Azapan

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Azapan

Skład:

substancja czynna: azacytydyna;

1 fiolka zawiera azacytydyny 100 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Przeciwnowotworzy działanie azytydyny uważa się za wynikające z kilku mechanizmów, w tym cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek hematopoetycznych w szpiku kostnym oraz hipometylacji DNA. Efekt cytotoksyczny może być konsekwencją wielu mechanizmów, takich jak hamowanie syntezy DNA, RNA i białek, inkorporacja do RNA i DNA oraz aktywacja szlaków uszkodzenia RNA. Komórki niepodlegające proliferacji są stosunkowo niewrażliwe na azytydynę. Inkorporacja do DNA prowadzi do inaktywacji metylotransferaz DNA, co skutkuje hipometylacją DNA. Hipometylacja DNA oraz aberracyjnie metylowanych genów zaangażowanych w szlaki regulacji i różnicowania normalnego cyklu komórkowego oraz śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genu i przywrócenia funkcji supresji guzów w komórkach nowotworowych. Nie ustalono klinicznej istotności hipometylacji DNA w porównaniu do cytotoksyczności lub innych właściwości azytydyny.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu podskórnej dawki jednorazowej 75 mg/m² azytydyna była szybko wchłaniana, osiągając stężenia szczytowe w osoczu krwi wynoszące 750 ± 403 ng/ml, osiągane po 0,5 godziny po podaniu dawki (pierwsze pobranie próbki). Absolutna biodostępność azytydyny po podaniu podskórnej w porównaniu z wstrzyknięciem dożylnym (dawka jednorazowa 75 mg/m²) wynosiła około 89% na podstawie pola pod krzywą (AUC). Pole pod krzywą i maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po podaniu podskórnej azytydyny były proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m².

Rozkład

Po podaniu dożylnym średni objętość rozkładu wynosił 76 ± 26 l, a klirens systemowy – 147 ± 47 l/godz.

Biotransformacja

Na podstawie danych in vitro metabolizm nie jest pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450 (CYPs), UDP-glukuronozylotransferazę (UGTs), sulfotransferazę (SULTs) ani glutationotransferazę (GSTs).

Azytydyna podlega samorzutnemu hydrolizie i deaminacji pośredniczonej przez cytydynę deaminazę. W frakcjach wątrobowych S9 człowieka tworzenie metabolitów nie zależało od NADPH. Wskazuje to, że metabolizm nie był pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450. Badania in vitro azytydyny z hodowanymi hepatocytami człowieka wskazują, że przy stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli około 30 razy wyższych niż osiągnięte klinicznie stężenia) nie indukuje ona CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 ani 3A5. W badaniach hamowania izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) przy stężeniu do 100 μM nie zaobserwowano inhibicji. W związku z tym indukcja lub inhibicja enzymów CYP przy osiągniętych klinicznie stężeniach osocza jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Azytydyna szybko wydala się z osocza krwi, średni okres półtrwania (t ½) po podaniu podskórnym wynosił 41 ± 8 minut. Nie obserwowano kumulacji po podawaniu podskórnym dawki 75 mg/m² raz dziennie przez 7 dni. Główną drogą wydalania azytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie z moczem. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azytydyny w mocz wydzielono odpowiednio 85% i 50% zastosowanej radioaktywności, podczas gdy w kale wykryto < 1%.

Populacje specjalne

Wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku lub rasy pacjenta na farmakokinetykę azytydyny nie był oficjalnie badany.

