14 dni, korekta dawki nie jest wymagana. Jeśli jednak odzyskanie nie zostanie osiągnięte w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą. Po zmianie dawki długość cyklu powinna wrócić do 28 dni.

*Odzyskanie = ilość ≥ najniższa ilość + (0,5 x [początkowa ilość – najniższa ilość])

Pacjenci z obniżoną początkową liczbą komórek krwi (tj. leukocyty < 3,0 x 10⁹/l lub ANC < 1,5 x 10⁹/l lub płytki krwi < 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Jeśli po leczeniu Azytsytydynem Accord zmniejszenie liczby leukocytów, ANC lub płytek krwi w porównaniu z okresem przed leczeniem wynosi ≤ 50% lub przekracza 50%, ale występuje poprawa w różnicowaniu dowolnej linii komórkowej, kolejny cykl nie powinien być odłożony i nie ma potrzeby korygowania dawki.

Jeśli zmniejszenie liczby leukocytów, ANC lub płytek krwi przekracza 50% w porównaniu z wartościami przed leczeniem i nie ma poprawy w różnicowaniu linii komórkowej, kolejny cykl leczenia Azytsytydynem Accord należy odłożyć, aż do odzyskania liczby płytek krwi i ANC. Jeśli odzyskanie zostanie osiągnięte w ciągu 14 dni, korekta dawki nie jest wymagana. Jeśli jednak odzyskanie nie zostanie osiągnięte w ciągu 14 dni, należy określić nasycenie komórkowe szpiku kostnego. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego wynosi > 50%, nie trzeba korygować dawki. Jeśli natomiast nasycenie komórkowe szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, leczenie należy odłożyć i zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

*Odzyskanie = ilość ≥ najniższa ilość + (0,5 x [początkowa ilość – najniższa ilość]).

Po modyfikacji dawki długość kolejnego cyklu powinna powrócić do 28 dni.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się specjalnej korekty dawki u osób w podeszłym wieku. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje obniżona funkcja nerek, może być wskazane monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Azytsytydyn może być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bez korekty dawki początkowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku nieuzasadnionego spadku stężenia bikarbonianu w surowicy krwi poniżej 20 mmol/l, dawkę należy zmniejszyć o 50% w kolejnym cyklu. W przypadku nieuzasadnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub azotu mocznika we krwi (BUN) ≥ dwukrotnego wzrostu wartości wyjściowych i powyżej górnej granicy normy (GGN), kolejny cykl należy odłożyć, aż wartości powrócą do normy lub wartości wyjściowej, a następnie dawkę należy zmniejszyć o 50% w kolejnym cyklu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej; dalsze zmiany dawki powinny opierać się na badaniach hematologicznych. Azytsytydyn Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi nowotworami wątroby (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności azytsytydynu u dzieci w wieku 0–17 lat. Dane dostępne obecnie opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”, jednak nie można podać rekomendacji dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Po rozcieńczeniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azytsytydynu. Rozcieńczony Azytsytydyn Accord należy podawać podskórnie w okolice barku, uda lub brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać. Kolejne wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy w obszary bolesne, zasinione, zaczerwienione lub z twardnieniem.

Po rozcieńczeniu zawiesiny nie należy jej filtrować. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu do stosowania podano w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Dzieci.

Nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azytsytydynu. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po jednorazowym dożylnej podaniu dawki leku wynoszącej około 290 mg/m², co stanowi prawie czterokrotnie więcej niż zalecana dawka początkowa.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta za pomocą badań krwi i, w razie potrzeby, podjąć leczenie wspierające. Nie istnieje znany specyficzny antydot na przedawkowanie azytsytydynu.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Obywatele dorosli z zespołem mielodysplastycznym (MDS), przewlekłym mielomonocytarnym leukemia (CMML) i ostrą białaczką mieloidną (AML) (20-30 % komórek blastycznych szpiku kostnego)

Efekty uboczne, które mogą być związane z zastosowaniem azytsytydynu, zaobserwowano u 97 % pacjentów.

Najczęstsze poważne efekty uboczne zgłaszane w badaniu podstawowym (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmowały febrilną neutropenię (8,0 %) i anemię (2,3 %), o których informowano również w badaniach pomocniczych (CALGB 9221 i CALGB 8921). Inne poważne niepożądane reakcje w tych trzech badaniach obejmowały infekcje, takie jak sepsa neutropenijna (0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %) (niektóre z letalnym skutkiem), trombocytopenię (3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) oraz zjawiska hemoragiczne (np. krwawienie do mózgu [0,5 %], krwawienia przewodu pokarmowego [0,8 %] i krwotoki śródczaszkowe [0,5 %]).

Najczęstsze efekty uboczne podczas leczenia azytsytydyną to reakcje hematologiczne (71,4 %), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3-4), zaburzenia przewodu pokarmowego (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1-2) oraz reakcje w miejscu podania (77,1 %; zazwyczaj stopnia 1-2).

Obywatele dorosli powyżej 65. roku życia z AML z > 30 % komórek blastycznych szpiku kostnego

Najczęstsze poważne efekty uboczne (≥ 10 %), zaobserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie leczonej azytsytydyną, to febrilna neutropenia (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) i gorączka (10,6 %). Inne mniej częste poważne efekty uboczne w grupie leczonej azytsytydyną obejmowały sepsę (5,1 %), anemię (4,2 %), sepsę neutropenijną (3,0 %), infekcję dróg moczowych (3,0 %), trombocytopenię (2,5 %), neutropenię (2,1 %), cellulitis (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %) i duszność (2,1 %).

Najczęściej występujące (≥ 30 %) efekty uboczne podczas leczenia azytsytydyną to zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) i biegunki (36,9 %; zazwyczaj stopnia 1-2); ogólna zaburzenia i reakcje w miejscu podania, w tym gorączka (37,7 %; zazwyczaj stopnia 1-2) oraz zjawiska hematologiczne, w tym febrilna neutropenia (32,2 %) i neutropenia (30,1 %; zazwyczaj stopnia 3-4).

Tabelaryczna lista efektów ubocznych

Tabela 1 poniżej zawiera efekty uboczne związane z leczeniem azytsytydyną, zgłoszone podczas głównych badań klinicznych u pacjentów z MDS i AML oraz w okresie po rejestracji.

Częstość efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstotliwość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości

niepożądane efekty są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania. Efekty uboczne przedstawione w tabeli poniżej odpowiadają najwyższej zaobserwowanej częstości w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Efekty uboczne zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML,

którzy otrzymywali azytsytydynę (badania kliniczne i okres po rejestracji)

Tabela 1

* – w rzadkich przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne.

a – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Reakcje hematologiczne

Najczęściej zgłaszane reakcje hematologiczne (≥ 10 %) związane z leczeniem azytsytydynem obejmowały anemię, trombocytopenię, neutropenię, febrilną neutropenię i leukopenię oraz były zazwyczaj stopnia 3 lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zjawisk jest większe w trakcie dwóch pierwszych cykli leczenia, po czym stają się one rzadsze u pacjentów z odzyskaną funkcją hematologiczną. Większość reakcji hematologicznych kontrolowano poprzez regularne monitorowanie pełnego obrazu krwi, odroczenie podania azytsytydynu w kolejnym cyklu, profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów)) w leczeniu neutropenii oraz przetaczanie krwi w celu kontrolowania anemii lub trombocytopenii, jeśli było to konieczne.

Infekcje

Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka infekcji. U pacjentów otrzymujących azytsytydynę zgłaszano poważne niepożądane reakcje, takie jak sepsa, w tym sepsa neutropeniczną, oraz zapalenie płuc, niektóre z końcem śmiertelnym. Infekcje można leczyć za pomocą leków przeciwinfekcyjnych oraz wspomagania czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w leczeniu neutropenii.

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących azytsytydynę może dojść do krwawień. Zgłaszano poważne niepożądane reakcje, takie jak krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia śródczaszkowe. Pacjenci powinni być pod kontrolą pod kątem objawów i oznak krwawienia, szczególnie pacjenci z istniejącą lub leczeniem spowodowaną trombocytopenią.

Podwyższona wrażliwość

Zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości u pacjentów otrzymujących azytsytydynę. W przypadku reakcji anafilaktycznej leczenie azytsytydynem należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Reakcje skórne i podskórne

Większość reakcji skórnych i podskórnych była związana z miejscem wstrzyknięcia. Żadna z tych niepożądanych reakcji nie doprowadziła do przerwania stosowania azytsytydynu ani do zmniejszenia dawki azytsytydynu w badaniach podstawowych. Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w trakcie dwóch pierwszych cykli leczenia i miała tendencję do osłabienia w kolejnych cyklach. Reakcje podskórne, takie jak wysypka/zapalenie/swędzenie w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, zaczerwienienie i zmiany skórne, mogą wymagać leczenia lekami towarzyszącymi, takimi jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). Należy odróżnić te reakcje skórne od infekcji tkanek miękkich, które czasem pojawiają się w miejscu wstrzyknięcia. Zgłaszano infekcje tkanek miękkich, w tym cellulitis i faszcytę martwiczą, które w rzadkich przypadkach prowadziły do skutków śmiertelnych podczas stosowania azytsytydynu w okresie pozarejestracyjnym. Taktykę postępowania w przypadku infekcyjnych niepożądanych reakcji opisano w sekcji „Niepożądane reakcje”, „Infekcje”.

Reakcje przewodu pokarmowego

Najczęstsze niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego związane z leczeniem azytsytydynem obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te reakcje leczono objawowo za pomocą leków przeciwwymiotnych w celu kontrolowania nudności i wymiotów; leków przeciwbiegunkowych w przypadku biegunki oraz środków przeciwdziałających zaparciom i/lub środków łagodzących wypróżnianie w przypadku zaparć.

Reakcje nerkowe

U pacjentów otrzymujących azytsytydynę zgłaszano zaburzenia funkcji nerek, od podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy i hematurii po kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i skutki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Reakcje wątrobowe

U pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym z powodu choroby przerzutowej zgłaszano niewydolność wątroby, postępującą śpiączkę wątrobową i skutki śmiertelne podczas leczenia azytsytydynem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia serca

Dane z badania klinicznego obejmującego pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego lub układu oddechowego wykazały zwiększone ryzyko zaburzeń serca u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML leczonych azytsytydynem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone informacje dotyczące bezpieczeństwa azytsytydynu u pacjentów w wieku ≥ 85 lat (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9 %] pacjentów w wieku ≥ 85 lat).

Dzieci

W badaniu AZA-JMML-001 28 dzieci (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) otrzymywało leczenie azytsytydynem z powodu MDS (n = 10) lub młodzieńczego mielomonocyticznego leukemia (JMML) (n = 18) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U wszystkich 28 pacjentów zaobserwowano co najmniej jedno niepożądane zjawisko, a u 17 (60,7 %) – co najmniej jedno zjawisko związane z leczeniem. Najczęstsze niepożądane reakcje w ogólnej populacji dziecięcej to hipertermia, zjawiska hematologiczne, w tym anemia, trombocytopenia i febrilna neutropenia, oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty.

U trzech uczestników zaobserwowano zjawiska związane z leczeniem, które doprowadziły do przerwania przyjmowania leku (hipertermia, postęp choroby i ból brzucha).

W badaniu AZA-AML-004 7 dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) otrzymywało leczenie azytsytydynem z powodu AML w trakcie molekularnego nawrotu po pierwszej remisji całkowitej [CR1] (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U wszystkich siedmiu pacjentów odnotowano co najmniej jedno niepożądane zjawisko związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT). U dwóch pacjentów wystąpiło zjawisko związane z leczeniem, które doprowadziło do przerwania przyjmowania leku (febrilna neutropenia, neutropenia).

Podczas badania klinicznego u ograniczonej liczby dzieci otrzymujących azytsytydynę nie wykryto nowych sygnałów niebezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa odpowiadał profilowi populacji dorosłej.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Po rozcieńczeniu

W przypadku rozcieńczenia leku Azytsytydyn Accord wodą do wstrzykiwań, która nie była schłodzona, chemiczna i fizyczna stabilność rozcieńczonego leku podczas stosowania została potwierdzona przy 25 °C przez 60 minut oraz w temperaturze od 2 °C do 8 °C przez 8 godzin.

Okres ważności rozcieńczonego leku może zostać wydłużony poprzez rozcieńczenie go schłodzoną (od 2 °C do 8 °C) wodą do wstrzykiwań. W przypadku rozcieńczenia leku Azytsytydyn Accord schłodzoną (od 2 °C do 8 °C) wodą do wstrzykiwań, chemiczna i fizyczna stabilność rozcieńczonego leku podczas jego stosowania została potwierdzona w temperaturze od 2 °C do 8 °C przez 22 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt powinien być stosowany natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w okresie jego stosowania, a ten okres nie powinien przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w przypadku rozcieńczenia wodą do wstrzykiwań, która nie była schłodzona, oraz 22 godziny w przypadku rozcieńczenia schłodzoną (od 2 °C do 8 °C) wodą do wstrzykiwań.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 100 mg w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce siedziby właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.