Ailia®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AILIA® (EYLEA)

Composizione:

Principio attivo: aflibercept;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 40 mg di aflibercept;

Eccipienti: polisorbato 20; fosfato monosodico, monoidrato; fosfato disodico, eptaidrato; cloruro di sodio; saccarosio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione priva di particelle visibili.

Categoria farmacoterapeutica. Sostanze utilizzate nel trattamento dei disturbi vascolari dell'occhio.

Codice ATC S01L A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aflibercept è una proteina ricombinante ibrida costituita da parti dei domini extracellulari dei recettori 1 e 2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) umano, fusi con la regione Fc dell'IgG1 umano.

Aflibercept viene prodotto dalle cellule ovariche del criceto cinese (K1) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Aflibercept agisce come un recettore solubile "trappola", che lega il fattore di crescita endoteliale vascolare-A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (Placental Growth Factor − PlGF) con affinità significativamente maggiore rispetto al legame con i recettori naturali, inibendo così il legame e l'attivazione di questi recettori VEGF-affini.

Meccanismo d'azione. VEGF-A e PlGF appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici, che possono influenzare le cellule endoteliali come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare. L'azione del VEGF è mediata da due recettori tirosin-chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega esclusivamente a VEGFR-1, presente anche sulla superficie dei leucociti. L'attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può portare a neovascolarizzazione patologica e aumento della permeabilità vascolare. PlGF può agire sinergicamente con VEGF-A in questi processi e favorire l'infiltrazione leucocitaria e l'infiammazione vascolare.

Effetti farmacodinamici.

Degenerazione maculare legata all'età umida (DMLA umida).

La DMLA umida è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale (NVPC) patologica.

La fuoriuscita di sangue e liquido causata dalla NVPC può provocare ispessimento della retina o edema e/o emorragia sottoretinica/intraretinica, portando a perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti trattati con Ailia® (una iniezione al mese per 3 mesi consecutivi, seguita da somministrazione ogni 2 mesi), si è osservata rapidamente dopo l'inizio della terapia una riduzione dello spessore retinico e una diminuzione della dimensione media della lesione NVPC, risultati simili a quelli ottenuti con ranibizumab alla dose di 0,5 mg una volta al mese.

Nello studio VIEW1, la riduzione media dello spessore retinico misurata mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) alla 52ª settimana è stata di -130 micron nel gruppo trattato con Ailia® 2 mg ogni 2 mesi e di -129 micron nel gruppo trattato con ranibizumab 0,5 mg mensilmente. Nello studio VIEW2, alla 52ª settimana la riduzione media dello spessore retinico misurata mediante OCT è stata rispettivamente di -149 e -139 micron nei gruppi trattati con Ailia® (2 mg ogni 2 mesi) e ranibizumab (0,5 mg mensilmente).

La riduzione della dimensione della lesione NVPC e dello spessore retinico si è generalmente mantenuta durante il secondo anno degli studi.

Lo studio ALTAIR, condotto in Giappone su pazienti precedentemente non trattati per DMLA umida, ha mostrato risultati simili agli studi VIEW, ma ottenuti con 3 iniezioni iniziali mensili di Ailia® 2 mg, seguite da un'iniezione a 2 mesi e successivamente con un regime terapeutico "treat-and-extend" (trattamento e prolungamento dell'intervallo), con incrementi degli intervalli tra le somministrazioni di 2 o 4 settimane fino a un massimo di 16 settimane, in base a criteri predefiniti. Alla 52ª settimana, la riduzione media dello spessore retinico misurata mediante OCT è stata rispettivamente di -134,4 e -126,1 micron nei gruppi con prolungamento dell'intervallo di 2 e 4 settimane. La percentuale di pazienti senza fluido retinico all'OCT alla 52ª settimana è stata rispettivamente del 68,3% e 69,1% nei gruppi con prolungamento dell'intervallo di 2 e 4 settimane. La riduzione dello spessore della zona centrale della retina si è generalmente mantenuta in entrambi i gruppi di trattamento durante il secondo anno dello studio ALTAIR.

Lo studio ARIES è stato progettato per valutare l'efficacia non inferiore del trattamento con Ailia® 2 mg con regime "treat-and-extend" (treat-and-extend), iniziato immediatamente dopo 3 iniezioni mensili iniziali e un'ulteriore iniezione a 2 mesi, rispetto al regime "treat-and-extend" dopo il primo anno di trattamento. Nei pazienti che hanno richiesto almeno una volta durante lo studio iniezioni più frequenti di ogni 8 settimane (Q8), lo spessore della zona centrale della retina (central retinal thickness − CRT) è rimasto più elevato, ma la riduzione media del CRT dall'inizio del trattamento alla 104ª settimana è stata di -160,4 µm, simile a quella osservata nei pazienti trattati con intervallo Q8 o meno frequente.

Edema maculare secondario a trombosi della vena centrale della retina (TVCR) e trombosi della branca della vena centrale della retina (TVBVR).

Nella TVCR e TVBVR si sviluppa ischemia retinica, che provoca il rilascio di VEGF, portando a instabilità dei giunti stretti e promuovendo la proliferazione delle cellule endoteliali. L'attivazione di VEGF è associata alla rottura della barriera emo-retinica, e l'aumentata permeabilità vascolare causa edema retinico, stimola la crescita delle cellule endoteliali e la neovascolarizzazione.

Nei pazienti trattati con Ailia® (una iniezione al mese per 6 mesi), si è osservata una risposta morfologica rapida, sostenuta e potente in base allo spessore centrale della retina (CRT). Alla 24ª settimana, la riduzione media dello spessore retinico (CRT) nella zona centrale è stata significativamente maggiore rispetto ai valori basali in tutti e tre gli studi (COPERNICUS (TVCR): -457 e -145 micron; GALILEO (TVCR): -449 e -169 micron; VIBRANT (TVBVR): -280 e -128 micron). La riduzione dello spessore retinico rispetto ai valori basali si è mantenuta fino alla fine dello studio: 100ª settimana nello studio COPERNICUS, 76ª settimana nello studio GALILEO e 52ª settimana nello studio VIBRANT.

Edema maculare diabetico (EMD).

L'edema maculare diabetico è caratterizzato da aumento della permeabilità vascolare e danno ai capillari retinici, che può portare a perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti, la maggior parte dei quali affetti da diabete di tipo 2, si è osservata rapidamente dopo l'inizio del trattamento con Ailia® una risposta morfologica rapida e potente (CRT, DRSS).

Negli studi VIVIDDME e VISTADME, la riduzione media dello spessore retinico nella zona centrale (CRT) è stata significativamente maggiore rispetto ai valori basali fino alla 52ª settimana nei pazienti trattati con Ailia® rispetto al gruppo sottoposto a terapia laser: -192,4 e -183,1 micron nei gruppi Ailia® 2Q8 e -66,2 e -73,3 micron nei gruppi di controllo. Alla 100ª settimana, la riduzione si è mantenuta a -195,8 e -191,1 micron nei gruppi Ailia® 2Q8 e a -85,7 e -83,9 micron nei gruppi di controllo negli studi VIVIDDME e VISTADME rispettivamente.

Uno degli endpoint di efficacia predefiniti negli studi VIVIDDME e VISTADME è stato il miglioramento del punteggio totale della scala di valutazione della gravità della retinopatia diabetica (Diabetic Retinopathy Severity Scale — DRSS) di almeno 2 punti. I dati su questo endpoint erano disponibili nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% nello studio VISTADME. Dopo 52 settimane di trattamento, il miglioramento del punteggio DRSS di almeno 2 punti è stato osservato nel 27,7% e 29,1% dei pazienti trattati con Ailia® 2 mg ogni 8 settimane (gruppi Eylea 2Q8) e nel 7,5% e 14,3% nei gruppi di controllo. Dopo 100 settimane di trattamento, rispettivamente nel 32,6% e 37,1% nei gruppi Eylea 2Q8 e nell'8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo.

Nello studio VIOLET sono stati confrontati tre diversi regimi terapeutici con Ailia® 2 mg in pazienti con EMD dopo almeno un anno di trattamento con intervalli fissi tra le iniezioni, iniziando con 5 iniezioni mensili consecutive seguite da somministrazione ogni 2 mesi. Alla 52ª e 100ª settimana dello studio, ovvero durante il secondo e terzo anno di trattamento, le variazioni medie del CRT sono state clinicamente comparabili con i regimi "treat-and-extend" (2T&E), "pro re nata" (2PRN) e 2Q8, pari rispettivamente a -2,1; 2,2 e -18,8 micron alla 52ª settimana e 2,3; -13,9 e -15,5 micron alla 100ª settimana.

Neovascolarizzazione coroideale miopica (NVCM).

La neovascolarizzazione coroideale miopica (NVCM) è una causa comune di perdita visiva negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa durante il processo di guarigione delle ferite dopo la rottura della membrana di Bruch ed è la complicanza più pericolosa per la qualità visiva nella miopia patologica.

Nei pazienti trattati con Ailia® nello studio MYRROR (una iniezione all'inizio del trattamento e ulteriori iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia), lo spessore retinico si è ridotto rapidamente dopo l'inizio del trattamento fino alla 24ª settimana (-79 micron e -4 micron rispettivamente nel gruppo trattato con Ailia® 2 mg e nel gruppo di controllo) e si è mantenuto fino alla 48ª settimana. È diminuita anche la dimensione media delle lesioni causate dalla NVPC.

Efficacia clinica e sicurezza.

Degenerazione maculare legata all'età umida.

L'efficacia e la sicurezza di Ailia® sono stati valutati in due studi randomizzati, multicentrici, doppiamente ciechi con controllo attivo in pazienti con DMLA umida. Nel complesso, negli studi VIEW 1 e VIEW 2, finalizzati alla valutazione dell'efficacia terapeutica, hanno partecipato 2412 pazienti (di cui 1817 hanno ricevuto Ailia®). L'età dei pazienti era compresa tra 49 e 99 anni, con un'età media di 76 anni. Negli studi clinici, circa l'89% (1616 su 1817) dei pazienti randomizzati a ricevere Ailia® avevano un'età ≥65 anni e quasi il 63% (1139 su 1817) ≥75 anni. In ciascuno di questi studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 in quattro gruppi di trattamento:

1. somministrazione di Ailia® 2 mg ogni 8 settimane (dopo 3 iniezioni iniziali) (Eylea 2Q8);
2. somministrazione di Ailia® 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4);
3. somministrazione di Ailia® 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4);
4. somministrazione di ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).

Durante il secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere le stesse dosi assegnate alla randomizzazione, ma con un regime di dosaggio modificato in base ai risultati della funzione visiva e dell'esame obiettivo, con un intervallo massimo tra le somministrazioni di 12 settimane.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti nella popolazione per protocollo che mantenevano il livello visivo (perdita di acuità visiva <15 lettere alla 52ª settimana rispetto al basale).

Nello studio VIEW 1, alla 52ª settimana il mantenimento del livello visivo è stato osservato nel 95,1% dei pazienti nel gruppo "Eylea 2Q8" e nel 94,4% nel gruppo "ranibizumab 0,5Q4". È stato dimostrato che il trattamento con Ailia® non è inferiore e risulta clinicamente equivalente al trattamento con "ranibizumab 0,5Q4".

Nello studio VIEW 2, alla 52ª settimana il mantenimento del livello visivo è stato osservato nel 95,6% dei pazienti nel gruppo "Eylea 2Q8" e nel 94,4% nel gruppo "ranibizumab 0,5Q4". È stato dimostrato che il trattamento con Ailia® non è inferiore e risulta clinicamente equivalente al trattamento con "ranibizumab 0,5Q4".

Nell'analisi combinata degli studi VIEW 1 e VIEW 2, Ailia® ha mostrato un'efficacia statisticamente significativa in un endpoint secondario predefinito secondo il questionario NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire), senza differenze clinicamente significative rispetto a ranibizumab. L'entità di questi cambiamenti è simile a quella osservata negli studi pubblicati, corrispondente a un miglioramento dell'acuità visiva corretta (AVCC) di 15 lettere.

Durante il secondo anno degli studi, l'efficacia si è generalmente mantenuta fino all'ultima valutazione alla 96ª settimana. Il 2-4% dei pazienti ha richiesto iniezioni mensili, e un terzo dei pazienti ha richiesto almeno un'iniezione ogni mese.

È stata osservata una riduzione della dimensione media della lesione NVPC in tutti i gruppi di entrambi gli studi.

I risultati di efficacia in tutte le sottogruppi (ad esempio per età, sesso, razza, acuità visiva iniziale, tipo e dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell'analisi combinata sono stati comparabili a quelli dell'intera popolazione.

ALTAIR è uno studio multicentrico, randomizzato, aperto della durata di 96 settimane, condotto su 247 pazienti giapponesi precedentemente non trattati per DMLA umida, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ailia® con regime terapeutico "treat-and-extend" con incrementi degli intervalli tra le somministrazioni di 2 e 4 settimane.

Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di Ailia® 2 mg per tre mesi, seguite da un'iniezione a 2 mesi. Alla 16ª settimana, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in due gruppi:

1. regime terapeutico con prolungamento (aggiustamento) degli intervalli tra le somministrazioni di Ailia® di 2 settimane;
2. regime terapeutico con prolungamento (aggiustamento) degli intervalli tra le somministrazioni di Ailia® di 4 settimane.

La decisione di prolungare o accorciare gli intervalli è stata presa in base a criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo, con un intervallo massimo tra le somministrazioni di 16 settimane per entrambi i gruppi.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione dell'AVCC dai valori basali alla 52ª settimana. Gli endpoint secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti che non hanno perso ≥15 lettere nella scala di valutazione dell'acuità visiva e la percentuale di pazienti con miglioramento dell'acuità visiva di almeno 15 lettere dai valori basali alla 52ª settimana.

Alla 52ª settimana, nei pazienti con regime terapeutico con prolungamento degli intervalli di 2 settimane, l'acuità visiva è migliorata di 9,0 lettere rispetto ai valori basali, rispetto a 8,4 lettere nel gruppo con prolungamento di 4 settimane [differenza media di lettere calcolata con metodo dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 95% (IC)): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. La percentuale di pazienti che non hanno perso ≥15 lettere nella scala di valutazione dell'acuità visiva è stata simile nei due regimi (96,7% nel gruppo con prolungamento di 2 settimane e 95,9% nel gruppo con prolungamento di 4 settimane). La percentuale di pazienti con miglioramento dell'acuità visiva di almeno 15 lettere alla 52ª settimana è stata del 32,5% nel gruppo con prolungamento di 2 settimane e del 30,9% nel gruppo con prolungamento di 4 settimane. La percentuale di pazienti con intervallo prolungato a 12 settimane o più è stata del 42,3% nel gruppo con prolungamento di 2 settimane e del 49,6% nel gruppo con prolungamento di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con prolungamento di 4 settimane, nel 40,7% dei pazienti l'intervallo è stato prolungato a 16 settimane. All'ultima visita fino alla 52ª settimana, rispettivamente il 56,8% e 57,8% dei pazienti nei gruppi con prolungamento di 2 e 4 settimane avevano la prossima iniezione programmata a 12 settimane o più. Durante il secondo anno dello studio, l'efficacia si è generalmente mantenuta, compresa l'ultima valutazione alla 96ª settimana, con un guadagno medio dal basale di 7,6 lettere nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e di 6,1 lettere nel gruppo con aggiustamento di 4 settimane. La percentuale di pazienti con intervallo terapeutico prolungato a 12 settimane o più è stata del 56,9% nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo con aggiustamento di 4 settimane. All'ultima visita fino alla 96ª settimana, rispettivamente il 64,9% e 61,2% dei pazienti nei gruppi con aggiustamento di 2 e 4 settimane avevano la prossima iniezione programmata a 12 settimane o più. Durante il secondo anno di trattamento, i pazienti nei gruppi con aggiustamento di 2 e 4 settimane hanno ricevuto in media rispettivamente 3,6 e 3,7 iniezioni. Nel complesso, durante i 2 anni di trattamento, i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico è stato simile a quello degli studi VIEW 1 e VIEW 2.

ARIES è uno studio multicentrico, randomizzato, aperto della durata di 104 settimane, condotto su 269 pazienti con DMLA precedentemente non trattati, progettato per valutare l'efficacia non inferiore e la sicurezza del regime terapeutico "treat-and-extend" (treat-and-extend), iniziato immediatamente dopo 3 iniezioni mensili consecutive e un'ulteriore iniezione a 2 mesi, rispetto al regime "treat-and-extend" iniziato dopo il primo anno di trattamento.

Nello studio ARIES è stata anche valutata la percentuale di pazienti che hanno richiesto un trattamento più frequente di ogni 8 settimane, secondo la decisione dello sperimentatore. Dei 269 partecipanti allo studio, 62 pazienti hanno ricevuto iniezioni più frequenti almeno una volta durante lo studio. Tali pazienti sono rimasti nello studio e hanno ricevuto il trattamento con la frequenza ritenuta necessaria dallo sperimentatore, ma non più di ogni 4 settimane e con possibilità di prolungamento degli intervalli successivamente. La durata media dell'intervallo tra le iniezioni dopo la decisione di un trattamento più frequente è stata di 6,1 settimane. Alla 104ª settimana dello studio, l'acuità visiva corretta (AVCC) è risultata inferiore nei pazienti che hanno richiesto un trattamento più intensivo almeno una volta durante lo studio, rispetto ai pazienti che non lo hanno richiesto; la variazione media dell'AVCC dall'inizio del trattamento alla fine dello studio in questi pazienti è stata di +2,3 ± 15,6 lettere. L'85,5% dei pazienti che hanno ricevuto iniezioni più frequenti ha mantenuto il proprio livello visivo (perdita di <15 lettere), e il 19,4% ha migliorato l'acuità visiva di almeno 15 lettere. Il profilo di sicurezza nei pazienti che hanno ricevuto iniezioni più frequenti di ogni 8 settimane è stato simile a quello degli studi VIEW1 e VIEW2.

Edema maculare secondario a trombosi della vena centrale della retina (TVCR).

L'efficacia e la sicurezza di Ailia® sono stati studiati in due studi randomizzati, multicentrici, doppiamente ciechi, controllati, in pazienti con edema maculare associato a trombosi della vena centrale della retina (TVCR). Nel complesso, negli studi COPERNICUS e GALILEO, 358 pazienti hanno ricevuto il trattamento e sono stati valutati per l'efficacia (217 hanno ricevuto Ailia®). L'età dei pazienti era compresa tra 22 e 89 anni, con un'età media di 64 anni. Negli studi TVCR, circa il 52% (112 su 217) dei pazienti trattati con Ailia® avevano un'età ≥65 anni e quasi il 18% (38 su 217) ≥75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in rapporto 3:2 a ricevere Ailia® 2 mg ogni 4 settimane (2Q4) o simulazione di iniezione nel gruppo di controllo, con un totale di 6 iniezioni.

Dopo 6 iniezioni mensili, i pazienti hanno ricevuto il trattamento solo se soddisfacevano criteri predefiniti per il trattamento ripetuto, ad eccezione dei pazienti del gruppo di controllo nello studio GALILEO, ai quali è stata continuata la simulazione di iniezione (da controllo a controllo) fino alla 52ª settimana. Tutti i pazienti che soddisfacevano i criteri predefiniti hanno ricevuto il trattamento.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con miglioramento dell'AVCC di almeno 15 lettere alla 24ª settimana rispetto ai valori basali.

Le differenze statisticamente significative tra i gruppi terapeutici sono state a favore di Ailia® in entrambi gli studi. In entrambi gli studi principali, il massimo miglioramento dell'acuità visiva è stato raggiunto entro il 3° mese, con successiva stabilizzazione dell'effetto sull'acuità visiva e sullo spessore della zona centrale della retina fino al 6° mese. La differenza statisticamente significativa si è mantenuta fino alla 52ª settimana.

L'effetto favorevole del trattamento con Ailia® sulle funzioni visive è stato simile nei sottogruppi di pazienti indipendentemente dallo stato di perfusione retinica al basale. I risultati di efficacia negli altri sottogruppi (ad esempio per età, sesso, razza, acuità visiva iniziale, durata della TVCR) in ciascuno studio sono stati comparabili a quelli dell'intera popolazione.

Nell'analisi combinata degli studi GALILEO e COPERNICUS, Ailia® ha mostrato un'efficacia statisticamente significativa rispetto ai valori basali in un endpoint secondario predefinito secondo il questionario NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). L'entità di questi cambiamenti è simile a quella osservata negli studi pubblicati, corrispondente a un miglioramento dell'AVCC di 15 lettere.

Edema maculare secondario a trombosi della branca della vena centrale della retina (TVBVR).

L'efficacia e la sicurezza di Ailia® sono stati valutati in uno studio randomizzato, multicentrico, doppiamente cieco con controllo attivo in pazienti con edema maculare secondario a TVBVR, inclusa l'occlusione emiretinica delle vene della retina. L'efficacia del farmaco è stata studiata in 181 pazienti trattati (91 con Ailia®) nello studio VIBRANT. L'età dei pazienti era compresa tra 42 e 94 anni, con un'età media di 65 anni. Negli studi TVBVR, circa il 58% (53 su 91) dei pazienti trattati con Ailia® avevano un'età ≥65 anni e quasi il 23% (21 su 91) ≥75 anni. Durante lo studio, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Ailia® 2 mg ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili o fotocoagulazione laser maculare all'inizio dello studio (gruppo di controllo con terapia laser). I pazienti del gruppo di controllo con terapia laser potevano ricevere ulteriore fotocoagulazione laser (cosiddetta "terapia laser di emergenza") a partire dalla 12ª settimana se necessario. L'intervallo minimo tra i cicli di fotocoagulazione laser era di 12 settimane. A partire dalla 24ª settimana, i pazienti del gruppo con terapia laser potevano ricevere, se necessario e in base a criteri predefiniti, terapia di emergenza con Ailia® 2 mg ogni 4 settimane per 3 mesi, seguita da iniezioni intravitreali ogni 8 settimane.

Nello studio VIBRANT, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con miglioramento dell'AVCC di almeno 15 lettere alla 24ª settimana rispetto ai valori basali.

La variazione dell'acuità visiva alla 24ª settimana rispetto al valore basale era una variabile secondaria di efficacia nello studio VIBRANT. La differenza di efficacia tra i gruppi è stata statisticamente significativa e favorevole ad Ailia®. Il miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il massimo al 3° mese, mantenendosi fino al 12° mese.

Nel gruppo con terapia laser, 67 pazienti hanno ricevuto terapia di emergenza con Ailia® a partire dalla 24ª settimana (controllo attivo/gruppo con assunzione di Ailia® 2 mg). In questo gruppo, si è osservato un miglioramento dell'acuità visiva di circa 5 lettere dalla 24ª alla 52ª settimana.

Al basale, la percentuale di pazienti con perfusione nel gruppo con somministrazione di Ailia® e nel gruppo con terapia laser era rispettivamente del 60% e 68%. Alla 24ª settimana, la percentuale era rispettivamente dell'80% e 67%. Nel gruppo con somministrazione di Ailia®, la percentuale di pazienti con perfusione si è mantenuta fino alla 52ª settimana. Nel gruppo con terapia laser, in cui ai pazienti potevano essere prescritte iniezioni di Ailia® a partire dalla 24ª settimana, la percentuale di pazienti con perfusione è aumentata al 78% alla 52ª settimana.

Edema maculare diabetico.

L'efficacia e la sicurezza di Ailia® sono stati valutati in due studi randomizzati, multicentrici, doppiamente ciechi con controllo attivo in pazienti con EMD. L'efficacia del trattamento è stata valutata su dati di 862 pazienti randomizzati trattati. Di questi, 576 pazienti hanno ricevuto Ailia® in due studi (VIVIDDME e VISTADME). L'età dei pazienti era compresa tra 23 e 87 anni, con un'età media di 63 anni. Negli studi di fase III sull'EMD, circa il 47% (268 su 576) dei pazienti trattati con Ailia® avevano un'età ≥65 anni e quasi il 9% (52 su 576) ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti in entrambi gli studi aveva diabete di tipo 2. In ciascuno studio, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in uno dei tre gruppi di trattamento:

1. somministrazione di Ailia® 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 iniezioni iniziali mensili (Eylea 2Q8);
2. somministrazione di Ailia® 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4);
3. fotocoagulazione laser maculare (controllo attivo).

A partire dalla 24ª settimana, i pazienti che soddisfacevano criteri predefiniti di soglia per perdita visiva potevano ricevere trattamento aggiuntivo: i pazienti del gruppo con Ailia® potevano ricevere terapia laser e i pazienti del gruppo con terapia laser potevano ricevere Ailia®.

In questi due studi, l'endpoint primario di efficacia era la variazione media dell'AVCC alla 52ª settimana rispetto ai valori basali secondo la scala ETDRS (scala per la verifica dell'acuità visiva utilizzata nello studio sul trattamento della retinopatia diabetica nelle fasi iniziali). I risultati di efficacia nei gruppi "Eylea 2Q8" e "Eylea 2Q4" sono stati statisticamente significativi e superiori a quelli del gruppo di controllo con terapia laser. Questo effetto si è mantenuto fino alla 100ª settimana.

I risultati di efficacia nei sottogruppi (ad esempio per età, sesso, razza, valore basale di HbA1c, acuità visiva iniziale prima della terapia anti-VEGF) in ciascuno studio e nell'analisi combinata sono stati comparabili a quelli dell'intera popolazione.

Negli studi VIVIDDME e VISTADME, rispettivamente 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto terapia anti-VEGF primaria con un periodo di lavaggio dallo studio precedente di almeno 3 mesi. I risultati del trattamento nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un inibitore VEGF prima dello studio sono stati simili a quelli osservati nei pazienti che non avevano ricevuto inibitori VEGF prima dello studio.

I pazienti con malattia bilaterale potevano ricevere terapia anti-VEGF per il secondo occhio se ritenuto necessario dal medico. Nello studio VISTADME, 217 (70,7%) pazienti del gruppo trattato con Ailia® hanno ricevuto iniezioni di Ailia® in entrambi gli occhi; nello studio VIVIDDME, in 97 (38,5%) pazienti del gruppo trattato con Ailia®, la terapia anti-VEGF per i due occhi è stata diversa.

In uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) è stato utilizzato un regime flessibile di somministrazione basato su criteri chiari per il trattamento ripetuto in base ai risultati dell'OCT e dell'esame dell'acuità visiva. A seguito di questo regime, nel gruppo trattato con Ailia® (n=224) fino alla 52ª settimana i pazienti hanno ricevuto in media 9,2 iniezioni. Questo numero è simile a quello del gruppo trattato con Ailia® 2 mg ogni 8 settimane (Eylea 2Q8) negli studi VIVIDDME e VISTADME. Nel complesso, l'efficacia del trattamento con Ailia® nello studio Protocol T è stata comparabile a quella del gruppo Eylea 2Q8 negli studi VIVIDDME e VISTADME. È stato osservato un miglioramento dell'acuità visiva in media di 13,3 lettere e un miglioramento dell'acuità visiva di almeno 15 lettere dall'inizio nel 42% dei pazienti nello studio Protocol T. I risultati sulla sicurezza hanno dimostrato che la frequenza complessiva di eventi avversi intraoculari e sistemici (inclusi gli eventi tromboembolici arteriosi) è stata comparabile in tutti i gruppi di trattamento in ciascuno studio e tra gli studi.

In uno studio multicentrico, randomizzato, aperto della durata di 100 settimane con controllo attivo (VIOLET), sono stati confrontati tre diversi regimi terapeutici con Ailia® 2 mg in pazienti con EMD dopo almeno un anno di trattamento con intervalli fissi tra le iniezioni, iniziando con 5 iniezioni mensili consecutive seguite da somministrazione ogni 2 mesi. Nello studio VIOLET è stata valutata l'efficacia non inferiore del trattamento con Ailia® 2 mg con regime "treat-and-extend" (2T&E, con intervalli tra le iniezioni di almeno 8 settimane gradualmente prolungati in base ai risultati clinici e anatomici) e con regime "pro re nata" (2PRN, con pazienti seguiti ogni 4 settimane e iniezioni somministrate se necessario in base ai risultati clinici e anatomici) rispetto all'uso di Ailia® 2 mg ogni 8 settimane (2Q8) durante il secondo e terzo anno di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia (variazione dell'AVCC dall'inizio del trattamento alla 52ª settimana) è stato di 0,5 ± 6,7 lettere nel gruppo 2T&E e 1,7 ± 6,8 lettere nel gruppo 2PRN rispetto a 0,4 ± 6,7 lettere nel gruppo 2Q8, con efficacia non inferiore (p < 0,0001 per entrambi i gruppi di confronto; limite NI 4 lettere). Le variazioni dell'AVCC dall'inizio del trattamento alla 100ª settimana sono state comparabili ai risultati alla 52ª settimana: -0,1 ± 9,1 lettere nel gruppo 2T&E e 1,8 ± 9,0 lettere nel gruppo 2PRN rispetto a 0,1 ± 7,2 lettere nel gruppo 2Q8. Il numero medio di iniezioni durante 100 settimane di trattamento è stato di 12,3; 10,0 e 11,5 rispettivamente per il regime fisso 2Q8, 2T&E e 2PRN.

Il profilo di sicurezza intraoculare e sistemico nei tre gruppi di trattamento non differiva da quello osservato negli studi chiave VIVID e VISTA.

Nel gruppo 2T&E, gli intervalli tra le iniezioni sono stati prolungati e accorciati a discrezione dello sperimentatore; nello studio è stato raccomandato un prolungamento di 2 settimane.

Neovascolarizzazione coroideale miopica (NVCM).

L'efficacia e la sicurezza di Ailia® sono stati valutati in uno studio randomizzato, multicentrico, doppiamente cieco con simulazione di iniezione nel gruppo di controllo, condotto su pazienti asiatici con NVCM precedentemente non trattati. Nel complesso, 121 pazienti hanno ricevuto il trattamento con possibilità di valutazione dell'efficacia (90 pazienti hanno ricevuto Ailia®). Tutti i pazienti avevano un'età compresa tra 27 e 83 anni; l'età media era di 58 anni. Nello studio NVCM, circa il 36% (33 su 91) dei pazienti trattati con Ailia® avevano un'età ≥65 anni e quasi il 10% (9 su 91) ≥75 anni.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 per ricevere iniezione intravitreale di Ailia® 2 mg o simulazione di iniezione; l'intervento è stato eseguito una volta all'inizio dello studio e ulteriormente una volta al mese in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla 24ª settimana, quando è stata valutata l'endpoint primario dello studio. Alla 24ª settimana, i pazienti inizialmente randomizzati al gruppo con simulazione di iniezione potevano ricevere la prima dose di Ailia®. Successivamente, ai pazienti in entrambi i gruppi potevano essere prescritte ulteriori iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia.

Alla 24ª settimana, rispetto ai valori basali, nei gruppi terapeutici sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di Ailia® per l'endpoint primario (AVCC) e per l'endpoint secondario confermato (percentuale di pazienti con miglioramento dell'AVCC di 15 lettere). Queste differenze per entrambi gli endpoint si sono mantenute fino alla 48ª settimana.

Studi preclinici.

Negli studi preclinici di tossicità da dosi ripetute, gli effetti indesiderati sono stati osservati solo con esposizione sistemica considerata significativamente superiore all'esposizione massima nell'uomo dopo somministrazione intravitreale alla dose clinicamente raccomandata, indicando un basso rilevanza clinica.

Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept.

Farmacocinetica.

Ailia® viene somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare un effetto locale nell'occhio.

Assorbimento/distribuzione.

Aflibercept, dopo somministrazione intravitreale, viene assorbito lentamente dall'occhio nel circolo sistemico; la maggior parte di esso si trova nel circolo sistemico sotto forma di complesso stabile inattivo con VEGF; solo aflibercept libero è in grado di legare il VEGF endogeno.

In uno studio aggiuntivo sulle proprietà farmacocinetiche in 6 pazienti con DMLA (umida) non vascolare con prelievi frequenti di sangue, è stata osservata una bassa concentrazione massima plasmatica di aflibercept libero (Cmax sistemica) di circa 0,02 µg/ml (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni dopo iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, e non è stata rilevata in quasi tutti i pazienti due settimane dopo l'iniezione. Pertanto, aflibercept non si accumula nel plasma con somministrazione intravitreale ogni 4 settimane.

La concentrazione massima media plasmatica di aflibercept libero è 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept necessaria per inibire il 50% dell'attività biologica del VEGF sistemico nei modelli animali. Negli animali sono state osservate variazioni della pressione arteriosa dopo aver raggiunto un livello di aflibercept libero circolante di circa 10 µg/ml. I valori di pressione arteriosa sono tornati ai valori basali quando la concentrazione diminuiva a circa meno di 1 µg/ml. In uno studio su volontari sani è stato stabilito che dopo somministrazione intravitreale di 2 mg di aflibercept, la concentrazione massima media plasmatica di aflibercept libero è più di 100 volte inferiore alla concentrazione necessaria per metà del legame massimo con il VEGF sistemico (2,91 µg/ml). Pertanto, gli effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione arteriosa, sono improbabili.

Negli studi farmacocinetici sottostudi in pazienti con TVCR, TVBVR o EMD, il valore medio di Cmax di aflibercept libero nel plasma è stato di 0,03-0,05 µg/ml e i valori singoli non hanno superato 0,14 µg/ml. Pertanto, la concentrazione plasmatica di aflibercept libero diminuiva a questi livelli o era vicina al limite inferiore di quantificazione entro una settimana; la concentrazione non rilevabile è stata raggiunta in tutti i pazienti prima della successiva somministrazione (dopo 4 settimane).

Eliminazione.

Non sono stati condotti studi sul metabolismo del farmaco Ailia® poiché questo prodotto è proteico (basato su proteina). Aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come altre grandi molecole proteiche, aflibercept libero e legato viene presumibilmente eliminato tramite catabolismo proteolitico.

Alterazione della funzione renale.

Non sono stati condotti studi specifici con Ailia® in pazienti con insufficienza renale.

L'analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW 2, tra cui il 40% aveva insufficienza renale (lieve nel 24%, moderata nel 15% e grave nell'1%), non ha rilevato differenze nella concentrazione della sostanza attiva nel plasma dopo somministrazione intravitreale ogni 4 settimane o ogni 8 settimane.

Risultati simili sono stati osservati nello studio GALILEO con Ailia® per TVCR, nello studio VIVIDDME con Ailia® per edema maculare diabetico (EMD) e nello studio MYRROR con Ailia® per NVCM miopica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Ailia® è indicato negli adulti per il trattamento di:

• degenerazione maculare umida (neovascolare) legata all'età (DMLE) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
• alterazioni della vista dovute ad edema maculare sviluppatosi a seguito di trombosi venosa retinica (trombosi della branca della vena centrale della retina (TVBR) o trombosi della vena centrale della retina (TVCR)) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
• alterazioni della vista dovute ad edema maculare diabetico (EMD) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
• alterazioni della vista dovute a neovascolarizzazione coroideale miopica (mCNV) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezione oculare o perioculare attiva o sospetta.
• Infiammazione intralculare attiva e grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali. L'uso concomitante di terapia fotodinamica con verteporfina insieme all'impiego di Ailia® non è stato studiato, pertanto non vi sono dati disponibili sul profilo di sicurezza dell'uso concomitante di questi trattamenti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Possibilità di tracciamento

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Reazioni associate alle iniezioni intravitreali

Le iniezioni intravitreali, anche quando si utilizza il medicinale Ailia®, sono associate allo sviluppo di endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico reumatogeno, rottura della retina e cataratta traumatica iatrogena (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'iniezione del medicinale Ailia® deve sempre essere eseguita in adeguate condizioni asettiche. Inoltre, il paziente deve essere monitorato per un periodo di 1 settimana dopo l'iniezione, al fine di consentire un tempestivo trattamento di eventuali complicanze infettive. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi che suggeriscano la presenza di endoftalmite o di altre condizioni sopra citate, devono immediatamente informare il medico.

La siringa preriempita contiene una quantità superiore alla dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 ml). Prima dell'iniezione, il farmaco in eccesso deve essere rimosso (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

È possibile un aumento della pressione intraoculare entro 60 minuti dall'iniezione intravitreale, anche con l'uso del medicinale Ailia® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con glaucoma difficilmente controllabile (non somministrare Ailia® se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi, è necessario monitorare attentamente sia la pressione intraoculare che l'irrorazione del disco del nervo ottico, adottando le opportune misure in caso di rilevamento di anomalie.

Immunogenicità

Poiché il medicinale è una proteina terapeutica, con l'uso di Ailia® è possibile l'insorgenza di reazioni di immunogenicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che potrebbero essere manifestazioni cliniche di ipersensibilità.

Effetti sistemici

Dopo iniezioni intravitreali di inibitori del VEGF, sono stati osservati effetti indesiderati sistemici, inclusi emorragie extraoculari e complicanze tromboemboliche arteriose. In base a considerazioni teoriche, esiste un rischio che tali eventi possano essere correlati all'inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento di pazienti con DMAE, OME, OMEc, DM o CNV miopica con ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico nei precedenti 6 mesi sono limitati. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.

Altri effetti

Come per altri inibitori del VEGF intravitreali utilizzati nel trattamento della DMAE, OME, OMEc, DM e CNV miopica, si devono considerare le seguenti osservazioni.

• Non sono stati condotti studi clinici sistematici sulla sicurezza ed efficacia dell'uso contemporaneo di Ailia® in entrambi gli occhi (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento contemporaneo di entrambi gli occhi potrebbe aumentare l'esposizione sistemica, incrementando il rischio di effetti indesiderati sistemici.
• Uso concomitante con altri farmaci anti-VEGF. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di Ailia® con altri farmaci anti-VEGF (sistemici o oftalmici).
• I fattori di rischio associati alla formazione di rotture dell'epitelio pigmentato retinico dopo l'uso di inibitori del VEGF nel trattamento della DMAE umida includono un distacco dell'epitelio pigmentato retinico di grande entità e/o elevato. Nei pazienti con tali fattori di rischio per la rottura dell'epitelio pigmentato retinico, il trattamento con Ailia® deve essere iniziato con cautela.
• Nei pazienti con distacco retinico reumatogeno o rotture della retina di grado 3 o 4, il trattamento deve essere interrotto.
• In caso di rottura della retina, l'iniezione del farmaco deve essere sospesa e il trattamento può essere ripreso solo dopo la guarigione della lesione.
• L'uso del farmaco deve essere sospeso e la ripresa del trattamento può avvenire non prima della successiva visita programmata in caso di:
  • riduzione dell'acuità visiva corretta di almeno 30 lettere rispetto all'ultimo controllo;
  • emorragia sottoretinica che si estende alla fovea centrale o con area emorragica ≥50% della zona totale interessata.
• In caso di intervento chirurgico intraoculare, l'uso del farmaco deve essere sospeso 28 giorni prima dell'intervento e ripreso 28 giorni dopo l'intervento.
• Il medicinale Ailia® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• L'esperienza nel trattamento di pazienti con OME ischemica e OMEc è limitata. Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con segni clinici di perdita irreversibile della funzione visiva ischemica.

Popolazioni con dati limitati

L'esperienza nel trattamento di pazienti con DM dovuta al diabete di tipo 1 è limitata; così come nei pazienti con diabete con HbA1c > 12% o con retinopatia diabetica proliferativa.

Il medicinale Ailia® non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche attive o con condizioni bilaterali degli occhi come distacco o rottura della retina. Inoltre, non esiste esperienza nell'uso di Ailia® in pazienti con diabete mellito associato ad ipertensione arteriosa non controllata. Il medico deve considerare queste informazioni quando tratta tali pazienti.

Per l'indicazione di CNV miopica, non esiste esperienza nell'uso di Ailia® per il trattamento di pazienti non appartenenti alla razza mongoloide, di pazienti precedentemente trattati per CNV miopica o di pazienti con lesioni extrafoveali.

Informazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè praticamente "senza sodio".

Uso in gravidanza o allattamento

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di aflibercept in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità embrio-fetale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nonostante l'esposizione sistemica dopo somministrazione intravitreale sia estremamente bassa, l'uso di Ailia® durante la gravidanza non è raccomandato, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale per la madre superi il rischio per il feto.

Allattamento. Sono disponibili dati molto limitati che indicano che aflibercept può essere escreto nel latte materno in basse concentrazioni. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni. Si prevede che la quantità di principio attivo che raggiunge il neonato sia minima. L'effetto di aflibercept sul neonato/lattante allattato al seno non è noto. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con Ailia®.

Fertilità. Gli studi sugli animali con somministrazione sistemica di alte dosi hanno mostrato che aflibercept può avere effetti negativi sulla fertilità di uomini e donne (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Tali effetti non sono attesi dopo somministrazione intravitreale, poiché in questo caso l'esposizione sistemica è estremamente bassa.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Le iniezioni di Ailia® hanno un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi temporanei associati all'iniezione o all'esame oftalmologico. Non è raccomandato guidare veicoli né utilizzare macchinari finché le funzioni visive non siano completamente ripristinate.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale Ailia® deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezioni intravitreali (iniezioni nel corpo vitreo), effettuate da un medico specializzato con esperienza nelle iniezioni intravitreali.

Dosaggio.

Degenerazione maculare legata all'età umida (DMLA).

La dose raccomandata di Ailia® è di 2 mg, pari a 0,05 ml. Il trattamento con Ailia® deve iniziare con 1 iniezione al mese per i primi 3 mesi. Successivamente, l'intervallo tra le iniezioni può essere esteso a 2 mesi.

Sulla base della valutazione da parte del medico dei risultati della funzione visiva e/o degli esami oggettivi, l'intervallo di 2 mesi tra le iniezioni può essere mantenuto o ulteriormente allungato mediante un regime terapeutico "treat-and-extend" (trattare ed estendere), aumentando gli intervalli tra le somministrazioni di 2 o 4 settimane, al fine di mantenere stabili i parametri della funzione visiva e/o i risultati degli esami oggettivi. In caso di peggioramento della funzione visiva e/o dei risultati degli esami oggettivi, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere opportunamente ridotto.

Non è necessario un monitoraggio tra le iniezioni. In base alla valutazione del medico, il programma di esami oculistici può essere più frequente rispetto alla somministrazione delle iniezioni.

Gli intervalli tra le iniezioni superiori a 4 mesi o inferiori a 4 settimane non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Edema maculare secondario a trombosi venosa della retina (TVR o TVGVR).

La dose raccomandata di Ailia® è di 2 mg di aflibercept, pari a 0,05 ml. Dopo la prima iniezione, il trattamento deve proseguire con 1 iniezione al mese. L'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 1 mese.

Il trattamento con Ailia® deve essere interrotto se, durante la terapia, non si osservano miglioramenti della funzione visiva e/o risultati positivi degli esami oggettivi.

La terapia con somministrazione mensile prosegue fino al raggiungimento della massima acuità visiva e/o alla scomparsa dei segni di attività della malattia. Potrebbe essere necessario somministrare 3 o più iniezioni consecutive con cadenza mensile.

Se necessario, il trattamento può proseguire con un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni (regime "treat-and-extend" – trattare ed estendere), al fine di mantenere stabili i parametri della funzione visiva e i risultati degli esami oggettivi; tuttavia, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire la durata di tali intervalli.

In caso di peggioramento della funzione visiva e/o dei risultati degli esami oggettivi, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere opportunamente ridotto.

Il medico deve stabilire il regime di monitoraggio e trattamento sulla base della risposta clinica individuale di ciascun paziente.

Il monitoraggio dell'attività della malattia può includere esami clinici, test funzionali o controlli mediante tecniche di imaging (ad esempio OCT o angiografia fluoresceinica).

Edema maculare diabetico.

La dose raccomandata di Ailia® è di 2 mg di aflibercept, pari a 0,05 ml. Il trattamento con Ailia® inizia con 1 iniezione al mese per 5 mesi consecutivi, dopodiché si passa a 1 iniezione ogni 2 mesi.

Sulla base della valutazione da parte del medico dei parametri visivi e/o anatomici, l'intervallo tra le iniezioni può essere mantenuto ogni 2 mesi o personalizzato, ad esempio mediante un regime terapeutico "treat-and-extend" (trattare ed estendere), in cui l'intervallo viene generalmente aumentato di 2 settimane per mantenere stabili i parametri visivi e/o anatomici. Attualmente, i dati sull'esperienza con intervalli superiori a 4 mesi sono limitati. In caso di peggioramento dei parametri visivi e/o anatomici, l'intervallo tra le iniezioni deve essere opportunamente ridotto. Gli intervalli inferiori a 4 settimane non sono stati studiati (vedere «Farmacodinamica»).

Il programma degli esami oculistici è stabilito dal medico.

Se i parametri visivi e anatomici indicano l'assenza di beneficio per il paziente dal proseguimento del trattamento, Ailia® deve essere sospeso.

Neovascolarizzazione coroideale miopica.

La dose raccomandata di Ailia® è una singola iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, pari a 0,05 ml.

Se i parametri della funzione visiva e/o i risultati degli esami oggettivi indicano che la malattia persiste, può essere somministrata una dose aggiuntiva. Le recidive devono essere trattate come nuove manifestazioni della malattia.

Il programma di monitoraggio è stabilito dal medico.

L'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno un mese.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica/renale.

Non sono stati condotti studi clinici specifici sull'uso di Ailia® nei pazienti con insufficienza epatica/renale. In base ai dati disponibili, non è necessario modificare il dosaggio di Ailia® in questi pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso nei pazienti anziani.

L'uso del medicinale nei pazienti anziani non richiede particolari misure di sicurezza. L'esperienza con il medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni con DMLA è limitata.

Istruzioni per l'uso.

Le iniezioni intravitreali devono essere eseguite da un medico qualificato con esperienza in questo tipo di procedure, in conformità con gli standard medici e le raccomandazioni appropriate. In generale, devono essere garantiti un adeguato anestetico locale e un'accurata antisepsi del sito di iniezione mediante l'uso di agenti antisettici ad ampio spettro per uso topico (ad esempio, trattamento con iodopovidone della cute intorno agli occhi, delle palpebre e della superficie oculare).

Si raccomanda inoltre la disinfezione preoperatoria delle mani, l'uso di guanti sterili, garze e divaricatori palpebrali (o dispositivi equivalenti).

L'ago per iniezione deve essere inserito nella cavità vitrea a una distanza di 3,5-4,0 mm dal limbus, evitando la meridiana orizzontale e puntando verso il centro del bulbo oculare. Successivamente, deve essere somministrato Ailia® nella dose di 0,05 ml. Le iniezioni successive devono essere effettuate in diverse aree della sclera.

Immediatamente dopo l'iniezione intravitreale, il paziente deve essere monitorato per rilevare un eventuale aumento della pressione intraoculare. Le misure di monitoraggio appropriate possono includere il controllo della perfusione del disco del nervo ottico o la tonometria oculare. Se necessario, può essere effettuato un paracentesi sterile.

Dopo l'iniezione intravitreale, i pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi sospetti di endoftalmite (dolore oculare, arrossamento, fotofobia, riduzione dell'acuità visiva), devono immediatamente contattare il medico.

Il contenuto di ciascuna siringa preriempita o di ciascun flaconcino monodose deve essere utilizzato per il trattamento di un solo occhio. L'estrazione di più dosi da una singola siringa preriempita o da un singolo flaconcino monodose può aumentare il rischio di contaminazione e infezione.

Le siringhe preriempite/i flaconcini contengono un volume maggiore rispetto alla dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (pari a 0,05 ml di soluzione iniettabile). Il volume estraibile da una siringa preriempita/un flaconcino è la quantità che può essere estratta dalla siringa/dal flaconcino, ma che non deve essere utilizzata completamente. Per la siringa preriempita, il volume estraibile è di almeno 0,09 ml. Per il flaconcino, il volume estraibile è di almeno 0,1 ml. Prima della somministrazione della dose raccomandata, è necessario eliminare il volume in eccesso.

La somministrazione dell'intero contenuto della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio. La rimozione delle bolle d'aria e del farmaco in eccesso deve essere effettuata premendo lentamente sul pistone, in modo da allineare la base della cupola del pistone (non la punta della cupola) con il segno della scala graduata sul corpo della siringa (corrispondente a 0,05 ml, ovvero 2 mg di aflibercept) (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

La somministrazione dell'intero contenuto del flaconcino potrebbe causare un sovradosaggio. La rimozione delle bolle d'aria e del farmaco in eccesso deve essere effettuata premendo lentamente sul pistone, in modo che il bordo piatto del pistone si allinei con la linea che indica 0,05 ml sul corpo della siringa (equivalente a 0,05 ml, ovvero 2 mg di aflibercept) (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Dopo l'iniezione, eventuali residui non utilizzati del medicinale devono essere smaltiti.

Le siringhe preriempite/i flaconcini sono destinate all'uso monouso per un solo occhio.

È vietato aprire la confezione sterile blister della siringa preriempita al di fuori di un ambiente medico.

La siringa preriempita/il flaconcino contiene un volume maggiore rispetto alla dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (pari a 0,05 ml). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima dell'uso.

Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e/o cambiamenti di colore o di aspetto. Il medicinale non deve essere utilizzato se vengono rilevate tali alterazioni.

L'ago filtrante BD Blunt non è destinato a iniezioni attraverso la pelle.

Non sterilizzare in autoclave l'ago filtrante BD Blunt. L'ago filtrante non è pirogeno. Non utilizzare l'ago filtrante se la confezione individuale è danneggiata.

Smaltire l'ago filtrante BD Blunt utilizzato in un contenitore apposito per oggetti taglienti.

Attenzione: il riutilizzo dell'ago filtrante può causare infezioni o ulteriori malattie/lesioni.

Per le iniezioni intravitreali, utilizzare un ago da 30 G x ½ pollice.

Siringhe preriempite

Flaconi

1. Il flacone è destinato all'uso monouso. L'estrazione di più dosi da un singolo flacone può aumentare il rischio di contaminazione e infezione a causa della contaminazione. Eventuali residui non utilizzati del medicinale o materiali devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Ailia® nei bambini; pertanto, il medicinale Ailia® non deve essere somministrato ai bambini per le indicazioni di DME umida, CSR, CSR-TG, DMA e neovascolarizzazione coroideale miopica.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 4 mg con intervalli mensili. Sono stati osservati singoli casi di sovradosaggio con somministrazione di una dose di 8 mg.

Un sovradosaggio dovuto alla somministrazione di un volume maggiore di iniezione può portare ad un aumento della pressione intraoculare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il livello della pressione intraoculare e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato, la cui decisione spetta al medico (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Reazioni avverse

Negli 8 studi di fase III, il campione di valutazione della sicurezza comprendeva complessivamente 3102 pazienti. Di questi, 2501 pazienti ricevevano un trattamento alla dose raccomandata di 2 mg.

Reazioni avverse gravi correlate alla procedura di somministrazione dell'iniezione intravitreale di Ailia® si sono verificate con una frequenza inferiore a 1 caso ogni 1900 iniezioni intravitreali e si sono manifestate come cecità, endoftalmite, distacco della retina, cataratta traumatica, cataratta, emorragia nel corpo vitreo, distacco del corpo vitreo e aumento della pressione intraoculare (vedere il paragrafo "Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso").

Le reazioni avverse più comuni (osservate in almeno il 5% dei pazienti trattati con Ailia®) includevano emorragia della congiuntiva (25%), emorragia retinica (11%), riduzione dell'acuità visiva (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), aumento della pressione intraoculare (8%), distacco del corpo vitreo (7%) e degenerazione del corpo vitreo (7%).

I dati sulla sicurezza riportati di seguito comprendono tutte le reazioni avverse osservate negli 8 studi di fase III con l'uso di Ailia® nelle indicazioni di degenerazione maculare umida (DMU), trombosi della vena centrale della retina (TVCR), trombosi delle ramificazioni della vena centrale della retina (TVRCR), DMN e neovascolarizzazione coroideale miopica (NVM), con una probabilità prevedibile di relazione causale con la procedura di iniezione o con il medicinale.

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. Le categorie di frequenza sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1 000 fino a <1/100) e raro (≥1/10 000 fino a <1/1 000). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tutte le reazioni avverse sono state osservate durante il trattamento con il medicinale negli studi di fase III (dati aggregati degli studi di fase III con Ailia® nelle indicazioni di DMU, TVCR, TVRCR, DMN e NVM) oppure nel periodo post-marketing.

*Disturbi associati alla DMU umida. Osservati solo durante gli studi clinici con il medicinale per la DMU umida.

**Endoftalmite con coltura positiva e negativa.

***Durante il periodo post-commercializzazione, le manifestazioni di ipersensibilità comprendevano eruzioni cutanee, prurito, orticaria e singoli casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Negli studi di Fase III con il medicinale per la DMU umida, nei pazienti che assumevano farmaci antitrombotici, si è osservato un aumento della frequenza di emorragie congiuntivali. Tale aumento della frequenza è stato simile nei pazienti trattati con ranibizumab e con il medicinale Ailia®.

Le complicanze tromboemboliche arteriose sono eventi avversi potenzialmente associati all'inibizione sistemica del VEGF. Per motivi teorici, esiste un rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche arteriose, inclusi ictus e infarto del miocardio, dopo somministrazione intravitreale di inibitori del VEGF.

Una bassa frequenza di eventi tromboembolici arteriosi è stata osservata negli studi clinici con il medicinale Ailia® in pazienti con DMU, DME, OCEV e CNV miopica. Per queste indicazioni, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di pazienti trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto.

Come tutti i medicinali di origine proteica somministrati a scopo terapeutico, il medicinale Ailia® può indurre reazioni immunogeniche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Prefill syringes (siringhe preriempite).

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C). Non congelare.

Per proteggere dalla luce, conservare nella confezione blister e nella confezione di cartone.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Flaconcini.

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C). Non congelare.

Per proteggere dalla luce, conservare il flaconcino nella confezione di cartone.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Immediatamente prima dell'uso, il flaconcino chiuso/il blister sigillato con il medicinale Ailia® può essere conservato a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) per un massimo di 24 ore. Dopo l'apertura del flaconcino/blister, è necessario rispettare le condizioni asettiche.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, il medicinale Ailia® non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Prefill syringes (siringhe preriempite).

Siringa di vetro preriempita, chiusa ermeticamente mediante un fermo elastico del pistone e un cappuccio a vite elastico appartenente al sistema di chiusura con adattatore Luer, dotata di stantuffo e apposito supporto per il dito, contenente 0,165 ml, sigillata in un blister, confezionata in una scatola di cartone.

Flaconcini.

Flaconcino di vetro contenente 0,278 ml, chiuso con tappo di gomma elastica, con ago filtrante 18 G, confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Responsabile del rilascio del lotto:

Bayer AG, Germania, Berlino (Bayer AG, Germany, Berlin).

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'attività.

Mullerstrasse 178, 13353 Berlino, Germania (Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany).