Айлия®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЙЛІЯ® (EYLEA)

Состав:

действующее вещество: aflibercept;

1 мл раствора для инъекций содержит 40 мг афлиберцепта;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; натрия фосфат однозамещённый, моногидрат; натрия фосфат двузамещённый, гептагидрат; натрия хлорид; сахароза; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при нарушениях сосудов глаза.

Код АТХ S01L A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточных доменов 1-го и 2-го рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) человека, слитых с Fc-участком человеческого IgG1.

Афлиберцепт производится клетками яичника китайского хомячка (СНО) с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-А) и плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor — PlGF) с значительно более высоким сродством, чем при связывании с естественными рецепторами, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия. VEGF-А и PlGF являются членами VEGF-семейства ангиогенных факторов, которые могут влиять на эндотелиальные клетки как мощные митогенные и хемотаксические факторы, а также факторы проницаемости сосудов. VEGF реализует свое действие через два тирозинкиназных рецептора VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующих на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов со стороны VEGF-А может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PlGF может действовать синергично с VEGF-А в указанных процессах и способствовать лейкоцитарной инфильтрации и воспалению сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Влажная возрастная макулярная дегенерация (ВМД).

Влажная ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ).

Протекание крови и жидкости, вызванное ХНВ, может привести к утолщению сетчатки или отеку и/или суб-/интраретинальному кровоизлиянию, что приводит к потере остроты зрения.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 3 месяцев подряд с последующим применением препарата 1 раз в 2 месяца), вскоре после начала терапии наблюдалось уменьшение толщины сетчатки и снижение среднего размера очага ХНВ, что соответствует результатам, полученным для ранибизумаба при его применении в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц.

В исследовании VIEW1 среднее снижение показателей толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) на 52-й неделе составило -130 мкм в группе, получавшей препарат Айлия® в дозе 2 мг 1 раз в 2 месяца, и -129 мкм в группе, получавшей лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе средние показатели снижения толщины сетчатки по данным ОКТ составили соответственно -149 и -139 мкм в группе, получавшей лечение препаратом Айлия® (2 мг через месяц), и в группе, получавшей ранибизумаб (0,5 мг ежемесячно).

Снижение размера очага ХНВ и толщины сетчатки, как правило, сохранялось в течение второго года исследований.

Исследование ALTAIR проводилось в Японии с участием пациентов, ранее не получавших терапию влажной ВМД. Результаты ALTAIR аналогичны таковым в исследованиях VIEW, но были получены с применением 3 начальных ежемесячных инъекций препарата Айлия® 2 мг с последующей инъекцией через 2 месяца, а затем — с использованием режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз препарата на 2 или 4 недели до максимального интервала 16 недель в соответствии с заранее установленными критериями. На 52-й неделе средние показатели снижения толщины сетчатки по данным ОКТ составили соответственно -134,4 и -126,1 мкм в группе с интервалом продления на 2 недели и в группе с интервалом продления на 4 недели. Процент пациентов без жидкости по данным ОКТ на 52-й неделе составил соответственно 68,3 % и 69,1 % в группе с интервалом продления на 2 недели и в группе с интервалом продления на 4 недели. Снижение толщины центрального участка сетчатки в целом поддерживалось в обеих группах терапии во втором году исследования ALTAIR.

Исследование ARIES было спланировано для оценки не меньшей эффективности терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме «лечение и продление» («treat-and-extend»), начинающемся сразу после введения 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с терапией в режиме «лечение и продление» («treat-and-extend») после первого года лечения. У пациентов, которым хотя бы один раз в ходе исследования требовалось введение инъекций чаще, чем каждые 8 недель (Q8), толщина центрального участка сетчатки (central retinal thickness — CRT) оставалась выше, однако среднее снижение CRT с начала лечения до 104 недели составило -160,4 мкм, что соответствовало таковому у пациентов, получавших терапию в режиме Q8 или реже.

Отек макулы, развившийся вследствие тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС) и тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС).

При ТЦВС и ТГЦВС развивается ишемия сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF, которое вызывает нарушение стабильности плотных контактов и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Активация VEGF ассоциируется с разрушением гемато-ретинального барьера, а повышенная проницаемость сосудов приводит к отеку сетчатки, стимулирует рост эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (1 инъекция 1 раз в месяц в течение 6 месяцев), наблюдался стойкий, быстрый и мощный ответ по морфологическим показателям ЦРТ. На 24-й неделе среднее снижение толщины сетчатки (ЦРТ) в центральном участке было в среднем значительно более выраженным по сравнению с исходными значениями во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ТЦВС): (-457 мкм и -145 мкм; GALILEO (ТЦВС): -449 мкм и -169 мкм; VIBRANT (ТГЦВС): -280 мкм и -128 мкм). Снижение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями сохранялось до конца исследования: 100-я неделя — в исследовании COPERNICUS, 76-я неделя — в исследовании GALILEO и 52-я неделя — в исследовании VIBRANT.

Диабетический отек макулы (ДОМ).

Диабетический макулярный отек характеризуется увеличением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

У пациентов, большинство из которых имели сахарный диабет 2-го типа, вскоре после начала лечения препаратом Айлия® наблюдали быструю и мощную реакцию по морфологическим показателям (ЦРТ, DRSS).

В ходе исследований VIVIDDME и VISTADME среднее снижение толщины сетчатки в центральном участке (ЦРТ) было в среднем значительно более выраженным по сравнению с исходными значениями до 52 недели у пациентов, получавших лечение препаратом Айлия®, по сравнению с группой, проходившей лазерную терапию: -192,4 и -183,1 мкм для групп 2Q8 Айлия® и -66,2 и -73,3 мкм для контрольных групп соответственно. На 100-й неделе снижение поддерживалось на уровне -195,8 и -191,1 мкм для групп 2Q8 Айлия® и -85,7 и -83,9 мкм для контрольных групп в ходе исследований VIVIDDME и VISTADME соответственно.

Одной из заранее определенных оценок эффективности лечения в исследованиях VIVIDDME и VISTADME было улучшение суммарного показателя шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale — DRSS) на ≥2 балла. Данные по оценке этого показателя были доступны у 73,7% пациентов в исследовании VIVIDDME и у 98,3% пациентов в исследовании VISTADME. Через 52 недели лечения улучшение суммарного показателя DRSS на ≥2 балла отмечалось у 27,7 и 29,1% пациентов, получавших препарат Айлия® по 2 мг каждые 8 недель (группы Eylea 2Q8), и у 7,5 и 14,3% пациентов контрольных групп. Через 100 недель лечения — у 32,6 и 37,1 % пациентов в группах Eylea 2Q8 и у 8,2 и 15,6% пациентов контрольных групп.

В исследовании VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг пациентам с ДОМ после не менее чем одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. На 52-й и 100-й неделях исследования, то есть на втором и третьем годах лечения, средние изменения ЦРТ были клинически сопоставимы при применении режимов терапии «treat-and-extend» (2T&E), «pro renata» (2PRN) и 2Q8, что составило соответственно -2,1; 2,2 и -18,8 мкм на 52-й неделе и 2,3; -13,9 и -15,5 мкм на 100-й неделе лечения.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ).

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ) — частая причина потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается в процессе заживления ран после разрыва мембраны Бруха и является наиболее опасным для качества зрения явлением при патологической миопии.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® в ходе исследования MYRROR (1 инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции при сохранении или рецидивах заболевания), толщина сетчатки снизилась вскоре после начала лечения до 24 недели (-79 мкм и -4 мкм в группе, получавшей терапию препаратом Айлия® в дозе 2 мг, и в контрольной группе соответственно) и сохранялась до 48-й недели. Также снизился средний размер поражений, вызванных ХНВ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Влажная ВМД.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований с активным контролем у пациентов с влажной формой ВМД. В целом в двух исследованиях по оценке эффективности терапии (VIEW 1 и VIEW 2) приняли участие 2412 пациентов (из них 1817 пациентов получали препарат Айлия®). Возраст пациентов был в диапазоне от 49 до 99 лет, средний возраст — 76 лет. В ходе клинических исследований около 89% (1616 из 1817) пациентов, рандомизированных для получения препарата Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 63% (1139 из 1817) — от 75 лет. В каждом из этих исследований рандомизацию пациентов проводили в соотношении 1:1:1:1 к 4 группам по режимам лечения:

1. введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (после 3 первоначальных инъекций) (Eylea 2Q8);
2. введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);
3. введение препарата Айлия® в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (Eylea 0,5Q4);
4. введение ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (ranibizumab 0,5Q4).

В течение второго года исследований пациенты продолжали получать те же дозы, которые были назначены им при рандомизации, однако с измененным режимом дозирования в зависимости от результатов исследования функции зрения и объективного обследования, при котором максимальный протокольный интервал между применением доз составлял 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов в популяции пациентов «по протоколу», у которых отмечалось сохранение уровня зрения (потеря остроты зрения менее 15 букв на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем).

В исследовании VIEW 1 на 52-й неделе сохранение уровня зрения отмечалось у 95,1 % пациентов в группе «Eylea 2Q8» и у 94,4 % пациентов в группе «ranibizumab 0,5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, применяемой в группе «ranibizumab 0,5Q4».

В исследовании VIEW 2 на 52-й неделе сохранение уровня зрения наблюдалось у 95,6 % пациентов в группе «Eylea 2Q8» и у 94,4 % пациентов в группе «ranibizumab 0,5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, применяемой в группе «ranibizumab 0,5Q4».

В сводном анализе данных исследований VIEW 1 и VIEW 2 препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость по заранее заданной вторичной конечной точке по анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) без клинически значимых различий с ранибизумабом. Величина этих изменений была сопоставима с таковыми, наблюдавшимися в опубликованных исследованиях, что, в свою очередь, соответствует улучшению показателя ОЗММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) на 15 букв.

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, проводившейся на 96-й неделе. Ежемесячного введения инъекций требовали 2−4 % пациентов, а треть пациентов требовали введения по меньшей мере 1 инъекции через 1 месяц.

Наблюдали снижение среднего размера поражения ХНВ во всех группах обоих исследований.

Результаты эффективности во всех подгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, исходной остроте зрения, типу поражения, размеру поражения) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимы с таковыми в общей популяции.

ALTAIR — это многоцентровое, 96-недельное, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов, ранее не получавших терапию влажной ВМД, разработанное с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Айлия® с использованием режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз препарата на 2 недели и на 4 недели.

Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Айлия® 2 мг в течение трех месяцев, а затем — одну инъекцию через 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 к двум группам:

1. режим терапии с продлением (коррекцией) интервалов между введением доз препарата Айлия® на 2 недели;
2. режим терапии с продлением (коррекцией) интервалов между введением доз препарата Айлия® на 4 недели.

Решение о продлении или сокращении интервалов принималось на основе визуальных и/или анатомических критериев, определенных протоколом, с максимальным интервалом между введением доз 16 недель для обеих групп.

Первичной конечной точкой эффективности была изменение ОЗММК от исходных показателей до 52 недели. Вторичными конечными точками эффективности были процент пациентов, не потерявших ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, и процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по меньшей мере на 15 букв от исходных показателей до 52 недели.

На 52-й неделе у пациентов с режимом терапии с продлением интервалов между введением доз препарата на 2 недели острота зрения улучшилась на 9,0 букв от исходных показателей по сравнению с 8,4 буквами у пациентов группы продления интервала на 4 недели [средняя разница в буквах, рассчитанная по методу наименьших квадратов (95 % доверительный интервал (ДИ)): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Процент пациентов, не потерявших ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, был сопоставим при двух режимах (96,7 % в группе продления интервала на 2 недели и 95,9 % в группе продления интервала на 4 недели). Процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по меньшей мере на 15 букв на 52-й неделе, составил 32,5 % в группе продления интервала на 2 недели и 30,9 % в группе продления интервала на 4 недели. Процент пациентов, у которых интервал был продлен до 12 недель или более, составил 42,3 % в группе продления интервала на 2 недели и 49,6 % в группе продления интервала на 4 недели. Кроме того, в группе продления интервала на 4 недели у 40,7 % пациентов интервал был продлен до 16 недель. На последнем визите до 52 недели для 56,8 % и 57,8 % пациентов соответственно в группах продления интервала на 2 и на 4 недели следующая инъекция была назначена через 12 недель или более. Во втором году исследования эффективность, как правило, поддерживалась, включая последнюю оценку на 96-й неделе, причем средний прирост от базового уровня составил 7,6 букв для 2-недельной группы коррекции и 6,1 букв — для 4-недельной группы коррекции. Доля пациентов, продливших интервал лечения до 12 недель или более, составила 56,9 % в группе 2-недельной коррекции и 60,2 % — в группе 4-недельной коррекции. На последнем визите до 96-й недели 64,9 % и 61,2 % пациентов в 2-недельных и 4-недельных группах коррекции соответственно имели назначение следующей инъекции с интервалом 12 недель или более. В течение второго года лечения пациенты как в 2-недельных, так и в 4-недельных группах коррекции получали в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За 2 года лечения пациенты получали в среднем 10,4 инъекций. Офтальмологический и системный профиль безопасности был сопоставим с данными безопасности исследований VIEW 1 и VIEW 2.

ARIES — это 104-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование с активным контролем с участием 269 пациентов с ВМД, ранее не получавших лечение, проведенное с целью оценки не меньшей эффективности и безопасности режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend»), начинающегося сразу после 3 последовательных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с применением режима терапии «лечение и продление» («treat-and-extend»), начинающегося после первого года лечения.

В исследовании ARIES также оценивали процент пациентов, требовавших более частого лечения, чем каждые 8 недель, в соответствии с решением исследователя. Из 269 участников исследования 62 пациента получали более частые инъекции по меньшей мере один раз в ходе исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение с той частотой, которую, по мнению исследователя, требовала клиническая картина заболевания, но не чаще чем каждые 4 недели и с возможностью продления интервалов в дальнейшем. Средняя продолжительность интервала между инъекциями после принятия решения о более частом лечении составила 6,1 недели. На 104-й неделе исследования острота зрения с максимально возможной коррекцией (ОЗММК) была ниже у пациентов, требовавших более интенсивного лечения по меньшей мере один раз в ходе исследования, по сравнению с пациентами, которым это не требовалось, среднее изменение ОЗММК с начала лечения и до конца исследования у этих пациентов составило +2,3 ± 15,6 букв. 85,5 % пациентов, получавших инъекции чаще, сохранили свой уровень зрения, то есть потеряли менее 15 букв, а 19,4 % улучшили остроту зрения на 15 и более букв. Профиль безопасности у пациентов, получавших инъекции чаще, чем каждые 8 недель, был сопоставим с данными безопасности в исследованиях VIEW1 и VIEW2.

Отек макулы, развившийся вследствие ТЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях у пациентов с отеком макулы, связанным с тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС). Всего в обоих исследованиях (COPERNICUS и GALILEO) прошли лечение и оценку его эффективности 358 пациентов (217 — получали препарат Айлия®). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний — 64 года. В исследованиях ТЦВС около 52% пациентов (112 из 217), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 18% (38 из 217) — от 75 лет. В обоих исследованиях пациентов распределили в соотношении 3:2 (введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или имитация инъекции в контрольной группе, общее количество инъекций — 6).

После 6 ежемесячных инъекций пациенты получали лечение, только если они соответствовали заранее установленным критериям для повторного лечения, кроме лиц из контрольной группы в исследовании GALILEO, которым продолжали проводить имитацию инъекции (от контроля до контроля) до 52-й недели. Всем пациентам, соответствующим заранее установленным критериям, было предложено лечение.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24-й неделе отмечено улучшение показателя ОЗММК по меньшей мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Статистически значимые различия между терапевтическими группами были в пользу препарата Айлия® в ходе двух исследований. В обоих базовых исследованиях максимальное улучшение остроты зрения достигалось в течение 3-го месяца с последующей стабилизацией влияния на остроту зрения и толщину центрального участка сетчатки до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели.

Благоприятное влияние лечения препаратом Айлия® на зрительные функции было аналогичным в подгруппах пациентов независимо от состояния перфузии сетчатки на исходном уровне. Результаты эффективности в других подгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, исходной остроте зрения, продолжительности ТЦВС) в каждом исследовании были сопоставимы с результатами в общей популяции.

В сводном анализе данных исследований GALILEO и COPERNICUS препарат Айлия® имел существенную статистическую значимость от исходного значения по заранее заданной вторичной конечной точке по анкете NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). Величина этих изменений была сопоставима с таковыми, наблюдавшимися в опубликованных исследованиях, что, в свою очередь, соответствует улучшению показателя ОЗММК на 15 букв.

Отек макулы, развившийся вследствие ТГЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования с активным контролем у пациентов с отеком макулы, развившимся на фоне ТГЦВС, включая гемиретинальную окклюзию вен сетчатки. Эффективность препарата изучали у 181 пациента, получавших терапию (91 — препаратом Айлия®) в рамках исследования VIBRANT. Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний — 65 лет. В исследованиях ТГЦВС около 58% пациентов (53 из 91), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 23% (21 из 91) — от 75 лет. В ходе исследования пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу введения 2 мг препарата Айлия® каждые 8 недель после 6 начальных инъекций с частотой 1 раз в месяц или в группу лазерной фотокоагуляции в начале исследования (контрольная группа лазерной терапии). Пациенты контрольной группы лазерной терапии могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемую «экстренную лазерную терапию») с 12-й недели при необходимости. Минимальный интервал между курсами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы лазерной терапии могли при необходимости на основе заранее определенных критериев получать экстренную терапию препаратом Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим проведением интравитреальных инъекций каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24-й неделе отмечено улучшение показателя ОЗММК по меньшей мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным значением было вторичной переменной эффективности в исследовании VIBRANT. Различие эффективности терапии между группами было статистически значимым и свидетельствовало в пользу препарата Айлия®. Улучшение зрения наступало быстро и достигало максимума на 3-м месяце, эффективность сохранялась до 12-го месяца.

В группе проведения лазерной терапии 67 пациентов получали экстренную терапию препаратом Айлия®, начиная с 24-й недели (активный контроль/группа приема препарата Айлия® в дозе 2 мг). В этой группе лечения наблюдалось улучшение остроты зрения приблизительно на 5 букв с 24-й до 52-й недели.

На исходном уровне соотношение пациентов с перфузией в группе введения препарата Айлия® и в группе лазерной терапии составляло 60% и 68% соответственно. На 24-й неделе соотношение составляло 80% и 67% соответственно. В группе введения препарата Айлия® соотношение пациентов с перфузией сохранялось до 52 недели. В группе лазерной терапии, где пациентам могли быть назначены инъекции препарата Айлия® с 24 недели, соотношение пациентов с перфузией увеличилось до 78% на 52-й неделе.

Диабетический отек макулы.

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований с активным контролем у пациентов с ДОМ. Эффективность лечения оценивали на основании данных для 862 рандомизированных пациентов, получивших лечение. Из них 576 пациентам вводили препарат Айлия® в двух исследованиях (VIVIDDME и VISTADME). Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст — 63 года. В исследованиях фазы III ДОМ около 47% (268 из 576) пациентов, получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 9% (52 из 576) — от 75 лет. Большинство пациентов в обоих исследованиях страдали сахарным диабетом 2-го типа. В каждом исследовании методом рандомизации пациенты были распределены в соотношении 1:1:1 к одной из 3 групп лечения:

1. введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций (Eylea 2Q8);
2. введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4);
3. проведение макулярной лазерной фотокоагуляции (активный контроль).

Начиная с 24-й недели пациенты, соответствующие заранее установленным пороговым параметрам по потере зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты группы применения препарата Айлия® могли проходить лазерную терапию, а пациенты группы лазерной терапии — получать препарат Айлия®.

В этих двух исследованиях первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение показателя ОЗММК на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем по данным шкалы ETDRS (шкала для проверки остроты зрения, применяемая в исследовании лечения диабетической ретинопатии на ранних стадиях). Показатели эффективности, зафиксированные как в группе «Eylea 2Q8», так и в группе «Eylea 2Q4», имели существенную статистическую значимость и превосходили аналогичные показатели, полученные в контрольной группе лазерной терапии. Этот эффект сохранялся до 100 недели.

Результаты эффективности в подгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, исходному HbA1c, исходной остроте зрения до анти-VEGF терапии) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимы с результатами в общей популяции.

В исследованиях VIVIDDME и VISTADME первичную анти-VEGF-терапию получили соответственно 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов с периодом отмывания от предыдущего периода исследования, составлявшим 3 месяца или более. Результаты лечения в подгруппе пациентов, получавших ингибитор VEGF до участия в исследовании, были аналогичны результатам, отмеченным у пациентов, не получавших ингибиторы VEGF до участия в исследовании.

Пациенты с двусторонней формой заболевания могли получать анти-VEGF-терапию второго глаза, если по мнению врача это было необходимо. В исследовании VISTADME 217 (70,7%) пациентов из группы лечения препаратом Айлия® получали инъекции препарата Айлия® в оба глаза; в исследовании VIVIDDME у 97 (38,5%) пациентов группы лечения препаратом Айлия® анти-VEGF-терапия двух глаз была разной.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) использовали гибкий режим введения, основанный на четких критериях для повторного лечения по результатам ОКТ и исследования остроты зрения. В результате применения такого режима в группе лечения препаратом Айлия® (n=224) до 52-й недели пациенты получили в среднем 9,2 инъекции. Это количество сопоставимо с таковым в группе, получавшей препарат Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (Eylea 2Q8) в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. В целом эффективность лечения препаратом Айлия® в исследовании Protocol T была сопоставима с таковой в группе Eylea 2Q8 в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. Наблюдалось улучшение остроты зрения в среднем на 13,3 буквы, а также улучшение остроты зрения по меньшей мере на 15 букв с начала у 42 % пациентов в исследовании Protocol T. Результаты по безопасности продемонстрировали, что общая частота внутриглазных и системных побочных явлений (включая артериальные тромбоэмболические осложнения) была сопоставима во всех группах лечения в каждом из исследований и между исследованиями.

В ходе 100-недельного многоцентрового рандомизированного открытого исследования с активным контролем VIOLET сравнивали три различных режима терапии с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг пациентам с ДОМ после не менее чем одного года лечения с фиксированными интервалами между инъекциями, когда лечение начинали с 5 последовательных ежемесячных инъекций с последующим введением препарата каждые 2 месяца. В исследовании VIOLET оценивали не меньшую эффективность терапии препаратом Айлия® в дозе 2 мг в режиме «лечение и продление» («treat-and-extend») (2T&E, где интервалы между инъекциями составляли не менее 8 недель и постепенно продлевались на основе клинических и анатомических результатов) и Айлия® в дозе 2 мг в режиме «pro renata» (2PRN, где пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции при необходимости на основе клинических и анатомических результатов) по сравнению с применением препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего лет лечения.

Первичная конечная точка эффективности (изменение показателя ОЗММК с начала лечения до 52 недели) составила 0,5 ± 6,7 букв в группе 2T&E и 1,7 ± 6,8 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 букв в группе 2Q8 с достоверно не меньшей эффективностью (p < 0,0001 для обеих групп сравнения; граница NI 4 буквы). Изменения ОЗММК с начала лечения до 100 недели были сопоставимы с результатами 52 недель: -0,1 ± 9,1 букв в группе 2T&E и 1,8 ± 9,0 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ± 7,2 букв в группе 2Q8. Среднее количество инъекций за 100 недель лечения составило 12,3; 10,0 и 11,5 для фиксированного режима 2Q8, 2T&E и 2PRN соответственно.

Внутриглазной и системный профили безопасности во всех трех группах лечения не отличались от таковых, наблюдавшихся в ключевых исследованиях VIVID и VISTA.

В группе 2T&E интервалы между инъекциями продлевались и сокращались по усмотрению исследователя; в исследовании было рекомендовано продление на 2 недели.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ).

Безопасность и эффективность препарата Айлия® оценивали в ходе рандомизированного, многоцентрового, двойного слепого исследования с имитацией инъекции в контрольной группе, проводившегося с участием пациентов из стран Азии, страдающих мХНВ, ранее не получавших лечение. Всего 121 пациент получил лечение с возможностью оценить его эффективность (90 пациентов получали терапию препаратом Айлия®). Все пациенты были в возрасте от 27 до 83 лет; средний возраст составил 58 лет. В исследовании мХНВ около 36% (33 из 91) пациентов, получавших препарат Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 10% (9 из 91) — в возрасте от 75 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 к группам, где им выполняли интравитреальную инъекцию препарата Айлия® в дозе 2 мг или имитацию инъекции; вмешательства проводили однократно в начале исследования и дополнительно 1 раз в месяц при сохранении или рецидивах заболевания в течение периода до 24 недель, когда проводилась оценка первичной конечной точки исследования. На 24-й неделе пациенты, первоначально рандомизированные к группе имитации инъекции, могли получить первую дозу препарата Айлия®. После этого пациентам в обеих группах могли быть назначены дополнительные инъекции при сохранении заболевания или его рецидиве.

На 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем в терапевтических группах наблюдались статистически значимые различия в пользу препарата Айлия® по первичной конечной точке (ОЗММК) и подтвержденной вторичной конечной точке эффективности (доля пациентов с улучшением ОЗММК на 15 букв). Такие различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.

Доклинические исследования.

В ходе доклинических исследований токсичности многократных доз нежелательные эффекты отмечали только при системной экспозиции, которая считается существенно большей по сравнению с максимальной экспозицией у человека после интравитреального введения препарата в клинически рекомендованной дозе, что указывает на небольшое значение для клинического применения.

Исследования мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводились.

Фармакокинетика.

Препарат Айлия® вводят непосредственно в стекловидное тело для реализации местного действия в глазу.

Всасывание/распределение.

Афлиберцепт после его интравитреального введения всасывается из глаза в системный кровоток медленно, основная его часть находится в системном кровотоке в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; однако только свободный афлиберцепт способен связывать эндогенный VEGF.

В ходе дополнительного исследования фармакокинетических свойств у 6 пациентов с неоваскулярной (влажной) ВМД с частым забором анализа крови отмечена низкая максимальная концентрация свободного афлиберцепта в плазме крови (системные Cmax), составлявшая в среднем около 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) в течение 1−3 суток после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта и совсем не обнаруживалась почти у всех пациентов через две недели после инъекции. Таким образом, афлиберцепт не накапливается в плазме крови при интравитреальном введении 1 раз в 4 недели.

Средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберцепта в 50−500 раз ниже концентрации афлиберцепта, необходимой для ингибирования 50 % биологической активности системного VEGF на моделях животных. У животных наблюдали изменения артериального давления после достижения уровня циркулирующего свободного афлиберцепта около 10 мкг/мл. Показатели артериального давления возвращались к исходным значениям, когда концентрация уменьшалась примерно до уровня ниже 1 мкг/мл. В исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберцепта пациентам, средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберцепта более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для половины максимального связывания системного VEGF (2,91 мкг/мл). Поэтому системные фармакодинамические эффекты, такие как изменение артериального давления, маловероятны.

В фармакокинетических подисследованиях у пациентов с ТЦВС, ТГЦВС или ДОМ среднее значение Cmax свободного афлиберцепта в плазме крови составляло 0,03−0,05 мкг/мл, а отдельные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Таким образом, плазменная концентрация свободного афлиберцепта снижалась до указанных величин или была близка к нижней границе количественного определения в течение одной недели; концентрация, не поддающаяся обнаружению, достигалась у всех пациентов перед следующим введением препарата (через 4 недели).

Выведение.

Исследований метаболизма лекарственного средства Айлия® не проводили в связи с тем, что этот препарат является протеинсодержащим (препаратом на основе белка). Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Как и другие крупные молекулы белка, свободный и связанный афлиберцепт, как ожидается, выводится путем протеолитического катаболизма.

Нарушение функции почек.

Не было проведено специальных исследований препарата Айлия® с участием пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетический анализ пациентов в исследовании VIEW 2, среди которых 40 % имели почечную недостаточность (легкой степени — 24 %, средней — 15 % и тяжелой — 1 %), не выявил различий в концентрации действующего вещества в плазме крови после интравитреального применения с частотой 1 раз в 4 недели или 1 раз в 8 недель.

Аналогичные результаты наблюдались в рамках исследования GALILEO при назначении препарата Айлия® по показанию ТЦВС, в исследовании VIVIDDME при назначении препарата Айлия® по показанию диабетический отек макулы (ДОМ) и в исследовании MYRROR при назначении препарата Айлия® по показанию миопическая ХНВ.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Айлия® показан взрослым пациентам для лечения:

• неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (ВМД) (см. раздел «Фармакодинамика»);
• нарушений зрения вследствие отека макулы, развившегося в результате тромбоза вен сетчатки (тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТВЦВС) или тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС)) (см. раздел «Фармакодинамика»);
• нарушений зрения вследствие диабетического отека макулы (ДОМ) (см. раздел «Фармакодинамика»);
• нарушений зрения вследствие миопической хориоидальной неоваскуляризации (мХН) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к афлиберцепту или к любому из вспомогательных веществ.
• Активная или подозреваемая глазная или периокулярная инфекция.
• Активное тяжелое воспаление интраокулярных структур.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Совместное применение фотодинамической терапии с использованием вертепорфина и введения препарата Айлия® не изучалось, поэтому отсутствуют данные о профиле безопасности совместного применения указанных методов лечения.

Особенности применения.

Возможность отслеживания

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер введенного препарата необходимо четко зафиксировать в карте пациента.

Реакции, связанные с интравитреальными инъекциями.

Интравитреальные инъекции, в том числе с применением препарата Айлия®, ассоциируются с развитием эндофтальмита, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. раздел «Побочные реакции»). Инъекцию препарата Айлия® следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение 1 недели после инъекции для своевременного лечения возможного инфекционного осложнения. Пациентов следует предупредить, что в случае появления у них любых симптомов, указывающих на наличие эндофтальмита или других вышеуказанных состояний, они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Предварительно заполненный шприц содержит больше рекомендованной дозы 2 мг афлиберцепта (эквивалентно 0,05 мл). Перед введением избыток препарата необходимо удалить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение внутриглазного давления возможно в течение 60 минут после интравитреальной инъекции, в том числе при применении препарата Айлия® (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с тяжело контролируемой глаукомой (не вводить препарат Айлия® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходимо тщательно следить как за внутриглазным давлением, так и за кровоснабжением диска зрительного нерва, а также принимать соответствующие меры при выявлении патологий.

Иммуногенность.

Поскольку препарат является терапевтическим белком, при применении препарата Айлия® возможны проявления иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать обо всех симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или покраснение, которые могут быть клиническими проявлениями повышенной чувствительности.

Системные эффекты.

После интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF отмечались системные нежелательные явления, включая внесетчатые кровотечения и артериальные тромбоэмболические осложнения. С учетом теоретических предположений существует риск, что такие явления могут быть связаны с подавлением VEGF. Данные о безопасности лечения пациентов с ОЦВС, ТГЦВС, ДНМ или миопической ХНВ, перенесших инсульт, транзиторные ишемические атаки или инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев, ограничены. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Другие влияния.

Как и при применении других интравитреальных ингибиторов VEGF для лечения ВМД, ОЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопической ХНВ, следует учитывать нижеследующее.

• Системное изучение безопасности и эффективности применения препарата Айлия® одновременно в обоих глазах не проводилось (см. раздел «Фармакокинетика»). При проведении одновременного лечения обоих глаз возможно увеличение системного воздействия, что повышает риск системных побочных эффектов.
• Одновременное применение с другими анти-VEGF-препаратами. Отсутствуют данные о совместном применении препарата Айлия® с другими анти-VEGF-препаратами (системными или офтальмологическими).
• Факторы риска, связанные с образованием разрыва пигментного эпителия сетчатки после применения ингибиторов VEGF для лечения влажной ВМД, включают большое по площади и/или высокое отслоение пигментного эпителия сетчатки. Пациентам с указанными факторами риска разрыва пигментного эпителия сетчатки терапию препаратом Айлия® следует начинать с осторожностью.
• Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или разрывами сетчатки 3 или 4 степени лечение препаратом следует прекратить.
• При разрыве сетчатки необходимо отложить введение препарата и продолжить лечение только после заживления повреждения.
• Применение препарата откладывают, а его возобновление возможно не ранее установленного по графику следующего срока в случае:
  • снижения остроты зрения с максимальной коррекцией на ≥30 букв по сравнению с последними показателями проверки остроты зрения;
  • субретинального кровоизлияния, распространяющегося на центральную ямку сетчатки, или если площадь кровоизлияния ≥50 % общей зоны поражения.
• В случае внутриглазной операции применение препарата прекращают за 28 дней до операции, а возобновляют терапию через 28 дней после проведённой операции.
• Препарат Айлия® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ишемическим ОЦВС и ТГЦВС. Пациентам с клиническими признаками необратимой ишемической потери функции зрения лечение не рекомендуется.

Популяционные группы с ограниченным количеством данных.

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ДНМ вследствие сахарного диабета 1-го типа; пациентов, страдающих диабетом с HbA1c более 12 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Препарат Айлия® не изучался у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с такими заболеваниями обоих глаз, как отслоение или разрыв сетчатки. Также отсутствует опыт лечения препаратом Айлия® пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся неконтролируемой артериальной гипертензией. При лечении таких пациентов врач должен учитывать указанную выше информацию.

Для показания мХНВ отсутствует опыт применения препарата Айлия® для лечения пациентов, не принадлежащих к монголоидной расе, пациентов, ранее лечившихся мХНВ, и пациентов с экстрафовеальным поражением.

Информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после

последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность. Данные о применении афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Несмотря на то, что системное воздействие после внутриглазного введения является чрезвычайно низким, применение препарата Айлия® в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для женщины превышает риск для плода.

Грудное вскармливание. Имеются очень ограниченные данные о том, что афлиберцепт в низких концентрациях может выделяться с грудным молоком женщины. Афлиберцепт является крупной белковой молекулой. Ожидается, что количество действующего вещества, поступающего в организм новорождённого, будет минимальным. Влияние афлиберцепта на новорождённого/младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестно. В качестве меры предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание во время применения лекарственного средства Айлия®.

Фертильность. Результаты исследований на животных при системном применении высоких доз препарата показали, что афлиберцепт может оказывать вредное влияние на фертильность мужчин и женщин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Не следует ожидать указанного эффекта после внутриглазного введения, поскольку в этом случае системное воздействие является чрезвычайно низким.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Инъекции препарата Айлия® оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможных временных нарушений зрения, связанных с инъекцией или офтальмологическим исследованием. Не рекомендуется управлять автотранспортным средством или работать с другими механизмами, пока зрительные функции не восстановятся.

Способ применения и дозы.

Препарат Айлия® применяют только в виде интравитреальных инъекций (инъекций в стекловидное тело), которые выполняет квалифицированный врач, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Дозирование.

Влажная возрастная макулярная дегенерация (ВМД).

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг, что эквивалентно 0,05 мл. Лечение препаратом Айлия® следует начинать с 1 инъекции 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев. Затем интервал между инъекциями увеличивают до двух месяцев.

На основании оценки врачом результатов исследования функции зрения и/или объективного обследования интервал между инъекциями, составляющий 2 месяца, можно поддерживать или увеличивать с использованием режима терапии «лечение и расширение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введениями доз препарата на 2 или 4 недели для поддержания стабильных показателей функции зрения и/или соответствующих результатов объективного обследования. При ухудшении функции зрения и/или соответствующих результатов объективного обследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом сократить.

Не требуется мониторинг в период между инъекциями. На основании оценки врача график офтальмологических обследований может быть более частым, чем введение инъекций.

Интервалы между введением инъекций более 4 месяцев и менее 4 недель не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Макулярный отек, развившийся вследствие тромбоза вен сетчатки (ТЦВС или ТГЦВС).

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл. После первой инъекции лечение проводят 1 раз в месяц. Интервал между применением 2 доз должен составлять не менее 1 месяца.

Терапию препаратом Айлия® следует прекратить, если в ходе лечения отсутствует улучшение функции зрения и получены соответствующие результаты объективного обследования.

Терапия по режиму 1 раз в месяц продолжается до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания. Может возникнуть необходимость во введении 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц.

При необходимости можно продолжить лечение с увеличением интервала между введением доз препарата («treat-and-extend» — «лечение и расширение») для поддержания стабильных показателей функции зрения и соответствующих результатов объективного обследования, однако имеющихся данных недостаточно для установления продолжительности этих интервалов.

При ухудшении функции зрения и соответствующих результатов объективного обследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом сократить.

Врач должен определять схему мониторинга и лечения, основываясь на данных клинического ответа каждого отдельного пациента.

Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные тесты или контроль с помощью методов визуализации (например, ОКТ или флуоресцентной ангиографии).

Диабетический макулярный отек.

Рекомендуемая доза препарата Айлия® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл. Лечение препаратом Айлия® начинают с введения по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 5 месяцев подряд, после чего применяют по 1 инъекции 1 раз в 2 месяца.

На основании оценки врачом зрительных и/или анатомических показателей интервал между инъекциями можно поддерживать с частотой 1 раз в 2 месяца или индивидуализировать, например, с применением режима терапии с удлинением интервалов между инъекциями «treat-and-extend» (лечение и расширение), при котором интервал обычно увеличивают на 2 недели для поддержания стабильных зрительных и/или анатомических показателей. На сегодняшний день имеются ограниченные данные относительно опыта введения препарата с интервалами между инъекциями более 4 месяцев. При ухудшении зрительных и/или анатомических показателей интервал между инъекциями препарата следует соответствующим образом сократить. Интервалы между введением препарата менее 4 недель не изучались (см. «Фармакодинамика»).

График офтальмологических обследований определяет врач.

Если зрительные и анатомические показатели свидетельствуют об отсутствии пользы для пациента от продолжения лечения, препарат Айлия® следует отменить.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация.

Рекомендуемая доза препарата Айлия® — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл.

Если показатели функции зрения и/или соответствующие результаты объективного обследования свидетельствуют о сохранении заболевания, может быть введена дополнительная доза. Рецидивы лечат как новые проявления заболевания.

График проведения мониторинга определяет врач.

Интервал между введением двух доз должен составлять не менее одного месяца.

Особые категории пациентов.

Пациенты с печеночной/почечной недостаточностью.

Специальные клинические исследования по применению препарата Айлия® у пациентов с печеночной/почечной недостаточностью не проводились. Согласно имеющимся данным, нет необходимости изменять дозировку препарата Айлия® у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пожилых пациентов.

Применение препарата у пожилых пациентов не требует особых мер предосторожности. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет с ДНМ ограничен.

Инструкция по использованию.

Интравитреальные инъекции выполняются квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций, в соответствии с медицинскими стандартами и соответствующими рекомендациями. Обычно должны быть обеспечены адекватная анестезия и асептическая обработка места инъекции с использованием антисептических средств широкого спектра действия для местного применения (например, обработка повидон-йодом кожи вокруг глаз, век и поверхности глаза).

Также рекомендуется проводить предоперационную дезинфекцию рук, использовать стерильные перчатки, салфетки и векорасширитель (или эквивалентное устройство).

Иглу для инъекций вводят в полость стекловидного тела на расстоянии 3,5–4,0 мм от лимба, избегая горизонтальной меридианы и направляя ее к центру глазного яблока. После этого вводят препарат Айлия® в объеме 0,05 мл. Последующие инъекции следует проводить в другие участки склеры.

Немедленно после проведения интравитреальной инъекции следует наблюдать за уровнем внутриглазного давления пациента с целью диагностики его повышения. Соответствующие меры мониторинга могут включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости возможен стерильный парацентез.

После проведения интравитреальной инъекции пациентов следует предупредить, что при возникновении любых симптомов возможного эндофтальмита (боль в глазах, покраснение глаз, светобоязнь, снижение остроты зрения) они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Содержимое каждого предварительно заполненного шприца или флакона используют для лечения только одного глаза. Извлечение нескольких доз из одного предварительно заполненного шприца или флакона может повысить риск контаминации и инфекции вследствие контаминации.

Предварительно заполненные шприцы/флаконы содержат больший объем, чем рекомендуемая доза 2 мг афлиберцепта (что эквивалентно 0,05 мл раствора для инъекций). Объем, извлекаемый из предварительно заполненного шприца/флакона, — это количество, которое можно извлечь из шприца/флакона, но которое не должно использоваться полностью. Для предварительно заполненного шприца объем, извлекаемый, составляет не менее 0,09 мл. Для флакона объем, извлекаемый, составляет не менее 0,1 мл. Перед введением рекомендуемой дозы необходимо удалить избыточный объем.

При введении всего объема предварительно заполненного шприца возможно передозирование. Удаление пузырьков воздуха и избытка препарата проводят путем медленного нажатия на поршень, чтобы выровнять основание купола поршня (не кончик купола) с отметкой шкалы дозировки на корпусе шприца (соответствует 0,05 мл, т.е. 2 мг афлиберцепта) (см. раздел «Передозировка»).

При введении всего объема флакона возможно передозирование. Удаление пузырьков воздуха и избытка препарата проводят путем медленного нажатия на поршень, чтобы плоский край поршня выровнялся с линией, обозначающей 0,05 мл на корпусе шприца (эквивалентно 0,05 мл, т.е. 2 мг афлиберцепта) (см. раздел «Передозировка»).

После инъекции любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Предварительно заполненные шприцы/флаконы предназначены только для однократного использования в один глаз.

Запрещено вскрывать стерильный блистер предварительно заполненного шприца вне медицинского учреждения.

Предварительно заполненный шприц/флакон содержит больший объем, чем рекомендуемая доза 2 мг афлиберцепта (эквивалентно 0,05 мл). Избыточный объем необходимо удалить перед применением.

Перед введением препарата необходимо провести визуальную проверку раствора на наличие любых посторонних частиц и/или изменений цвета или любых изменений внешнего вида. При выявлении в растворе указанных отклонений такой раствор не применять.

Фильтрующая игла BD Blunt не предназначена для инъекций через кожу.

Не автоклавируйте фильтрующую иглу BD Blunt. Фильтрующая игла не пирогенная. Не используйте фильтрующую иглу, если ее индивидуальная упаковка повреждена.

Утилизируйте использованную фильтрующую иглу BD Blunt в сборнике для острых предметов.

Внимание: повторное использование фильтрующей иглы может привести к инфекции или дополнительному заболеванию/травме.

Для выполнения интравитреальных инъекций используют иглу 30 G х ½ дюйма.

Предварительно заполненные шприцы

Флаконы

1. Флакон предназначен для одноразового использования. Использование нескольких доз из одного флакона может повысить риск контаминации и инфекции вследствие контаминации. Все неиспользованные остатки препарата или материалов подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Данных о безопасности и эффективности применения препарата Айлия® у детей нет, поэтому препарат Айлия® не назначают детям по показаниям: влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопическая ХНВ.

Передозировка.

В клинических исследованиях применяли дозы до 4 мг с месячными интервалами. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Передозировка при введении большего объёма инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, в случае передозировки необходимо контролировать уровень внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, решение о котором принимает врач (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции.

В ходе 8 исследований фазы III в выборку для оценки безопасности было включено в общей сложности 3102 пациента. Из них 2501 пациент получал лечение в рекомендованной дозе 2 мг.

Серьезные побочные реакции, связанные с процедурой проведения инъекции препарата Айлия®, наблюдались с частотой менее 1 случая на 1900 внутривитреальных инъекций и проявлялись в виде слепоты, эндофтальмита, отслойки сетчатки, травматической катаракты, катаракты, кровоизлияния в стекловидное тело, отслойки стекловидного тела и повышения внутриглазного давления (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространенными побочными реакциями (наблюдались как минимум у 5 % пациентов, получавших препарат Айлия®) были кровоизлияния в конъюнктиву (25 %), кровоизлияния в сетчатку глаза (11 %), снижение остроты зрения (11 %), боль в глазах (10 %), катаракта (8 %), повышение внутриглазного давления (8 %), отслойка стекловидного тела (7 %) и деструкция стекловидного тела (7 %).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все побочные реакции, отмеченные в ходе 8 исследований фазы III при применении препарата по таким показаниям, как влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ), с предполагаемой вероятностью наличия причинно-следственной связи с процедурой инъекции или лекарственным средством.

Побочные реакции представлены по органо-системным классификациям и частоте возникновения. По частоте выделяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100) и единичные (≥1/10 000 до <1/1 000). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Все побочные реакции отмечены на фоне лечения препаратом в ходе исследований фазы III (обобщенные данные исследований фазы III при применении препарата по показаниям влажная ВМД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и мХНВ) или в пострегистрационный период.

*Расстройства, связанные с влажной ВМД. Наблюдались только в ходе исследований с применением препарата по показаниям «влажная ВМД».

**Эндофталъмит с положительной и отрицательной культурой.

***В пострегистрационный период проявления повышенной чувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и отдельные случаи тяжелой анафилактической/анафилактоидной реакции.

Описание отдельных побочных реакций.

В ходе исследований фазы III при применении препарата по показаниям «влажная ВМД» у пациентов, получавших антикоагулянты, отмечалось увеличение частоты кровоизлияний в конъюнктиву. Такое увеличение частоты было схожим у пациентов, получавших лечение как раннебизумабом, так и препаратом Айлия®.

Артериальные тромбоэмболические осложнения — это нежелательные явления, потенциально связанные с системным подавлением VEGF. С учетом теоретических предположений существует риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального применения ингибиторов VEGF.

Низкая частота артериальных тромбоэмболических явлений при применении препарата Айлия® наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с ВМД, ДМН, ТЦВС и миопической ХНВ. Для указанных показаний не выявлено существенных различий между группами пациентов, получавших лечение афлиберцептом, и соответствующими группами сравнения.

Как и все лекарственные средства белкового происхождения, применяемые с терапевтической целью, препарат Айлия® может вызывать иммуногенные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Предварительно заполненные шприцы.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2°С до 8 °С). Не замораживать.

Для защиты от света хранить в блистере и картонной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 °С до 8 °С). Не замораживать.

Для защиты от света хранить флакон в картонной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Непосредственно перед применением закрытый флакон/запечатанный блистер с препаратом Айлия® может храниться при комнатной температуре (ниже 25 °C) не более 24 часов. После вскрытия флакона/блистера необходимо соблюдать асептические условия.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости препарат Айлия® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Предварительно заполненные шприцы.

Предварительно заполненный стеклянный шприц, плотно закрытый с помощью эластичного ограничителя хода поршня и эластичного винтового колпачка, входящего в систему герметизации с адаптером Люэра, оснащенный штоком поршня и накладкой для пальца, объемом 0,165 мл, запаянный в блистер, в картонной упаковке.

Флаконы.

Стеклянный флакон объемом 0,278 мл, эластичная резиновая пробка и фильтрующая игла 18 G, в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии:

Байер АГ, Германия, Берлин (Bayer AG, Germany, Berlin).

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия (Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany).