Azapan
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Azapan
Composizione:
Principio attivo: azacitidina;
1 flaconcino contiene azacitidina 100 mg;
Eccipiente: mannitolo (E 421).
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi della pirimidina. Codice ATC L01BC07.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Si ritiene che l'effetto antineoplastico dell'azacitidina sia mediato da diversi meccanismi, in particolare la citotossicità nei confronti delle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo e l'ipometilazione del DNA. L'effetto citotossico può derivare da diversi meccanismi, ad esempio l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine, l'incorporazione nell'RNA e nel DNA e l'attivazione dei percorsi di danno all'RNA. Le cellule non proliferative sono relativamente insensibili all'azacitidina. L'incorporazione nel DNA porta all'inattivazione delle DNA metiltransferasi, determinando l'ipometilazione del DNA. L'ipometilazione del DNA e dei geni metilati in modo aberrante coinvolti nei percorsi di regolazione e differenziazione del ciclo cellulare normale e nella morte del ciclo cellulare normale può portare alla ri-espressione genica e al ripristino delle funzioni soppressore tumorale nelle cellule tumorali. Non è stato stabilito il significato clinico dell'ipometilazione del DNA rispetto alla citotossicità o ad altre proprietà dell'azacitidina.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², l'azacitidina è stata rapidamente assorbita, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco pari a 750 ± 403 ng/ml, raggiunte dopo 0,5 ore dalla somministrazione (primo prelievo). La biodisponibilità assoluta dell'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea, rispetto a quella endovenosa (dose singola di 75 mg/m²), è risultata di circa l'89% in base all'area sotto la curva (AUC). L'AUC e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea di azacitidina erano approssimativamente proporzionali nel range di dose da 25 a 100 mg/m².
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione medio era di 76 ± 26 l e la clearance sistemica di 147 ± 47 l/ora.
Biotrasformazione
Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYPs), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGTs), dalla solfotransferasi (SULTs) né dalla glutatione transferasi (GSTs).
L'azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni epatiche S9 umane, la formazione dei metaboliti non dipendeva da NADPH. Ciò permette di concludere che il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con azacitidina su epatociti umani coltivati indicano che, a concentrazioni da 1,0 μM a 100 μM (cioè circa 30 volte superiori rispetto alle concentrazioni clinicamente raggiunte), non induce le isoforme CYP 1A2, 2C19 o 3A4/3A5. Negli studi di inibizione degli isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) fino a concentrazioni di 100 μM non si è osservata inibizione. Pertanto, è improbabile che si verifichino induzione o inibizione degli enzimi CYP alle concentrazioni plasmatiche clinicamente raggiunte.
Eliminazione
L'azacitidina viene rapidamente eliminata dal plasma, con un'emivita media (t ½) di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione sottocutanea. Non si verifica accumulo dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m² una volta al giorno per 7 giorni. La principale via di eliminazione dell'azacitidina e/o dei suoi metaboliti è l'escrezione urinaria. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di azacitidina marcata con 14C, nell'urina è stata recuperata rispettivamente l'85% e il 50% della radioattività somministrata, mentre nelle feci meno dell'1%.
Popolazioni speciali
L'effetto dell'insufficienza epatica, del sesso, dell'età o della razza del paziente sulla farmacocinetica dell'azacitidina non è stato studiato ufficialmente.
Insufficienza renale
L'insufficienza renale non ha un impatto significativo sull'esposizione farmacocinetica all'azacitidina dopo somministrazione sottocutanea singola o ripetuta. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 75 mg/m², i valori medi di esposizione (AUC e Cmax) nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave erano aumentati rispettivamente dell'11-21%, 15-27% e 41-66% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'esposizione è rimasta entro lo stesso intervallo generale osservato nei soggetti con normale funzionalità renale. L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento iniziale della dose, a condizione che venga monitorata la tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni.
Farmacogenomica
L'effetto dei noti polimorfismi della citidina deaminasi sul metabolismo non è stato studiato.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Azapan è indicato per il trattamento di pazienti adulti ai quali non è possibile effettuare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, affetti da:
- sindrome mielodisplastica (SMD) di rischio intermedio-2 ed alto secondo il punteggio prognostico internazionale (IPSS);
- leucemia mielomonocitica cronica (LMC) con 10-29% di blasti nel midollo osseo senza malattia mieloproliferativa;
- leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS);
- LMA con > 30% di blasti nel midollo osseo, secondo la classificazione OMS.
Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Neoplasie maligne epatiche diffuse. Allattamento al seno.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Raccomandazioni per l'uso
Il medicinale è citotossico; pertanto, devono essere seguite le precauzioni di sicurezza durante la sua diluizione e somministrazione. Se l'azacitidina diluita entra in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente la zona con acqua e sapone. Se il medicinale entra in contatto con le membrane mucose, sciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.
Diluizione del medicinale: istruzioni dettagliate sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Il medicinale deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione non deve essere utilizzata se contiene particelle grossolane o agglomerati, e deve essere smaltita correttamente. Non filtrare la soluzione dopo la diluizione, poiché ciò potrebbe causare una perdita del principio attivo. Si tenga presente che alcuni adattatori e sistemi di somministrazione contengono filtri. Tali sistemi non devono pertanto essere utilizzati per l'amministrazione del medicinale dopo la diluizione.
Il contenuto della siringa preriempita deve essere risospeso immediatamente prima dell'uso.
Conservazione del medicinale diluito. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia*».*
Calcolo della dose individuale:
la dose totale, basata sull'indice della superficie corporea (ISC), si calcola con la seguente formula:
Dose totale (mg) = dose (mg/m²) × ISC (m²)
Esempio di calcolo della dose individuale di azacitidina basato su un valore medio di ISC pari a 1,8 m².
Tabella 1
| Dose (mg/m2) |
Dose totale basata sul valore medio di AUC 1,8 m2 |
Numero di fiale |
Volume totale della sospensione diluita |
| 75 mg/m2 (100 %) |
135 mg |
2 fiale |
5,4 ml |
| 37,5 mg/m2 (50 %) |
67,5 mg |
1 fiala |
2,7 ml |
| 25 mg/m2 (33 %) |
45 mg |
1 fiala |
1,8 ml |
Altre informazioni sull'uso del medicinale
La dose superiore a 4 ml deve essere somministrata in due somministrazioni separate, in siti diversi.
I siti di iniezione devono essere variati. Il nuovo sito di iniezione deve trovarsi ad almeno 2,5 cm di distanza dal sito precedente. I siti di iniezione non devono mai essere aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamenti o ispessimento.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Sulla base di dati in vitro, il metabolismo non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalla solfotransferasi (SULTs) e dalla glutations-transferasi (GST); pertanto, interazioni legate a questi enzimi metabolizzanti in vivo sono considerate improbabili.
Effetti inibitori o induttori clinicamente rilevanti dell'azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sono improbabili.
Non sono stati condotti studi formali sull'interazione tra azacitidina e altri medicinali.
Caratteristiche particolari di impiego.
Tossicità ematologica
Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli. Se necessario, va effettuato un emocromo completo per monitorare la risposta terapeutica e la tossicità del farmaco, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo il primo ciclo di trattamento con azacitidina alla dose raccomandata, per i cicli successivi la dose del farmaco deve essere ridotta o la somministrazione differita in base al conteggio ematico al nadir e alla risposta ematologica. I pazienti devono riferire immediatamente l'insorgenza di febbre. Pazienti e medici devono inoltre monitorare attentamente l'insorgenza di sintomi emorragici.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica. È stato riportato che durante il trattamento si è sviluppata una progressiva coma epatico letale in pazienti con elevato carico tumorale dovuto a malattia metastatica, in particolare in pazienti con livelli basali di albumina sierica <30 g/l. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con metastasi epatiche diffuse.
Insufficienza renale
In pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici, sono state riportate anomalie renali, dal semplice aumento della creatinina sierica fino all'insufficienza renale e all'esito fatale. In 5 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide si è sviluppato un acidosi tubulare renale, definita come riduzione del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/l associata a urine alcaline e ipokaliemia (potassio sierico < 3 mmol/l). In caso di riduzione inspiegata dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumento della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN), si deve ridurre la dose o differire la somministrazione.