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną azytydyny po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u podmiotów z niewielką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek były podwyższone odpowiednio o 11–21%, 15–27% i 41–66% w porównaniu z podmiotami z normalną funkcją nerek. Jednak ekspozycja mieściła się w tym samym ogólnym zakresie, co u podmiotów z normalną funkcją nerek. Azytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez wstępnego dostosowania dawki, pod warunkiem, że pacjenci są monitorowani pod kątem toksyczności, ponieważ azytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Farmakogenomika

Wpływ znanych polimorfizmów cytydyny deaminazy na metabolizm nie był badany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Azapan wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów, u których nie można przeprowadzić transplantacji komórek macierzystych krwiotworczych, z następującymi chorobami:

• zespół mielodysplastyczny (MDS) o średnim-2 i wysokim ryzyku według Międzynarodowej Skali Prognostycznej (IPSS);
• przewlekły mielomonocytowy białaczka (CMMoL) z 10–29 % blastów szpiku kostnego bez choroby mieloproliferacyjnej;
• ostra białaczka szpikowa (AML) z 20–30 % blastów i dysplazją wielolinijkową zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO);
• AML z > 30 % blastów szpiku kostnego zgodnie z klasyfikacją WHO.

Przeciwwskazania. Wzmożona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Rozsiane nowotwory złośliwe wątroby. Karmienie piersią.

Środki ostrożności.

Zalecenia dotyczące stosowania

Lek jest cytotoksyczny, dlatego należy przestrzegać środków bezpieczeństwa i ostrożności podczas jego rozcieńczania i stosowania. W przypadku kontaktu rozcieńczonego azacytydyny z skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą.

Rozcieńczanie leku: szczegółowe instrukcje znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Lek należy rozcieńczać wodą do wstrzykiwań. Nie należy stosować roztworu leku, jeśli zawiera on duże cząstki lub agregaty; taki roztwór należy odpowiednio zutylizować. Nie należy filtrować roztworu po rozcieńczeniu, ponieważ może to prowadzić do utraty substancji czynnej. Należy pamiętać, że niektóre adaptery i systemy zawierają filtry. Dlatego nie należy stosować takich systemów do podawania leku po jego rozcieńczeniu.

Zawartość strzykawki dawkowej należy ponownie zawiesić bezpośrednio przed zastosowaniem.

Przechowywanie rozcieńczonego leku. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki*”.*

Obliczenie dawki indywidualnej:

całkowita dawka zgodnie z powierzchnią ciała (BSA), obliczana według następującego wzoru:

Całkowita dawka (mg) = dawka (mg/m²) × BSA (m²)

Przykład obliczenia indywidualnej dawki azacytydyny opartej na średniej wartości BSA równej 1,8 m².

Tabela 1

Inna informacja dotycząca stosowania leku

Dawkę przekraczającą 4 ml należy podawać w dwóch zastrzykach w różnych miejscach.

Miejsca wstrzykiwań należy zmieniać. Nowe miejsce zastrzyku powinno znajdować się w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego. Miejscem zastrzyku nigdy nie mogą być obszary ze zgorzałą skórą, siniakami, zaczerwienieniem i zgrubieniem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Na podstawie danych in vitro, metabolizm nie jest pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULTs) ani glutationotransferazy (GST); dlatego interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo uznaje się za mało prawdopodobne.

Klinicznie istotne efekty inhibicyjne lub indukcyjne azytucydyny wobec enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Oficjalnych badań interakcji azytucydyny z innymi lekami nie przeprowadzono.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Toxyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną wiąże się z anemią, neutropenią i trombocytopenią, szczególnie podczas pierwszych 2 cykli. W razie potrzeby należy przeprowadzać pełny morfologię krwi w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i toksyczności leku, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po pierwszym cyklu stosowania azacytydyny w dawce zalecanej w następnych cyklach dawkę leku należy zmniejszyć lub odłożyć podanie ze względu na wartość liczby komórek we krwi w punkcie najniższym (nadir) oraz odpowiedź hematologiczną. Pacjenci powinni natychmiast powiadamiać o podwyższonej temperaturze ciała. Pacjenci i lekarze powinni również obserwować występowanie objawów krwawień.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Zgłaszano przypadki rozwoju postępującej śpiączki wątrobowej zakończonej śmiercią, szczególnie u pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym z powodu choroby przerzutowej, szczególnie u pacjentów z podstawowym stężeniem albumin we krwi <30 g/l. Azapan jest przeciwwskazany u pacjentów z rozległymi złośliwymi guzami wątroby.

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych wewnętrznie azacytydyną w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano zaburzenia nerek, od podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi po niewydolność nerek i śmierć. U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), którzy byli leczeni azacytydyną i etopozydem, rozwinął się kwasica kanalikowa nerek, charakteryzująca się obniżeniem stężenia bikarbonianu we krwi do <20 mmol/l, w połączeniu z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (potas we krwi <3 mmol/l). W przypadku wystąpienia nieuzasadnionego obniżenia stężenia bikarbonianu we krwi (<20 mmol/l) lub wzrostu stężenia kreatyniny we krwi lub azotu mocznika we krwi (BUN), należy zmniejszyć dawkę lub odłożyć stosowanie leku.

Pacjenci powinni natychmiast powiadamiać personel medyczny o oligurii i anurii. Chociaż nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w częstości występowania niepożądanych reakcji między podmiotami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy uważnie obserwować pacjentów z niewydolnością nerek pod kątem objawów toksyczności, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy określić funkcję wątroby, stężenie kreatyniny we krwi i stężenie bikarbonianu we krwi. Przed rozpoczęciem terapii należy przeprowadzić pełny morfologię krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Choroby serca i płuc

Pacjentów z ciężką niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie wykluczono z podstawowego badania rejestracyjnego, a zatem bezpieczeństwo i skuteczność leku u tych pacjentów nie zostały ustalone. Dane z badań klinicznych u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub płucną w wywiadzie wykazały istotnie wyższą częstość zaburzeń serca podczas stosowania azacytydyny. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu leku tym pacjentom. Może być konieczna ocena czynności serca i płuc.

Faszcyt nekrotyzujący

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano faszcyt nekrotyzujący, w tym przypadki śmiertelne. Należy przerwać stosowanie azacytydyny u pacjentów, u których rozpoznano faszcyt nekrotyzujący, i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół lizy guza

Pacjentów z ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza oraz tych z dużym obciążeniem nowotworowym przed leczeniem należy dokładnie monitorować i podejmować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Populacja pediatryczna

Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności azacytydyny u dzieci w wieku

0–18 lat.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia azacytydyną oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania azacytydyny u ciężarnych kobiet. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania azacytydyny, lek ten nie powinien być stosowany w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, z wyjątkiem naglącej potrzeby. W każdym przypadku indywidualnym należy dokładnie rozważyć korzyści z leczenia w porównaniu z potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowlęcia karmionego piersią, karmienie piersią w czasie leczenia jest przeciwwskazane.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u człowieka. U samców zwierząt obserwowano działania niepożądane ze strony płodności podczas stosowania azacytydyny. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zostać skonsultowani w sprawie kriokonserwacji nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Azacytydyna może wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie azacytydyną należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Pacjenci powinni otrzymać premedykację lekami przeciwwymiotnymi w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, niezależnie od wyjściowych hematologicznych parametrów laboratoryjnych, wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych przez 7 dni, po czym następuje 21-dniowy okres odpoczynku (28-dniowy cykl leczenia).

Dawkę można zwiększyć do 100 mg/m², jeśli po 2 cyklach leczenia nie stwierdza się pozytywnego efektu oraz w przypadku braku objawów toksyczności, z wyjątkiem nudności i wymiotów. Zaleca się przeprowadzenie co najmniej 6 cykli leczenia. Aby uzyskać pełną lub częściową odpowiedź, mogą być wymagane dodatkowe cykle leczenia. Terapię można kontynuować tak długo, jak przynosi korzyść pacjentowi, lub do czasu postępu choroby.

