Азапан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АЗАПАН

Состав:

действующее вещество: азацитедин;

1 флакон содержит азацитедина 100 мг;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01BC07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено несколькими механизмами, в частности цитотоксичностью в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием различных механизмов, например, подавления синтеза ДНК, РНК и белка, включения в РНК и ДНК, а также активации путей повреждения РНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Включение в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК и аберрантно метилированных генов, участвующих в путях регуляции и дифференцировки нормального клеточного цикла, а также в контроле гибели клеток, может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению опухоле-супрессорных функций в раковых клетках. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина не установлена.

Фармакокинетика.

Всасывание

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² азацитидин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови достигают 750 ± 403 нг/мл и наблюдаются через 0,5 часа после введения дозы (первое время отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м²) составляла приблизительно 89 % по площади под кривой (AUC). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (C_max) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м².

Распределение

После внутривенного введения средний объём распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

На основании данных in vitro метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGTs), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GSTs).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и деаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. В печёночных фракциях S9 человека образование метаболитов не зависело от НАДФН. Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450. In vitro исследования азацитидина с культивируемыми гепатоцитами человека показывают, что при концентрациях от 1,0 мкМ до 100 мкМ (то есть приблизительно в 30 раз выше клинически достигнутых концентраций) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4/3A5. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) при концентрации до 100 мкМ ингибирования не наблюдалось. Следовательно, индукция или ингибирование ферментов CYP при клинически достигнутых концентрациях в плазме маловероятны.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t_½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 минут. Кумуляции после подкожного введения дозы 75 мг/м² один раз в день в течение 7 дней не наблюдается. Основным путём выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14С-азацитидина в моче обнаруживалось соответственно 85 % и 50 % введённой радиоактивности, тогда как в кале — менее 1 %.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не изучалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² средние показатели экспозиции (AUC и C_max) у субъектов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью повышались соответственно на 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция оставалась в пределах того же общего диапазона, что и у субъектов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной коррекции дозы при условии тщательного наблюдения за токсичностью, поскольку азацитидин и/или его метаболиты в основном выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Азапан показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, при следующих заболеваниях:

• миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска по международной прогностической шкале (IPSS);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания;
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов костного мозга и мультилинейной дисплазией по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
• ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга по классификации ВОЗ.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Распространённые злокачественные опухоли печени. Грудное вскармливание.

Меры предосторожности.

Рекомендации по применению

Препарат является цитотоксическим, поэтому при его разведении и применении необходимо соблюдать меры безопасности и предосторожности. При попадании разбавленного азацицитидина на кожу необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть их водой.

Разведение препарата: подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат следует разводить водой для инъекций. Раствор препарата не следует использовать, если он содержит крупные частицы или агломераты, и должен быть надлежащим образом утилизирован. Не фильтровать раствор после разведения, поскольку это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что некоторые адаптеры и системы содержат фильтры. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после его разведения.

Содержимое дозирующего шприца следует повторно суспендировать непосредственно перед применением.

Хранение разведенного препарата. См. раздел «Способ применения и дозы*».*

Расчёт индивидуальной дозы:

общая доза по индексу площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг/м²) × ППТ (м²)

Пример расчёта индивидуальной дозы азацицитидина, основанной на среднем значении ППТ 1,8 м².

Таблица 1

Другая информация о применении препарата

Дозу, превышающую 4 мл, необходимо вводить в разные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии не менее
2,5 см от предыдущего. Местами инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, синяками, покраснением и уплотнением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На основании данных in vitro метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома
P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным.

Клинически значимые ингибирующие или индуктивные эффекты азацитидина в отношении ферментов цитохрома P450 являются маловероятными.

Официальные исследования взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум — перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отложить введение с учетом показателя количества в надире и гематологического ответа. Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо наблюдать за появлением симптомов кровотечения.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома со смертельным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки крови <30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Почечная недостаточность

У пациентов, которых лечили внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, сообщали о почечных аномалиях — от повышенного уровня креатинина сыворотки крови до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в сочетании со щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АМК), следует уменьшить дозу или отложить применение.

Пациентам следует немедленно сообщать медицинскому персоналу об олигуріи и анурии. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически значимых различий по частоте нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеваниями легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, поэтому безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. Данные клинического исследования у пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщали о некротизирующем фасциите, включая летальные случаи. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно начать соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого до лечения была большая опухолевая нагрузка, следует тщательно мониторить и принимать соответствующие профилактические меры.

Педиатрическая популяция

На данный момент отсутствуют данные о безопасности и эффективности азацитидина у детей в возрасте

от 0 до 18 лет.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Нет доступных данных о применении азацитидина у беременных женщин. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина этот препарат нельзя применять в период беременности, особенно в
I триместре, за исключением случаев острой необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвесить преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, грудное вскармливание в период лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных отмечались побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин необходимо проконсультировать относительно консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Азацитидин может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидина сообщали о случаях утомления и головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатических препаратов. Пациентам необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами для предотвращения тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от исходных лабораторных гематологических показателей — 75 мг/м² площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после чего следует период отдыха продолжительностью 21 день (28-дневный лечебный цикл).

Дозу можно повысить до 100 мг/м², если после 2 циклов лечения не отмечается положительного эффекта, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется провести не менее 6 циклов лечения. Для достижения полного или частичного ответа могут потребоваться дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания.

Необходимо наблюдать за пациентами с точки зрения гематологического ответа/токсичности и почечной токсичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии необходимо провести общий анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Гематологическую токсичность определяют как наименьший уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 × 10⁹/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Улучшение состояния определяют как увеличение количества клеток в линии (линиях), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину разницы между исходным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [исходный показатель – количество в надире])).

Пациенты без сниженных исходных показателей (т.е. лейкоциты (WBC(ОАК)) ≥ 3,0 × 10⁹/л и АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 10⁹/л) до первого лечения

Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернётся к норме. Если улучшение достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует снизить в соответствии с таблицей 2. После изменения дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в минимуме + (0,5 x [базальный показатель – количество в минимуме])

Пациенты с пониженными базовыми показателями крови (т.е. ОБК < 3,0 × 10⁹/л или НАК < 1,5 × 10⁹/л или тромбоциты < 75,0 × 10⁹/л) перед первым лечением

После применения азацитидина, если снижение ОБК или НАК или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако с улучшением дифференцировки любой клеточной линии, следующий цикл не следует откладывать и дозу корректировать не нужно.

Если снижение ОБК или НАК, или тромбоцитов составляет более 50 % по сравнению с показателем до лечения и при этом отсутствует улучшение дифференцировки клеточной линии, следует отложить начало следующего цикла лечения азацитидином до тех пор, пока количество тромбоцитов и НАК не вернётся к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Однако если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить клеточность костного мозга. Если клеточность костного мозга > 50 %, корректировать дозу не нужно. Если клеточность костного мозга ≤ 50 %, лечение следует отложить, а дозу уменьшить в соответствии с таблицей 3.

Таблица 3

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире])

После коррекции дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста специальная коррекция дозы не рекомендуется. У таких пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может потребоваться мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность

Азацицитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней сывороточного бикарбоната до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота остаточного азота крови (АОАК) в 2 или более раз по сравнению с базальными показателями и выше верхней границы нормы (ВГН), начало следующего цикла следует отложить до возвращения показателей к нормальным или базальным значениям, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Официальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется тщательное наблюдение в отношении нежелательных явлений. Перед началом лечения специфические изменения начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуются; дальнейшие коррекции дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацицитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовление суспензии азацицитидина

Азапан является цитотоксическим препаратом. Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при обращении с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацицитидина на кожу пораженный участок следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацицитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует утилизировать надлежащим образом. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения.

Инструкции для подкожного применения препарата

Азапан разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично взбалтывать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацицитидина. Не фильтровать суспензию после разведения и восстановления, поскольку при фильтрации может быть удалено действующее вещество.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата

Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применить в течение 1 часа после разведения.

Приготовление препарата для последующего подкожного применения

Разведенный препарат можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Препарат следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике, разведенный восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 8 часов. Если препарат восстанавливать водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), восстановленный препарат можно хранить в условиях холодильника (2–8 °C) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного применения

Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует вновь суспендировать непосредственно перед применением. Для повторного суспендирования следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацицитидин в виде суспензии вводить подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельные области. Следует менять область введения при каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и никогда — в областях с раздраженной кожей, синяками, покраснением или уплотнением. После растворения суспензию не фильтровать.

Стабильность суспензии

Азацицитидин, разведенный водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике, для подкожного введения может храниться до 1 часа при 25 °C или до 8 часов при 2–8 °C; при разведении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 °C), может храниться до 22 часов при 2–8 °C.

Дети. Не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка.

В ходе исследований сообщался один случай передозировки азацицитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после однократной внутривенной дозы около 290 мг/м2, что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы.

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, проводить необходимые анализы крови и при необходимости оказывать поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции.

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ГМЛ с 20–30 % бластов костного мозга.

Побочные реакции, которые, вероятно или достоверно, были связаны с применением азаци tidина, возникали у 97 % пациентов.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (> 2 %), наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %; иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические проявления (например, кровоизлияние в мозг (0,5 %), желудочно-кишечные (0,8 %) и внутричерепные кровотечения (0,5 %)).

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях во время терапии азаци tidином, как гематологические реакции (71,4 %), в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3–4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6 %), включая тошноту, рвоту (обычно 1–2 степени) и реакции в месте инъекции (77,1 %; обычно 1–2 степени).

Взрослые пациенты в возрасте от 65 лет с ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), о которых сообщали в ходе исследований в группе, получавшей терапию азаци tidином, относятся фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и пирексия (10,6 %).

Другие серьезные нежелательные реакции, которые реже наблюдались в группе, получавшей терапию азаци tidином, включали сепсис (5,1 %), анемию (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопению (2,5 %), нейтропению (2,1 %), флегмону (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышку (2,1 %).

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях во время терапии азаци tidином, как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (≥ 30 %), в частности запор (41,9 %), тошнота (39,8 %) и диарея (36,9 %; как правило, 1–2 степени), общие расстройства и местные осложнения в месте введения лекарственного средства, включая пирексию (37,7 %; как правило, 1–2 степени), и гематологические проявления, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %; как правило, 3–4 степени).

В таблице 4 ниже приведена информация о побочных реакциях, связанных с применением азаци tidина.

Частоту побочных реакций определяют как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения частоты проявлений.

Таблица 4

* редко сообщали о летальных исходах

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Наиболее часто сообщали (≥ 10 %) о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, таких как тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3–4 степени. Риск возникновения этих реакций выше в течение первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактического применения антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении, а также переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенного риска инфекций. У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о серьезных инфекциях, таких как сепсис (включая нейтропенический сепсис) и пневмония, иногда с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщали о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение (0,8 %) и внутричерепное кровотечение (0,5 %). Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков симптомов кровотечения, особенно за пациентами с тромбоцитопенией, ранее существовавшей или связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о серьезных реакциях гиперчувствительности (0,25 %). В случае возникновения реакции, схожей с анафилактической, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связаны с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникали в течение первых 2 циклов, и в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. В пострегистрационный период применения сообщали об инфекциях мягких тканей, включая флегмону подкожной клетчатки и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с лечением и наиболее часто сообщавшихся, были запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически.

Со стороны почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином, сообщали о случаях повышения уровня креатинина в сыворотке крови, гематурии, почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода.

Со стороны печени

Сообщали, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазов с наличием в анамнезе печеночной недостаточности возникали прогрессирующая печеночная кома и летальный исход во время лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований с участием пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое увеличение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших азацитидин.

Пожилые пациенты

Данные о безопасности применения азацитидина у пожилых пациентов (≥ 85 лет) ограничены.

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения терапии азацитидином у детей ограничены.

В рамках проведения исследования с участием детей, получавших терапию азацитидином (28 пациентов в возрасте от 1 месяца до 18 лет), сообщали, что наиболее частыми побочными реакциями у пациентов педиатрической популяции были лихорадка, гематологические явления (включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению) и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая запор и рвоту.

Согласно данным, полученным в ходе другого исследования (с участием 7 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет), наиболее часто сообщали о случаях нейтропении, тошноты, лейкопении, тромбоцитопении, диареи и повышения уровня АЛТ. У двух пациентов отмечались случаи фебрильной нейтропении и нейтропении, которые стали причиной прерывания терапии.

Согласно информации о проведенных исследованиях, новых сообщений о побочных реакциях у детей, получавших терапию азацитидином, не поступало. Общий профиль безопасности у детей соответствовал профилю безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально увеличить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. Лиофилизат во флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с элементом фліп-офф. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Панацея Биотек Фарма Лтд./Panacea Biotex Pharma Ltd.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Малпур, Бадди, Солан, 173205, Индия/Malpur, Baddi, Solan, 173205, India.