I pazienti devono informare immediatamente il personale sanitario in caso di oliguria o anuria. Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza di reazioni avverse tra soggetti con funzionalità renale normale e pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con insufficienza renale per segni di tossicità, poiché l'azacitidina e/o i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso i reni.
Analisi di laboratorio
Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere valutate la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell'inizio della terapia deve essere effettuato un emocromo completo e, se necessario, il monitoraggio della risposta e della tossicità, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento.
Malattie cardiache e polmonari
Pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, malattia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare anamnestica sono stati esclusi dallo studio registrativo principale; pertanto, la sicurezza ed efficacia del farmaco in questi pazienti non sono state stabilite. I dati di studi clinici in pazienti con nota patologia cardiovascolare o polmonare anamnestica hanno mostrato un aumento significativo della frequenza di disturbi cardiaci con l'uso di azacitidina. Pertanto, si raccomanda cautela nella prescrizione del farmaco a tali pazienti. Potrebbe essere necessaria una valutazione della funzionalità cardiopolmonare.
Fascite necrotizzante
Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, anche letale, in pazienti trattati con azacitidina. L'uso di azacitidina deve essere interrotto nei pazienti in cui viene diagnosticata fascite necrotizzante e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato.
Sindrome da lisi tumorale
I pazienti a rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale e quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure preventive adeguate.
Popolazione pediatrica
Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'azacitidina nei bambini di età
0-18 anni.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile/contraccezione per uomini e donne
Donne in età fertile e uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con azacitidina e per 3 mesi dopo la sua interruzione.
Gravidanza
Non esistono dati sull'uso di azacitidina in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione dell'azacitidina, questo farmaco non deve essere usato durante la gravidanza, specialmente nel
I trimestre, salvo in caso di stretta necessità. In ogni singolo caso, i benefici del trattamento devono essere attentamente valutati rispetto al possibile rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se azacitidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nel neonato allattato, l'allattamento al seno durante il trattamento è controindicato.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto dell'azacitidina sulla fertilità nell'uomo. Negli animali maschi sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità con l'uso di azacitidina. Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla possibilità di conservazione dello sperma.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
L'azacitidina può influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Con l'uso di azacitidina sono stati riportati casi di affaticamento e capogiri.
Modalità e dosaggio.
Il trattamento con azacitidina deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premédicazione con agenti antiemetici per prevenire nausea e vomito.
Dosaggio
La dose raccomandata iniziale per il primo ciclo di trattamento, indipendentemente dai parametri ematologici di base, è di 75 mg/m² di superficie corporea, somministrata per iniezione sottocutanea una volta al giorno per 7 giorni consecutivi, seguita da un periodo di riposo di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).
La dose può essere aumentata fino a 100 mg/m² se non si osserva alcun effetto positivo dopo 2 cicli di trattamento e in assenza di tossicità sintomatica, ad eccezione di nausea e vomito. Si raccomanda di effettuare almeno 6 cicli di trattamento. Possono essere necessari cicli aggiuntivi per ottenere una risposta completa o parziale. Il trattamento può essere continuato finché risulta benefico per il paziente o fino alla progressione della malattia.
I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta ematologica/tossicità ematologica e la tossicità renale; potrebbe essere necessario ritardare l'inizio di un nuovo ciclo o ridurre la dose, come descritto di seguito.
Analisi di laboratorio
Prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere valutati la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Prima dell'inizio della terapia deve essere eseguito un emocromo completo; ulteriori monitoraggi della risposta e della tossicità devono essere effettuati almeno prima di ogni ciclo di trattamento, o più frequentemente se necessario.
Aggiustamento della dose per tossicità ematologica
La tossicità ematologica è definita come il livello più basso raggiunto durante il ciclo (nadir) per il conteggio delle cellule, quando il numero di piastrine ≤ 50,0 x 10⁹/l e/o il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.
Il miglioramento è definito come un aumento della linea cellulare (o delle linee cellulari) precedentemente interessata dalla tossicità ematologica, pari ad almeno la metà della differenza tra il valore basale e il nadir (ad esempio, il valore al miglioramento ≥ valore al nadir + (0,5 x [valore basale – valore al nadir])).
Pazienti senza alterazioni ematologiche basali (cioè leucociti (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l e ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l, e piastrine ≥ 75,0 × 10⁹/l) prima del primo trattamento
Se si verifica tossicità ematologica dopo la somministrazione di azacitidina, il ciclo successivo deve essere iniziato solo dopo che i livelli di piastrine e ANC siano tornati alla normalità. Se il miglioramento si verifica entro 14 giorni, non è necessario aggiustare la dose. Se il miglioramento non si verifica entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta secondo la tabella 2. Dopo ogni modifica della dose, la durata del ciclo deve rimanere di 28 giorni.
Tabella 2
| Quantità al nadir |
% Dose nel ciclo successivo se non si verifica il miglioramento* entro 14 giorni |
|
| ANC (× 109 /l) |
Plaquettes (× 109 /l) |
|
| ≤ 1,0 |
≤ 50,0 |
50 % |
| > 1,0 |
> 50,0 |
100 % |
*Miglioramento = parametro al miglioramento ≥ conteggio al nadir + (0,5 x [parametro basale – conteggio al nadir])
Pazienti con valori ematici basali ridotti (cioè GB < 3,0 × 109/l o GNM < 1,5 × 109/l o piastrine < 75,0 × 109/l) prima del primo trattamento
Dopo l’uso di azacitidina, se la riduzione dei GB o dei GNM o delle piastrine rispetto al valore pre-trattamento è ≤ 50% o > 50%, ma con miglioramento della differenziazione di una qualsiasi linea cellulare, non si deve ritardare il ciclo successivo né aggiustare la dose.
Se la riduzione dei GB o dei GNM o delle piastrine è > 50% rispetto al valore pre-trattamento e non vi è miglioramento della differenziazione della linea cellulare, si deve ritardare l’inizio del ciclo successivo di trattamento con azacitidina fino al ritorno alla normalità dei valori di piastrine e GNM. Se entro 14 giorni si verifica un miglioramento, non è necessario aggiustare la dose. Tuttavia, se entro 14 giorni non si verifica miglioramento, si deve determinare la cellularità del midollo osseo. Se la cellularità del midollo osseo è > 50%, non è necessario aggiustare la dose. Se la cellularità del midollo osseo è ≤ 50%, si deve ritardare il trattamento e ridurre la dose in base alla tabella 3.
Tabella 3
| Saturazione delle cellule del midollo osseo |
% della dose nel ciclo successivo se non si verifica miglioramento entro 14 giorni |
|
| Miglioramento * ≤ 21 giorni |
Miglioramento * > 21 giorni |
|
| 15-50 % |
100 % |
50 % |
| < 15 % |
100 % |
33 % |
*Miglioramento = parametro al miglioramento ≥ conteggio al nadir + (0,5 x [parametro basale – conteggio al nadir])
Dopo le modifiche alla dose, la durata del ciclo deve essere di 28 giorni.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non è raccomandata una specifica riduzione della dose per i pazienti anziani. Tuttavia, in questi pazienti è più probabile un ridotto funzionamento renale, pertanto potrebbe rendersi necessario il monitoraggio della funzionalità renale.
Insufficienza renale
L'azacitidina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale senza aggiustamento della dose iniziale. Se si verifica una riduzione inspiegabile dei livelli sierici di bicarbonato a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. Se si verifica un aumento inspiegabile della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue (BUN) pari o superiore a due volte i valori basali e superiore al limite superiore della norma (LSN), si deve rinviare l'inizio del ciclo successivo finché i valori non tornino alla norma o ai livelli basali, e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con grave insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati. Prima dell'inizio del trattamento, non sono raccomandate modifiche specifiche della dose iniziale per i pazienti con insufficienza epatica; ulteriori aggiustamenti della dose devono basarsi sui parametri ematologici di laboratorio. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con metastasi epatiche estese.
Preparazione della sospensione di azacitidina
Azapan è un farmaco citotossico. Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessaria cautela nella manipolazione del farmaco e nella preparazione delle sospensioni.
In caso di contatto del liquido di azacitidina con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, sciacquare abbondantemente con acqua.
Il flaconcino contenente azacitidina è destinato a un solo uso e non contiene conservanti. Gli eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti adeguatamente. Non conservare i residui non utilizzati per un uso futuro.
Istruzioni per la somministrazione sottocutanea
Azapan deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il solvente deve essere aggiunto lentamente nel flaconcino. Agitare energicamente o ruotare il flaconcino per ottenere una sospensione omogenea. La sospensione risulterà torbida. La sospensione ottenuta contiene 25 mg/ml di azacitidina. Non filtrare la sospensione dopo la ricostituzione poiché la filtrazione potrebbe rimuovere il principio attivo.
Preparazione per la somministrazione sottocutanea immediata
Le dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente per un'ora, ma deve essere somministrato entro un'ora dalla ricostituzione.
Preparazione del farmaco per somministrazione sottocutanea successiva
Il prodotto ricostituito può essere conservato nel flaconcino o trasferito in una siringa. Le dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe. Il prodotto deve essere immediatamente posto in frigorifero. Se il farmaco viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non precedentemente refrigerata, la sospensione ricostituita può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) fino a 8 ore. Se il farmaco viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili precedentemente conservata in frigorifero (2–8 °C), la sospensione ricostituita può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) fino a 22 ore. La sospensione conservata in frigorifero può essere lasciata fuori dal frigorifero per un massimo di 30 minuti prima della somministrazione, al fine di raggiungere la temperatura ambiente.
Istruzioni generali per la somministrazione sottocutanea
Per ottenere una sospensione omogenea, il contenuto della siringa deve essere risospenso immediatamente prima della somministrazione. Per risospendere, agitare energicamente la siringa tra i palmi delle mani fino a ottenere una sospensione torbida e omogenea. L'azacitidina in forma di sospensione deve essere somministrata per via sottocutanea. Le dosi superiori a 4 ml devono essere suddivise in parti uguali in due siringhe e somministrate in due siti diversi. I siti di iniezione devono essere alternati (coscia, addome o parte superiore del braccio). Le nuove iniezioni devono essere effettuate a una distanza di almeno 2,5 cm dal sito precedente e mai in aree con irritazione cutanea, ematomi, arrossamenti o indurimenti. Dopo la ricostituzione, non filtrare la sospensione.
Stabilità della sospensione
L'azacitidina ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili non precedentemente refrigerata può essere conservata fino a 1 ora a 25 °C o fino a 8 ore a 2–8 °C; se ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili precedentemente conservata in frigorifero (2–8 °C), può essere conservata fino a 22 ore a 2–8 °C.
Bambini. Non deve essere somministrato ai bambini (sotto i 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del farmaco in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
Durante gli studi è stato riportato un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m², pari a quasi quattro volte la dose iniziale raccomandata.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, devono essere effettuati i necessari esami ematici e, se necessario, deve essere fornito un trattamento di supporto. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio.
Effetti indesiderati.
Pazienti adulti con SMDS, LMMC e LMG con il 20-30% di blasti nel midollo osseo.
Gli effetti indesiderati probabilmente o ragionevolmente correlati all'uso di azacitidina si sono verificati nel 97% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%), osservate negli studi clinici, figurano neutropenia febbrile (8,0%), anemia (2,3%). Altre reazioni avverse gravi includono infezioni, come sepsi neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%; talvolta con esito fatale), trombocitopenia (3,5%), reazioni di ipersensibilità (0,25%) e manifestazioni emorragiche (ad esempio emorragia cerebrale (0,5%), emorragie gastrointestinali (0,8%) ed emorragie intracraniche (0,5%)).
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante la terapia con azacitidina comprendono reazioni ematologiche (71,4%), in particolare trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), manifestazioni gastrointestinali (60,6%), tra cui nausea, vomito (generalmente di grado 1-2) e reazioni nel sito di iniezione (77,1%; generalmente di grado 1-2).
Pazienti adulti di età pari o superiore a 65 anni con LMG con > 30% di blasti nel midollo osseo.
Tra le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 10%), riportate negli studi nel gruppo trattato con azacitidina, figurano neutropenia febbrile (25,0%), polmonite (20,3%) e piressia (10,6%).
Altre reazioni avverse gravi meno frequenti nel gruppo trattato con azacitidina comprendono sepsi (5,1%), anemia (4,2%), sepsi neutropenica (3,0%), infezioni del tratto urinario (3,0%), trombocitopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulite (2,1%), vertigini (2,1%) e dispnea (2,1%).
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante la terapia con azacitidina comprendono disturbi del tratto gastrointestinale (≥ 30%), in particolare stitichezza (41,9%), nausea (39,8%) e diarrea (36,9%; generalmente di grado 1-2), disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione del farmaco, tra cui piressia (37,7%; generalmente di grado 1-2) e manifestazioni ematologiche, comprese neutropenia febbrile (32,2%) e neutropenia (30,1%; generalmente di grado 3-4).
La Tabella 4 riportata di seguito contiene informazioni sugli effetti indesiderati associati all'uso di azacitidina.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 4
| Classe di sistemi e organi |
Molto comune |
Comune |
Non comune |
Raro |
Sconosciuto |
| Infezioni e infestazioni |
Pneumonia* (inclusa quella batterica, virale e di origine fungina), rinite faringea |
Setticemia* (inclusa quella batterica, virale e di origine fungina), setticemia neutropenica*, infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie aeree superiori e bronchiti), infezioni del tratto urinario, cellulite batterica sottocutanea, diverticolite, infezione fungina del cavo orale, sinusite, faringite, rinite, herpes semplice, infezioni della pelle |
Fascite necrotizzante* |
||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia |
Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia* |
|||
| Patologie del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità |
||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia |
Disidratazione |
Sindrome da lisi tumorale |
||
| Disturbi psichiatrici |
Insonnia |
Confusione mentale, ansia |
|||
| Patologie del sistema nervoso |
Vertigini, cefalea |
Emorragia intracranica*, sincope, debolezza, letargia |
|||
| Patologie dell'occhio |
Emorragia oculare, emorragia congiuntivale |
||||
| Patologie cardiache |
Effusione pericardica |
Pericardite |
|||
| Patologie vascolari |
Ipotensione*, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematomi |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea, epistassi |
Effusione pleurica, dispnea sotto sforzo, dolore alla gola e alla laringe |
Malattia polmonare interstiziale |
||
| Patologie gastrointestinali |
Diarrhea, vomito, stitichezza, nausea, dolore addominale |
Sanguinamento gastrointestinale* (incluso sanguinamento orale), emorragia emorroidaria, stomatite, sanguinamento delle gengive, dispepsia |
|||
| Patologie epatobiliari |
Insufficienza epatica*, coma epatico progressivo |
||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Peteccie, prurito (incluso quello generalizzato), eruzioni cutanee, ecchimosi |
Eruzione emorragica, alopecia, orticaria, eritema, eruzione maculare |
Dermatosi neutrofila febbrile acuta, pioderma gangrenoso |
Vasculite cutanea |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico |
Artralgia, dolore muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena, dolore osseo e dolore agli arti) |
Mialgia, spasmi muscolari |
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| Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale*, ematuria, aumento del livello ematico di creatinina |
Acidosi tubulare renale |
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| Patologie sistemiche e condizioni nel sito di somministrazione |
Stanchezza, piressia*, affaticamento, dolore al petto, eritema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione (non specificata) |
Ecchimosi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, decolorazione, noduli ed emorragie (nel sito di iniezione), disagio, brividi, emorragia nel sito di inserzione del catetere |
Necrosi nel sito di iniezione |
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| Indagini |
Diminuzione del peso corporeo |
* raramente sono stati segnalati esiti letali
Descrizione delle singole reazioni avverse
Reazioni avverse ematologiche
Le reazioni avverse ematologiche più frequentemente segnalate (≥ 10 %) durante il trattamento comprendono trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, generalmente di grado 3-4. Il rischio di sviluppare tali reazioni è maggiore durante i primi 2 cicli, dopodiché si verificano con minore frequenza nei pazienti con recupero della funzione ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita mediante regolare monitoraggio dell’emocromo completo e rinvio dell’inizio del ciclo successivo, trattamento profilattico con antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni di sangue in caso di anemia o trombocitopenia, se necessario.
Infezioni
La mielosoppressione può causare neutropenia e un aumentato rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state segnalate infezioni gravi, come setticemia (inclusa setticemia neutropenica) e polmonite, talvolta con esito letale. Le infezioni possono essere gestite con trattamento profilattico con antibiotici e/o fattori di crescita (ad esempio G-CSF) in caso di neutropenia.
Sanguinamento
Nei pazienti in trattamento con azacitidina può verificarsi sanguinamento. Sono state segnalate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale (0,8 %) ed emorragia intracranica (0,5 %). È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di emorragia, in particolare nei pazienti con trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento.
Ipersensibilità
Nei pazienti in trattamento con azacitidina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (0,25 %). In caso di reazione simile ad anafilassi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere somministrati i necessari trattamenti sintomatici.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
La maggior parte delle reazioni avverse cutanee e del tessuto sottocutaneo è associata al sito di iniezione. Nessuna di queste reazioni avverse ha portato a interruzione temporanea o permanente o riduzione della dose di azacitidina nello studio principale. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante i primi 2 cicli e si è ridotta nei cicli successivi. Le reazioni cutanee, come eruzione cutanea/infiammazione/prurito nel sito di iniezione, eruzione, eritema e lesioni cutanee, possono richiedere un trattamento concomitante, come antistaminici, corticosteroidi e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
Queste reazioni cutanee devono essere differenziate dalle infezioni dei tessuti molli, che possono talvolta verificarsi nel sito di iniezione. Durante l’uso post-commercializzazione sono state segnalate infezioni dei tessuti molli, in particolare cellulite e fascite necrotizzante, che raramente hanno avuto esito letale.
Disturbi gastrointestinali
Tra le reazioni avverse gastrointestinali correlate al trattamento e più frequentemente segnalate vi sono costipazione, diarrea, nausea e vomito. Queste reazioni avverse sono state trattate sintomaticamente.
Disturbi renali
Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati segnalati casi di aumento della creatinina sierica, ematuria, acidosi tubulare renale, insufficienza renale ed esito letale.
Disturbi epatici
È stato segnalato che nei pazienti con alto carico tumorale dovuto a metastasi e con insufficienza epatica anamnestica si sono verificate coma epatico progressivo ed esito letale durante il trattamento.
Disturbi del sistema cardiocircolatorio
I dati degli studi condotti su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o polmonari hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della frequenza di eventi cardiaci nei pazienti con diagnosi recente di LMA trattati con azacitidina.
Pazienti anziani
I dati sulla sicurezza dell’uso di azacitidina nei pazienti anziani (≥ 85 anni) sono limitati.
Bambini
I dati sulla sicurezza e sull’efficacia del trattamento con azacitidina nei bambini sono limitati.
In uno studio condotto su bambini trattati con azacitidina (28 pazienti, età compresa tra 1 mese e 18 anni), le reazioni avverse più frequentemente segnalate nella popolazione pediatrica sono state febbre, manifestazioni ematologiche (inclusi anemia, trombocitopenia e neutropenia febbrile) e disturbi gastrointestinali, inclusi costipazione e vomito.
Secondo i dati di un altro studio (7 pazienti, età compresa tra 2 e 12 anni), le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state neutropenia, nausea, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e aumento dei livelli di ALT. In due pazienti si sono verificate neutropenia febbrile e neutropenia che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Secondo le informazioni disponibili sugli studi condotti, non sono state segnalate nuove reazioni avverse nei bambini trattati con azacitidina. Il profilo di sicurezza complessivo nei bambini corrisponde a quello osservato nei pazienti adulti.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità. La soluzione endovenosa è incompatibile con le soluzioni al 5 % di destrosio, con l’Hespan e con soluzioni contenenti bicarbonato. Queste possono potenzialmente aumentare la velocità di degradazione dell’azacitidina; pertanto, si deve evitare il loro utilizzo concomitante. Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Confezione. Liofilizzato in flaconcini chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente flip-off. Un flaconcino per confezione di cartone.
Categoria di dispensazione. Soggetto a prescrizione medica.
Produttore. Panacea Biotec Pharma Ltd./Panacea Biotec Pharma Ltd.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Malpur, Baddi, Solan, 173205, India/Malpur, Baddi, Solan, 173205, India.