Azapan
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZAPAN
Composición:
Principio activo: azacitidina;
1 frasco contiene 100 mg de azacitidina;
Excipiente: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos de pirimidina. Código ATC L01BC07.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Se considera que la actividad antineoplásica de la azacitidina se debe a múltiples mecanismos, incluyendo la citotoxicidad frente a células hematopoyéticas anormales en la médula ósea y la hipometilación del ADN. El efecto citotóxico puede deberse a varios mecanismos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en el ARN y el ADN, y la activación de vías de daño del ARN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación en el ADN conduce a la inactivación de las metiltransferasas del ADN, lo que resulta en la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN y de los genes aberrantemente metilados, implicados en las vías de regulación y diferenciación del ciclo celular normal y en la muerte del ciclo celular normal, puede provocar la reexpresión génica y la recuperación de las funciones supresoras tumorales en las células cancerosas. No se ha establecido la importancia clínica relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otros efectos de la azacitidina.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², la azacitidina se absorbió rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en plasma de 750 ± 403 ng/ml, que se alcanzaron a las 0,5 horas tras la administración (primera toma de muestra). La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina tras la administración subcutánea en comparación con la administración intravenosa (dosis única de 75 mg/m²) fue aproximadamente del 89 %, basada en el área bajo la curva (AUC). El área bajo la curva y la concentración máxima en plasma (Cmax) tras la administración subcutánea de azacitidina fueron aproximadamente proporcionales en el rango de dosis de 25 a 100 mg/m².
Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 l/h.
Biotransformación
Basándose en datos in vitro, el metabolismo no está mediado por isoenzimas del citocromo P450 (CYPs), UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) ni glutatión transferasas (GSTs).
La azacitidina sufre hidrólisis espontánea y desaminación mediada por la citidina desaminasa. En fracciones hepáticas S9 humanas, la formación de metabolitos no dependió de NADPH. Esto sugiere que el metabolismo no está mediado por isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro con azacitidina en hepatocitos humanos cultivados indican que, a concentraciones de 1,0 μM a 100 μM (es decir, aproximadamente 30 veces superiores a las concentraciones clínicamente alcanzadas), no induce las isoformas CYP 1A2, 2C19, 3A4 ni 3A5. En estudios de inhibición de las isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), no se observó inhibición a concentraciones de hasta 100 μM. Por lo tanto, es poco probable que ocurra inducción o inhibición de las enzimas CYP a las concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzadas.
Eliminación
La azacitidina se elimina rápidamente del plasma sanguíneo, con un periodo medio de eliminación (t½) medio de 41 ± 8 minutos tras la administración subcutánea. No se produce acumulación tras la administración subcutánea de 75 mg/m² una vez al día durante 7 días. La principal vía de eliminación de la azacitidina y/o sus metabolitos es la excreción urinaria. Tras la administración intravenosa y subcutánea de azacitidina marcada con 14C, se recuperó el 85 % y el 50 %, respectivamente, de la radiactividad administrada en la orina, mientras que en las heces se recuperó < 1 %.
Poblaciones especiales
No se han estudiado oficialmente los efectos de la insuficiencia hepática, el sexo, la edad o la raza del paciente sobre la farmacocinética de la azacitidina.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no tiene un impacto significativo sobre la exposición farmacocinética de la azacitidina tras la administración subcutánea única o múltiple. Tras la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², los valores medios de exposición (AUC y Cmax) en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, 15-27 % y 41-66 %, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Sin embargo, la exposición se mantuvo dentro del mismo rango general que en sujetos con función renal normal. La azacitidina puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste inicial de la dosis, siempre que se realice un seguimiento de la toxicidad, dado que la azacitidina y/o sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.
Farmacogenómica
No se ha investigado el efecto de los polimorfismos conocidos de la citidina desaminasa sobre el metabolismo.
Características clínicas.
Indicaciones.
Azapan está indicado para el tratamiento de pacientes adultos a quienes no se puede realizar trasplante de células madre hematopoyéticas, con las siguientes enfermedades:
- Síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto según la Escala Pronóstica Internacional (IPSS);
- Leucemia mielomonocítica crónica (LMC) con 10-29 % de blastos en médula ósea sin enfermedad mieloproliferativa asociada;
- Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20-30 % de blastos y displasia multilineal, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS);
- LMA con > 30 % de blastos en médula ósea, según la clasificación de la OMS.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Tumores hepáticos malignos generalizados. Lactancia.
Precauciones especiales de seguridad.
Recomendaciones para la administración
El medicamento es citotóxico, por lo que deben observarse medidas de seguridad y precaución durante su dilución y administración. Si el azacitidina diluido entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con membranas mucosas, deben lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.
Dilución del medicamento: instrucciones detalladas en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
El medicamento debe diluirse con agua para inyección. No debe utilizarse la solución si contiene partículas grandes o aglomerados, y debe eliminarse adecuadamente. No filtrar la solución tras la dilución, ya que esto podría provocar la pérdida del principio activo. Téngase en cuenta que algunos adaptadores y sistemas incluyen filtros. Por lo tanto, no deben utilizarse dichos sistemas para la administración del medicamento tras su dilución.
El contenido del jeringa precargada debe resuspenderse completamente inmediatamente antes de la administración.
Conservación del medicamento diluido. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis*».*
Cálculo de la dosis individual:
la dosis total se calcula según el índice de superficie corporal (SC), mediante la siguiente fórmula:
Dosis total (mg) = dosis (mg/m²) × SC (m²)
Ejemplo de cálculo de la dosis individual de azacitidina basado en un valor medio de SC de 1,8 m².
Tabla 1
| Dosis (mg/m2) |
Dosis total basada en un valor medio de APM de 1,8 m2 |
Número de viales |
Volumen total de la suspensión diluida |
| 75 mg/m2 (100 %) |
135 mg |
2 viales |
5,4 ml |
| 37,5 mg/m2 (50 %) |
67,5 mg |
1 vial |
2,7 ml |
| 25 mg/m2 (33 %) |
45 mg |
1 vial |
1,8 ml |
Otra información sobre la utilización del medicamento
La dosis superior a 4 ml debe administrarse en diferentes lugares en dos aplicaciones.
Los lugares de inyección deben alternarse. El nuevo lugar de inyección debe estar a una distancia mínima de 2,5 cm del lugar anterior. Nunca se deben utilizar como lugares de inyección áreas con irritación cutánea, hematomas, enrojecimiento o engrosamiento de la piel.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
Basándose en datos in vitro, el metabolismo no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), la UDP-glucuroniltransferasa (UGT), la sulfotransferasa (SULTs) ni la glutatión transferasa (GST); por lo tanto, se considera poco probable una interacción relacionada con estas enzimas metabolizantes in vivo.
Los efectos inhibidores o inductores clínicamente relevantes del azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son poco probables.
No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción de azacitidina con otros medicamentos.
Características de uso.
Toxicidad hematológica
El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente durante los primeros 2 ciclos. Cuando sea necesario, se debe realizar un análisis sanguíneo completo para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad del fármaco, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento. Tras el primer ciclo de azacitidina en la dosis recomendada, para los ciclos siguientes la dosis del fármaco debe reducirse o retrasarse en función del recuento sanguíneo en el nadir y de la respuesta hematológica. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier aumento de temperatura. Tanto los pacientes como los médicos deben estar atentos a la aparición de síntomas de hemorragia.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado casos de coma hepático progresivo con desenlace fatal durante el tratamiento en pacientes con alta carga tumoral debido a enfermedad metastásica, especialmente en aquellos con un nivel basal de albúmina sérica <30 g/l. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados.
Insuficiencia renal
En pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes de quimioterapia, se han notificado anomalías renales, desde aumento de la creatinina sérica hasta insuficiencia renal y desenlace fatal. En 5 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) tratados con azacitidina y etopósido, se desarrolló un acidosis tubular renal, definida como disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l, asociada a orina alcalina e hipokalemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se produce una disminución inexplicable de los niveles séricos de bicarbonato (< 20 mmol/l) o un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS), se debe reducir la dosis o retrasar la administración.
Los pacientes deben informar inmediatamente al personal médico sobre oliguria o anuria. Aunque no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de reacciones adversas entre sujetos con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal en busca de signos de toxicidad, ya que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.
Análisis de laboratorio
Antes del inicio del tratamiento y también antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, se debe evaluar la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes del inicio del tratamiento se debe realizar un análisis sanguíneo completo, y cuando sea necesario, monitorizar la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento.
Enfermedades cardíacas y pulmonares
Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, enfermedad cardíaca clínicamente inestable o antecedentes de enfermedad pulmonar fueron excluidos del estudio de registro fundamental, por lo que la seguridad y eficacia del fármaco en estos pacientes no están establecidas. Los datos de estudios clínicos en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron una frecuencia significativamente mayor de trastornos cardíacos con el uso de azacitidina. Por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir este medicamento a estos pacientes. Puede ser necesaria una evaluación de la función cardiorrespiratoria.
Fascitis necrotizante
En pacientes tratados con azacitidina se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales. Se debe suspender inmediatamente la azacitidina en pacientes con diagnóstico de fascitis necrotizante y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.
Síndrome de lisis tumoral
Los pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral y aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento deben ser monitorizados cuidadosamente y se deben tomar las medidas preventivas adecuadas.
Población pediátrica
Actualmente no hay datos sobre la seguridad y eficacia de la azacitidina en niños de
0 a 18 años de edad.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción para hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con azacitidina y durante 3 meses después de su finalización.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Basándose en los resultados de estudios en animales y en el mecanismo de acción de la azacitidina, este medicamento no debe usarse durante el embarazo, especialmente durante el
primer trimestre, salvo que sea absolutamente necesario. En cada caso individual, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al posible riesgo para el feto.
Lactancia
No se sabe si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a las reacciones adversas potencialmente graves en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de la azacitidina sobre la fertilidad en humanos. En machos de animales se han observado efectos adversos sobre la fertilidad con el uso de azacitidina. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización. Antes del inicio del tratamiento, los pacientes masculinos deben recibir asesoramiento sobre la conservación del esperma.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La azacitidina puede afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Con el uso de azacitidina se han notificado casos de fatiga y mareo.
Vía de administración y dosis
El tratamiento con azacitidina debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Los pacientes deben recibir premedicación con medicamentos antieméticos para prevenir náuseas y vómitos.
Dosificación
La dosis recomendada inicial para el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes, independientemente de los parámetros hematológicos basales, es de 75 mg/m² de superficie corporal, administrada como inyección subcutánea diaria durante 7 días consecutivos, seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).
La dosis puede aumentarse hasta 100 mg/m² si no se observa una respuesta positiva tras completar 2 ciclos de tratamiento y siempre que no existan signos de toxicidad, excepto náuseas y vómitos. Se recomienda realizar al menos 6 ciclos de tratamiento. Pueden ser necesarios ciclos adicionales para lograr una respuesta completa o parcial. El tratamiento puede continuar mientras el paciente se beneficie del mismo o hasta la progresión de la enfermedad.
Se debe realizar un seguimiento de los pacientes respecto a la respuesta/toxicidad hematológica y a la toxicidad renal; posiblemente sea necesario retrasar el inicio de un nuevo ciclo o reducir la dosis, según se describe a continuación.
Análisis de laboratorio
Antes de iniciar la terapia y antes del comienzo de cada ciclo de tratamiento, deben evaluarse la función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Antes de iniciar la terapia se debe realizar un hemograma completo, y debe monitorizarse la respuesta y la toxicidad según sea necesario, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento.
Adaptación de la dosis por toxicidad hematológica
La toxicidad hematológica se define como el nivel más bajo alcanzado durante un ciclo de tratamiento (nadir), cuando el recuento de plaquetas es ≤ 50,0 x 10⁹/l y/o el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.
La mejoría se define como un aumento en la línea celular (o líneas celulares) afectada por la toxicidad hematológica, al menos hasta la mitad de la diferencia entre el valor basal y el valor en el nadir (por ejemplo, el valor en la mejoría ≥ valor en el nadir + (0,5 x [valor basal – valor en el nadir])).
Pacientes sin alteraciones basales previas al primer tratamiento (es decir, leucocitos (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l y ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, y plaquetas ≥ 75,0 × 10⁹/l)
Si tras la administración de azacitidina se observa toxicidad hematológica, el siguiente ciclo de tratamiento debe iniciarse únicamente cuando los recuentos de plaquetas y ANC hayan regresado a niveles normales. Si se logra mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Si no se logra mejoría en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según lo indicado en la Tabla 2. Tras cualquier modificación de la dosis, la duración del ciclo debe mantenerse en 28 días.
Tabla 2
| Cantidad en el nadir |
% Dosis en el siguiente ciclo si no se alcanza mejoría * dentro de 14 días |
|
| ANC (× 10⁹ /l) |
Plaquetas (× 10⁹ /l) |
|
| ≤ 1,0 |
≤ 50,0 |
50 % |
| > 1,0 |
> 50,0 |
100 % |
*Mejora = parámetro en mejora ≥ recuento en nadir + (0,5 x [parámetro basal – recuento en nadir])
Pacientes con parámetros sanguíneos basales reducidos (es decir, CCM < 3,0 × 109/l o ANC < 1,5 × 109/l o plaquetas < 75,0 × 109/l) antes del primer tratamiento
Después de la administración de azacitidina, si la reducción de CCM o ANC o plaquetas en comparación con el valor previo al tratamiento es ≤ 50 % o > 50 %, pero con mejora en la diferenciación de cualquier línea celular, no se debe retrasar el siguiente ciclo ni ajustar la dosis.
Si la reducción de CCM o ANC o plaquetas es > 50 % en comparación con el valor previo al tratamiento y no hay mejora en la diferenciación de la línea celular, se debe posponer el inicio del siguiente ciclo de tratamiento con azacitidina hasta que los recuentos de plaquetas y ANC regresen a niveles normales. Si se logra mejoría dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, si no se logra mejoría dentro de los 14 días, debe evaluarse la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no es necesario ajustar la dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %, se debe retrasar el tratamiento y reducir la dosis según la tabla 3.
Tabla 3
| Saturación de las células de la médula ósea |
% de la dosis en el siguiente ciclo si no se logra mejoría en 14 días |
|
| Mejoría * ≤ 21 días |
Mejoría * > 21 días |
|
| 15-50 % |
100 % |
50 % |
| < 15 % |
100 % |
33 % |
*Mejoría = indicador en mejora ≥ recuento en nadir + (0,5 x [indicador basal – recuento en nadir])
Después de los ajustes de dosis, la duración del ciclo deberá ser de 28 días.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes es más probable una disminución de la función renal, por lo que puede ser necesario realizar un seguimiento de la función renal.
Insuficiencia renal
Se puede administrar azacitidina a pacientes con insuficiencia renal sin ajuste de la dosis inicial. Si se produce una disminución inexplicable de los niveles séricos de bicarbonato por debajo de 20 mmol/l, la dosis deberá reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo. Si se produce un aumento inexplicable de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS) de 2 veces o más respecto al valor basal y por encima del límite superior normal (LSN), se deberá posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que los valores regresen a lo normal o basal, y la dosis deberá reducirse en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se deberá observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática grave por posibles reacciones adversas. No se recomiendan modificaciones específicas de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática antes del inicio del tratamiento; los ajustes posteriores de la dosis deberán basarse en los parámetros hematológicos de laboratorio. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos generalizados.
Preparación de la suspensión de azacitidina
Azapan es un medicamento citotóxico. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular el medicamento y preparar suspensiones.
Si la solución de azacitidina entra en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón. Si entra en contacto con membranas mucosas, se deberá lavar abundantemente con agua.
El frasco que contiene azacitidina está destinado para uso único y no contiene conservantes. Los residuos no utilizados del frasco deben eliminarse adecuadamente. No conservar los residuos no utilizados del medicamento para su uso posterior.
Instrucciones para la administración subcutánea del medicamento
Azapan debe reconstituirse en condiciones asépticas utilizando 4 ml de agua estéril para inyecciones. El diluyente debe inyectarse lentamente en el frasco. Agitar vigorosamente o girar el frasco para obtener una suspensión homogénea. La suspensión será turbia. La suspensión resultante contiene 25 mg/ml de azacitidina. No filtrar la suspensión después de la reconstitución, ya que la filtración podría eliminar el principio activo.
Preparación para administración subcutánea inmediata
Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas. El producto puede mantenerse a temperatura ambiente durante 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora tras la reconstitución.
Preparación del medicamento para administración subcutánea posterior
El producto reconstituido puede mantenerse en el frasco o extraerse a una jeringa. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas. El producto debe colocarse inmediatamente en el refrigerador. Si se reconstituye con agua para inyecciones que no se ha almacenado en refrigeración, la solución reconstituida puede mantenerse en refrigeración (2–8 °C) hasta 8 horas. Si se reconstituye con agua para inyecciones previamente refrigerada (2–8 °C), la solución reconstituida puede mantenerse en refrigeración (2–8 °C) hasta 22 horas. La suspensión almacenada en refrigeración puede dejarse fuera del refrigerador hasta 30 minutos antes de la administración para alcanzar la temperatura ambiente.
Instrucciones generales para la administración subcutánea
Para obtener una suspensión homogénea, el contenido de la jeringa debe resuspenderse justo antes de la administración. Para resuspender, agitar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta obtener una suspensión homogénea y turbia. La azacitidina en forma de suspensión se administra por vía subcutánea. Las dosis superiores a 4 ml deben dividirse en partes iguales en dos jeringas y administrarse en dos sitios diferentes. Se deben alternar los sitios de inyección (muslo, abdomen o parte superior del brazo). Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia mínima de 2,5 cm de la zona anterior y nunca en áreas con irritación cutánea, hematomas, enrojecimiento o induración. Tras la reconstitución, no filtrar la suspensión.
Estabilidad de la suspensión
La azacitidina reconstituida con agua para inyecciones no refrigerada para administración subcutánea puede mantenerse hasta 1 hora a 25 °C o hasta 8 horas a 2–8 °C; si se reconstituye con agua para inyecciones previamente refrigerada (2–8 °C), puede mantenerse hasta 22 horas a 2–8 °C.
Niños. No debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido establecidas.
Sobredosis.
Durante los estudios se notificó un caso de sobredosis con azacitidina. Un paciente presentó diarrea, náuseas y vómitos tras recibir una dosis intravenosa única de aproximadamente 290 mg/m², casi 4 veces superior a la dosis inicial recomendada.
En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente, realizar análisis sanguíneos necesarios y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario. No existe antídoto específico para la sobredosis.
Reacciones adversas.
Pacientes adultos con SMD, LMA y LGM con 20-30 % de blastos en médula ósea.
Las reacciones adversas que probablemente o definitivamente estuvieron relacionadas con el uso de azacitidina ocurrieron en el 97 % de los pacientes.
Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %), observadas durante los estudios, incluyen neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyen infecciones, tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %; a veces con desenlace fatal), trombocitopenia (3,5 %), reacciones de hipersensibilidad (0,25 %) y fenómenos hemorrágicos (por ejemplo, hemorragia cerebral (0,5 %), hemorragias gastrointestinales (0,8 %) y hemorragias intracraneales (0,5 %)).
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %), particularmente trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente grados 3-4), trastornos gastrointestinales (60,6 %), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente grados 1-2) y reacciones en el lugar de inyección (77,1 %; generalmente grados 1-2).
Pacientes adultos de 65 años o más con LGM y más de 30 % de blastos en médula ósea.
Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 10 %), notificadas durante los estudios en el grupo que recibió tratamiento con azacitidina, incluyen neutropenia febril (25,0 %), neumonía (20,3 %) y fiebre (10,6 %).
Otras reacciones adversas graves menos frecuentes en el grupo tratado con azacitidina incluyeron sepsis (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsis neutropénica (3,0 %), infecciones del tracto urinario (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), celulitis (2,1 %), mareo (2,1 %) y disnea (2,1 %).
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con azacitidina fueron trastornos gastrointestinales (≥ 30 %), incluyendo estreñimiento (41,9 %), náuseas (39,8 %) y diarrea (36,9 %; generalmente grados 1-2), trastornos generales y complicaciones locales en el sitio de administración, incluyendo fiebre (37,7 %; generalmente grados 1-2) y manifestaciones hematológicas, incluyendo neutropenia febril (32,2 %) y neutropenia (30,1 %; generalmente grados 3-4).
En la Tabla 4 que figura a continuación se presenta información sobre las reacciones adversas asociadas con el uso de azacitidina.
La frecuencia de las reacciones adversas se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de frecuencia.
Tabla 4
| Clase de órganos y sistemas |
Muy frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
Raro |
No conocido |
| Infecciones e infestaciones |
Neumonía* (incluyendo bacteriana, vírica y de origen fúngico), nasofaringitis |
Sepsis* (incluyendo bacteriana, vírica y de origen fúngico), sepsis neutrópenica*, infecciones respiratorias (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores y bronquitis), infección del tracto urinario, celulitis bacteriana, diverticulitis, infección fúngica de la cavidad oral, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple, infecciones de la piel |
Fascitis necrotizante* |
||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia febril*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia |
Insuficiencia medular, pancitopenia* |
|||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacciones de hipersensibilidad |
||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia, disminución del apetito, hipopotasemia |
Deshidratación |
Síndrome de lisis tumoral |
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| Trastornos psiquiátricos |
Insomnio |
Confusión, ansiedad |
|||
| Trastornos del sistema nervioso |
Mareo, cefalea |
Hemorragia intracraneal*, síncope, somnolencia, letargo |
|||
| Trastornos visuales |
Hemorragia ocular, hemorragia conjuntival |
||||
| Trastornos cardíacos |
Derrame pericárdico |
Pericarditis |
|||
| Trastornos vasculares |
Hipotensión*, hipertensión, hipotensión ortostática, hematomas |
||||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disnea, epistaxis |
Derrame pleural, disnea bajo esfuerzo, dolor de garganta y faringe |
Enfermedad pulmonar intersticial |
||
| Trastornos gastrointestinales |
Diarréa, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal |
Hemorragia gastrointestinal* (incluyendo hemorragias en la cavidad oral), hemorragia hemorroidal, estomatitis, hemorragia gingival, dispepsia |
|||
| Trastornos hepatobiliares |
Insuficiencia hepática*, coma hepático progresivo |
||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Petequias, prurito (incluyendo generalizado), erupción cutánea, equimosis |
Erupción hemorrágica, alopecia, urticaria, eritema, erupción macular |
Dermatosis neutrofílica febril aguda, pioderma gangrenoso |
Vasculitis cutánea |
|
| Trastornos del sistema músculo-esquelético |
Artralgia, dolor músculo-esquelético (incluyendo dolor de espalda, dolor óseo y dolor en extremidades) |
Mialgia, espasmos musculares |
|||
| Trastornos renales y urinarios |
Insuficiencia renal*, hematuria, aumento de la creatinina sérica |
Acidosis tubular renal |
|||
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Debilidad, fiebre*, fatiga, dolor torácico, eritema en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, reacción en el sitio de inyección (no especificada) |
Equimosis, hematoma, endurecimiento, erupción cutánea, prurito, inflamación, decoloración, nódulos y hemorragias (en el sitio de inyección), malestar, escalofríos, hemorragia en el sitio de inserción del catéter |
Necrosis en el sitio de inyección |
||
| Exploraciones |
Pérdida de peso |
* rara vez se han notificado consecuencias fatales
Descripción de reacciones adversas individuales
Reacciones adversas hematológicas
Las reacciones adversas hematológicas más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) durante el tratamiento fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, generalmente de grado 3-4. El riesgo de presentar estas reacciones es mayor durante los primeros 2 ciclos, tras los cuales ocurren con menor frecuencia en pacientes con recuperación de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se manejaron mediante monitoreo habitual del hemograma completo y retraso del inicio del siguiente ciclo, uso profiláctico de antibióticos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) en caso de neutropenia, y transfusiones de sangre en caso de anemia o trombocitopenia, según fuera necesario.
Infecciones
La mielosupresión puede provocar neutropenia y un mayor riesgo de infección. En pacientes que recibieron azacitidina se han notificado infecciones graves, como sepsis (incluyendo sepsis neutropénica) y neumonía, a veces con resultado fatal. Las infecciones pueden manejarse mediante el uso profiláctico de antibióticos y/o factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) en caso de neutropenia.
Sangrado
Pueden presentarse episodios de sangrado en pacientes que reciben azacitidina. Se han notificado reacciones adversas graves, como hemorragia gastrointestinal (0,8 %) y hemorragia intracraneal (0,5 %). Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de sangrado, especialmente en aquellos con trombocitopenia, ya sea preexistente o relacionada con el tratamiento.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (0,25 %) en pacientes que reciben azacitidina. En caso de presentarse una reacción anafilactoide, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y administrarse el tratamiento sintomático necesario.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo están relacionadas con el sitio de inyección. Ninguna de estas reacciones adversas condujo a la interrupción temporal o permanente del tratamiento con azacitidina o a la reducción de la dosis en el estudio fundamental. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante los primeros 2 ciclos y su frecuencia disminuyó en ciclos posteriores. Las reacciones cutáneas, como erupción/irritación/prurito en el sitio de inyección, erupción cutánea, eritema y lesión de la piel, pueden requerir manejo con medicamentos concomitantes, como antihistamínicos, corticosteroides y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Estas reacciones cutáneas deben diferenciarse de las infecciones de tejidos blandos, que a veces ocurren en el sitio de inyección. Durante el uso poscomercialización, se han notificado infecciones de tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrotizante, que rara vez han conducido a consecuencias fatales.
Trastornos del tubo digestivo
Entre las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes relacionadas con el tratamiento se incluyen estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente.
Trastornos renales
En pacientes tratados con azacitidina se han notificado casos de aumento de la creatinina sérica, hematuria, acidosis tubular renal, insuficiencia renal y resultado fatal.
Trastornos hepáticos
Se ha notificado que en pacientes con alta carga tumoral metastásica y antecedentes de insuficiencia hepática, pueden desarrollarse coma hepático progresivo y resultado fatal durante el tratamiento.
Trastornos cardiovasculares
Los datos de estudios en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedades cardiovasculares o pulmonares mostraron un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de eventos cardíacos en pacientes con LMA recién diagnosticada tratados con azacitidina.
Pacientes de edad avanzada
Los datos sobre la seguridad del uso de azacitidina en pacientes de edad avanzada (≥ 85 años) son limitados.
Pediátricos
Los datos sobre la seguridad y eficacia del tratamiento con azacitidina en niños son limitados.
En el marco de un estudio realizado en niños que recibieron azacitidina (28 pacientes, de 1 mes a 18 años de edad), se notificó que las reacciones adversas más frecuentes en la población pediátrica fueron fiebre, manifestaciones hematológicas (incluyendo anemia, trombocitopenia y neutropenia febril) y trastornos gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y vómitos.
De acuerdo con datos obtenidos en otro estudio (con participación de 7 pacientes de 2 a 12 años de edad), las reacciones más frecuentes notificadas fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, trombocitopenia, diarrea y aumento de los niveles de ALT. En dos pacientes se presentaron episodios de neutropenia febril y neutropenia que condujeron a la interrupción del tratamiento.
Según la información disponible de los estudios realizados, no se han notificado reacciones adversas nuevas en niños tratados con azacitidina. El perfil general de seguridad en niños fue comparable al observado en adultos.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades. La solución intravenosa es incompatible con soluciones al 5 % de dextrosa, Hespan o soluciones que contengan bicarbonato. Estas pueden aumentar potencialmente la velocidad de degradación de la azacitidina, por lo que debe evitarse su uso conjunto. No mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase. Liofilizado en viales tapados con tapón de goma y sellados con tapa de aluminio con componente flip-off. Un vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Panacea Biotec Pharma Ltd./Panacea Biotec Pharma Ltd.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Malpur, Baddi, Solan, 173205, India/Malpur, Baddi, Solan, 173205, India.