Należy obserwować pacjentów pod kątem hematologicznej odpowiedzi/toksyczności oraz toksyczności nerek; może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia nowego cyklu lub zmniejszenie dawki, zgodnie z opisem poniżej.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii, a także przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia, należy określić funkcję wątroby, stężenie kreatyniny w surowicy i stężenie bikarbonianu w surowicy. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać pełny morfologię krwi, a w razie potrzeby monitorować odpowiedź i toksyczność, ale co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Korekta dawki ze względu na toksyczność hematologiczną

Toksyczność hematologiczną określa się jako najniższy poziom liczby komórek osiągnięty w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek krwi ≤ 50,0 x 10⁹/l i/lub bezwzględna liczba neutrofili (ALN) ≤ 1 x 10⁹/l.

Ulepszenie stanu określa się jako wzrost linii komórkowej (linii komórkowych), w której wystąpiła toksyczność hematologiczna, co najmniej o połowę różnicy między wartością wyjściową a wartością w nadirze (np. wartość przy poprawie ≥ wartość w nadirze + (0,5 x [wartość wyjściowa – wartość w nadirze])).

Pacjenci bez zmniejszonych wyjściowych parametrów (tj. leukocyty (WBC(BKK)) ≥ 3,0 × 10⁹/l i ALN ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz płytki krwi ≥ 75,0 × 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Jeśli po podaniu azacytydyny wystąpi toksyczność hematologiczna, kolejny cykl leczenia należy rozpocząć dopiero po powrocie liczby płytek krwi i ALN do normy. Jeśli poprawa zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, korekty dawki nie należy wprowadzać. Jeśli poprawa nie zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2. Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Tabela 2

*Poprawa = wskaźnik przy poprawie ≥ liczba w dołku + (0,5 x [wartość wyjściowa – liczba w dołku])

Pacjenci z obniżonymi wyjściowymi parametrami krwi (tj. BKB < 3,0 × 10⁹/l lub AKB < 1,5 × 10⁹/l lub płytki krwi < 75,0 × 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem

Po zastosowaniu azytynidyny, jeśli spadek BKB lub AKB lub płytek krwi w porównaniu z wartością przed leczeniem wynosi ≤ 50% lub więcej niż 50%, jednak z poprawą różnicowania się któregoś szeregu komórkowego, nie należy opóźniać następnego cyklu ani modyfikować dawki.

Jeśli spadek BKB lub AKB lub płytek krwi wynosi więcej niż 50% w porównaniu z wartością przed leczeniem i nie ma poprawy w różnicowaniu szeregu komórkowego, należy odroczyć rozpoczęcie następnego cyklu leczenia azytynidyną, aż liczba płytek krwi i AKB powróci do normy. Jeśli w ciągu 14 dni osiągnięta zostanie poprawa, nie trzeba modyfikować dawki. Jeśli jednak poprawa nie zostanie osiągnięta w ciągu 14 dni, należy określić nasycenie komórkowe szpiku kostnego. Jeśli nasycenie komórkowe szpiku kostnego > 50%, nie trzeba modyfikować dawki. Jeśli natomiast nasycenie komórkowe szpiku kostnego ≤ 50%, leczenie należy odroczyć, a dawkę zmniejszyć zgodnie z tabelą 3.

Tabela 3

*Poprawa = wskaźnik przy poprawie ≥ ilość w nadirze + (0,5 x [wskaźnik podstawowy – ilość w nadirze])

Po modyfikacji dawki długość cyklu powinna wynosić 28 dni.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku nie zaleca się specyficznego dostosowania dawki. U takich pacjentów bardziej prawdopodobne jest zmniejszenie funkcji nerek, dlatego może być konieczna kontrola czynności nerek.

Niewydolność nerek

Azacytydynę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek bez modyfikacji dawki początkowej. Jeżeli wystąpi nieuzasadnione obniżenie stężenia bikarbonianu w surowicy poniżej 20 mmol/l, dawkę należy zmniejszyć o 50% w kolejnym cyklu. Jeżeli wystąpi nieuzasadnione podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznika we krwi (BUN) dwa lub więcej razy powyżej wartości podstawowej i powyżej górnej granicy normy (UGN), należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu, aż do powrotu wskaźników do normy lub wartości podstawowej, a dawkę należy zmniejszyć o 50% w kolejnym cyklu leczenia.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy dokładnie obserwować występowanie niepożądanych zjawisk. Przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się specyficznych modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością wątroby; dalsze modyfikacje dawki powinny opierać się na hematologicznych badaniach laboratoryjnych. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozległymi złośliwymi nowotworami wątroby.

Przygotowanie zawiesiny azacytydyny

Azapan jest lekiem cytotoksycznym. Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas manipulowania lekiem i przygotowywania zawiesiny.

W przypadku kontaktu roztworu azacytydyny z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy przemyć dużą ilością wody.

Fiolka zawierająca azacytydynę przeznaczona jest do jednorazowego użytku i nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywane pozostałości leku z fiolki należy odpowiednio zutylizować. Nie należy przechowywać nieużywanych pozostałości leku do późniejszego zastosowania.

Instrukcje dotyczące podskórnej aplikacji leku

Azapan należy rozpuścić w warunkach bezpylnych za pomocą 4 ml wody do wstrzykiwań. Rozpuszczalnik należy powoli wprowadzić do fiolki. Fiolkę należy intensywnie potrząsać lub obracać w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny. Zawiesina będzie mętna. Otrzymana zawiesina zawiera 25 mg/ml azacytydyny. Nie należy filtrować zawiesiny po rozcieńczeniu, ponieważ podczas filtracji może zostać usunięta substancja czynna.

Przygotowanie do natychmiastowego podania podskórnego

Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek. Środek można przechowywać w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ale należy go zastosować w ciągu 1 godziny od momentu rozcieńczenia.

Przygotowanie leku do późniejszego podania podskórnego

Rozcieńczony środek można przechowywać w fiolce lub nabrać do strzykawki. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek. Środek należy natychmiast umieścić w lodówce. Po rozcieńczeniu wodą do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, przygotowany środek można przechowywać w warunkach lodówki (2–8 °C) do 8 godzin. Jeżeli lek odzyskuje się za pomocą wody do wstrzykiwań przechowywanej w lodówce (2–8 °C), przygotowany środek można przechowywać w warunkach lodówki (2–8 °C) do 22 godzin. Zawiesinę przechowywaną w lodówce można pozostawić poza lodówką do 30 minut przed podaniem, aby osiągnęła temperaturę pokojową.

Ogólne instrukcje dotyczące podania podskórnego

Aby uzyskać jednorodną zawiesinę, zawartość strzykawki należy ponownie zawiesić tuż przed zastosowaniem. Aby ponownie zawiesić, należy intensywnie obracać strzykawkę między dłońmi aż do uzyskania jednorodnej, zamglonej zawiesiny. Azacytydynę w postaci zawiesiny podaje się podskórnie. Dawki większe niż 4 ml należy podzielić na równe części do dwóch strzykawek i podać w dwóch oddzielnych miejscach. Należy zmieniać miejsce zastrzyków (udzie, brzuch lub górna część ramienia). Nowe zastrzyki należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie w miejscach, gdzie występuje podrażnienie skóry, siniaki, zaczerwienienie lub zgrubienie. Po rozpuszczeniu nie należy filtrować zawiesiny.

Stabilność zawiesiny

Azacytydyna rozpuszczona w wodzie do wstrzykiwań, która nie była przechowywana w lodówce, przeznaczonej do podania podskórnego, może być przechowywana do 1 godziny w temperaturze 25 °C lub do 8 godzin w temperaturze 2–8 °C; po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań przechowywanej w lodówce (2–8 °C) może być przechowywana do 22 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Dzieci. Nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Podczas badań zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu jednorazowej dawki dożylnie wynoszącej około 290 mg/m², co jest prawie 4 razy więcej niż zalecana dawka początkowa.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta, wykonać niezbędne badania krwi i w razie potrzeby podać leczenie wspomagające. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania.

Efekty uboczne.

Pacjenci dorośli z MDS, CML i AML z 20–30 % blastów szpiku kostnego.

Efekty uboczne, które prawdopodobnie lub prawie na pewno były związane z zastosowaniem azytynidyny, wystąpiły u 97 % pacjentów.

Do najczęstszych poważnych niepożądanych reakcji (> 2 %), obserwowanych w trakcie badań, należą febrilna neutropenia (8,0 %) oraz anemia (2,3 %). Do innych poważnych niepożądanych reakcji należą infekcje, takie jak sepsa neutropeniczna (0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %; czasem zakończone śmiertelnie), trombocytopenia (3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) oraz krwawienia (np. krwotok do mózgu (0,5 %), przewodu pokarmowego (0,8 %) i wewnątrzczaszkowe krwotoki (0,5 %)).

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje podczas terapii azytynidydynam to reakcje hematologiczne (71,4 %), w szczególności trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3–4), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1–2) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1 %; zazwyczaj stopnia 1–2).

Pacjenci dorośli w wieku powyżej 65 roku życia z AML z > 30 % blastów szpiku kostnego.

Do najczęstszych poważnych niepożądanych reakcji (≥ 10 %), o których zgłaszano w trakcie badań w grupie otrzymującej terapię azytynidydynam, należą febrilna neutropenia (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz gorączka (10,6 %).

Inne poważne niepożądane reakcje, które rzadziej występowały w grupie leczonej azytynidydynam, obejmowały sepsę (5,1 %), anemię (4,2 %), sepsę neutropeniczną (3,0 %), infekcje dróg moczowych (3,0 %), trombocytopenię (2,5 %), neutropenię (2,1 %), zapalenie tkanki podskórnej (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %) oraz duszność (2,1 %).

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje podczas terapii azytynidydynam to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (≥ 30 %), w szczególności zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) oraz biegunka (36,9 %; zazwyczaj stopnia 1–2), zaburzenia ogólne i powikłania miejscowe w miejscu podania leku, w tym gorączka (37,7 %; zazwyczaj stopnia 1–2) oraz objawy hematologiczne, w tym febrilna neutropenia (32,2 %) i neutropenia (30,1 %; zazwyczaj stopnia 3–4).

W poniższej tabeli 4 przedstawiono informacje o efektach ubocznych związanych z zastosowaniem azytynidydynu.

Częstość efektów ubocznych określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane efekty są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 4

* rzadko donoszono o skutkach śmiertelnych

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje hematologiczne

Najczęściej donoszono (≥ 10 %) o działaniach niepożądanych hematologicznych podczas leczenia, takich jak trombocytopenia, neutropenia, febrilna neutropenia oraz leukopenia, zazwyczaj stopnia 3–4. Ryzyko wystąpienia tych reakcji jest wyższe podczas pierwszych 2 cykli, po czym występują one rzadziej u pacjentów z odzyskaniem funkcji hematologicznej. Większość hematologicznych działań niepożądanych korygowano poprzez regularne monitorowanie pełnego rozmazu krwi oraz odroczenie rozpoczęcia kolejnego cyklu, profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub wspomagania czynnikiem wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii oraz przetaczanie krwi w przypadku anemii lub trombocytopenii, jeśli było to konieczne.

Zakażenia

Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka zakażeń. U pacjentów otrzymujących azytacydynę donoszono o ciężkich zakażeniach, takich jak sepsa (w tym sepsa neutropeniczną) i zapalenie płuc, czasem zakończone śmiertelnie. Zakażenia można korygować poprzez profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub wspomagania czynnikiem wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii.

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących azytacydynę może dochodzić do krwawień. Donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych, takich jak krwawienie przewodu pokarmowego (0,8 %) i krwawienie śródczaszkowe (0,5 %). Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w szczególności pacjentów z trombocytopenią, istniejącą wcześniej lub związaną z leczeniem.

Zespół nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących azytacydynę donoszono o ciężkich reakcjach nadwrażliwości (0,25 %). W przypadku wystąpienia reakcji przypominającej anafilaktyczną, leczenie należy natychmiast przerwać i zastosować niezbędną terapię objawową.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Większość działań niepożądanych ze strony skóry i tkanki podskórnej wiąże się z miejscem wstrzyknięcia. Żadne z tych działań niepowiązanych nie prowadziło do tymczasowego lub trwałego przerwania stosowania azytacydyny ani do zmniejszenia dawki w badaniu podstawowym. Większość niepożądanych reakcji występowała podczas pierwszych 2 cykli, a w kolejnych cyklach ich liczba zmniejszała się. Działania niepożądane ze strony skóry, takie jak wysypka/zapalenie/swędzenie w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, zaczerwienienie i uszkodzenie skóry, mogą wymagać korekty za pomocą leków towarzyszących, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Należy odróżnić te reakcje skórne od infekcji tkanek miękkich, które czasem występują w miejscu wstrzyknięcia. Podczas stosowania po rejestracji donoszono o infekcjach tkanek miękkich, w tym zapaleniu tkanki podskórnej i faszcyicie nekrotycznym, które w rzadkich przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Spośród działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego najczęściej związane z leczeniem i donoszone były zaparcia, biegunka, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo.

Zaburzenia nerek

U pacjentów leczonych azytacydyną donoszono o przypadkach: podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy, hematurii, kwasicy kanalikowej nerkowej, niewydolności nerek i skutku śmiertelnego.

Zaburzenia wątroby

Donoszono, że u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym z przerzutami i zaniedbaną niewydolnością wątroby w wywiadzie występowała postępująca śpiączka wątrobowa i skutek śmiertelny podczas leczenia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Dane z badań prowadzonych u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub płucnymi w wywiadzie wykazały istotnie statystycznie wyższą częstość zjawisk sercowych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym AML leczonych azytacydyną.

Pacjenci starsi

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania azytacydyny u pacjentów starszych (≥ 85 lat) są ograniczone.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii azytacydyną u dzieci są ograniczone.

W ramach prowadzonych badań u dzieci otrzymujących terapię azytacydyną (28 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 18 lat) donoszono, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u populacji pediatrycznej były gorączka, zaburzenia hematologiczne (w tym anemia, trombocytopenia i febrilna neutropenia) oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty.

Zgodnie z danymi uzyskanymi w innym badaniu (z udziałem 7 pacjentów w wieku od 2 do 12 lat), najczęściej donoszono o przypadkach neutropenii, nudności, leukopenii, trombocytopenii, biegunki i podwyższenia poziomu ALT. U dwóch pacjentów wystąpiły przypadki febrylnej neutropenii i neutropenii, które stały się przyczyną przerwania terapii.

Zgodnie z informacją z przeprowadzonych badań, nie odnotowano żadnych doniesień o nowych działaniach niepożądanych u dzieci otrzymujących terapię azytacydyną. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci odpowiada profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Roztwór do wstrzykiwania dożylnego jest niezgodny z 5 % roztworami dekstrozy, Hespą lub roztworami zawierającymi bikarbonian. Mogą one potencjalnie zwiększyć szybkość degradacji azytacydyny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Nie mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Liofilizat w fiolkach zamkniętych korkiem gumowym i aluminiową nakrętką z elementem flip-off. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Panacea Biotec Pharma Ltd./Panacea Biotex Pharma Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta. Malpur, Baddi, Solan, 173205, Indie/Malpur, Baddi, Solan, 173205, India.