Ailija®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Ailija® (EYLEA)

Skład:

substancja czynna: aflibercept;

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu;

substancje pomocnicze: polysorban 20; fosforan sodu dwuwodny; fosforan sodu dwuhydrotlenowy, heptychlorek; chlorek sodu; sacharoza; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach naczyń oka.

Kod ATC S01L A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aflibercept jest rekombinowanym białkiem hybrydowym, składającym się z części ekstrakomórkowych domen 1 i 2 receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) człowieka, połączonych z odcinkiem Fc ludzkiego IgG1.

Aflibercept wytwarzany jest w komórkach jajnika chomika chińskiego (linia K1) przy zastosowaniu technologii rekombinowanego DNA.

Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor-pastka, który wiąże czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) oraz czynnik wzrostu łożyska (Placental Growth Factor – PlGF) z istotnie wyższym powinnowactwem niż wiązanie z naturalnymi receptorami, a tym samym może hamować wiązanie i aktywację tych powiązanych receptorów VEGF.

Mechanizm działania. VEGF-A oraz PlGF są członkami rodziny VEGF czynników angiogennych, które mogą wpływać na komórki śródbłonka jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne, a także czynniki przepuszczalności naczyń. Działanie VEGF odbywa się poprzez dwa receptory tyrozynokinazowe VEGFR-1 i VEGFR-2, obecne na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się wyłącznie z VEGFR-1, obecnym również na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może prowadzić do patologicznej neowaskularyzacji i nadmiernej przepuszczalności naczyń. PlGF może działać synergistycznie z VEGF-A w tych procesach oraz sprzyjać infiltracji leukocytów i zapaleniu naczyń.

Właściwości farmakodynamiczne.

Wylewna postać zwyrodnienia plamki (WZP).

Wylewna postać WZP charakteryzuje się patologiczną chorioidealną neowaskularyzacją (CHN).

Przeciekanie krwi i płynu spowodowane przez CHN może prowadzić do pogrubienia siatkówki lub obrzęku oraz/lub krwawienia pod- lub wewnątrzsiatkówkowego, co skutkuje utratą ostrości wzroku.

U pacjentów leczonych lekiem Ailija® (po 1 wstrzyknięciu raz na miesiąc przez 3 miesiące z rzędu, a następnie stosowaniu leku raz na 2 miesiące) obserwowano szybkie zmniejszenie grubości siatkówki oraz zmniejszenie średniej wielkości obszaru CHN, co odpowiada wynikom uzyskanym dla ranibizumabu stosowanego w dawce 0,5 mg raz na miesiąc.

W badaniu VIEW1 średnie zmniejszenie grubości siatkówki według danych tomografii optycznej koherentnej (OCT) wyniosło na 52. tygodniu –130 mikronów w grupie otrzymującej lek Ailija® w dawce 2 mg raz na 2 miesiące oraz –129 mikronów w grupie leczonej ranibizumabem w dawce 0,5 mg raz na miesiąc. W badaniu VIEW2 na 52. tygodniu średnie wartości zmniejszenia grubości siatkówki według danych OCT wyniosły odpowiednio –149 i –139 mikronów w grupie leczonej lekiem Ailija® (2 mg co 2 miesiące) oraz w grupie leczonej ranibizumabem (0,5 mg co miesiąc).

Zmniejszenie wielkości obszaru CHN oraz grubości siatkówki zazwyczaj utrzymywało się przez drugi rok badań.

Badanie ALTAIR prowadzone było w Japonii wśród pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii wylewnej postaci WZP. Wyniki badania ALTAIR są podobne do wyników badań VIEW, ale uzyskane zostały przy zastosowaniu 3 początkowych cotygodniowych wstrzyknięć leku Ailija® 2 mg, a następnie jednego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, a następnie – z zastosowaniem trybu terapii „leczenie i przedłużenie” („treat-and-extend”) z wydłużaniem interwałów między dawkami leku o 2 lub 4 tygodnie do maksymalnego interwału 16 tygodni zgodnie z wcześniej ustalonymi kryteriami. Na 52. tygodniu średnie wartości zmniejszenia grubości siatkówki według danych OCT wyniosły odpowiednio –134,4 i –126,1 mikronów w grupie z wydłużeniem interwału o 2 tygodnie oraz w grupie z wydłużeniem interwału o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów bez płynu według danych OCT na 52. tygodniu wynosił odpowiednio 68,3% i 69,1% w grupie z wydłużeniem interwału o 2 tygodnie oraz w grupie z wydłużeniem interwału o 4 tygodnie. Zmniejszenie grubości środkowego obszaru siatkówki ogólnie utrzymywało się w obu grupach terapii w drugim roku badania ALTAIR.

Badanie ARIES zostało zaplanowane w celu oceny nie mniejszej skuteczności terapii lekiem Ailija® w dawce 2 mg w trybie „leczenie i przedłużenie” („treat-and-extend”), rozpoczynającej się bezpośrednio po podaniu 3 początkowych cotygodniowych wstrzyknięć i jednej dodatkowej dawki po 2 miesiącach, w porównaniu z terapią w trybie „leczenie i przedłużenie” po pierwszym roku leczenia. U pacjentów, którzy co najmniej raz w trakcie badania wymagali wstrzyknięć częściej niż co 8 tygodni (Q8), grubość środkowego obszaru siatkówki (central retinal thickness – CRT) pozostawała wyższa, jednak średnie zmniejszenie CRT od początku leczenia do 104. tygodnia wyniosło –160,4 µm, co odpowiadało wartościom u pacjentów leczonych w trybie Q8 lub rzadziej.

Obrzęk plamki spowodowany przez zator centralnej żyły siatkówki (ZCŻS) lub zator gałęzi centralnej żyły siatkówki (ZGŻS).

W przypadku ZCŻS i ZGŻS rozwija się niedokrwienie siatkówki, co prowadzi do uwalniania VEGF, co z kolei powoduje zaburzenie stabilności połączeń szczelnych i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Aktywacja VEGF wiąże się z niszczeniem bariery krwiowo-siatkówkowej, a zwiększona przepuszczalność naczyń prowadzi do obrzęku siatkówki, stymuluje wzrost komórek śródbłonka i neowaskularyzację.

U pacjentów leczonych lekiem Ailija® (1 wstrzyknięcie raz na miesiąc przez 6 miesięcy) obserwowano trwałą, szybką i silną odpowiedź według danych morfologicznych CRT. Na 24. tygodniu średnie zmniejszenie grubości siatkówki (CRT) w środkowym obszarze było średnio istotnie większe w porównaniu z wartościami wyjściowymi we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS (ZCŻS): (–457 mikronów i –145 mikronów; GALILEO (ZCŻS): –449 mikronów i –169 mikronów; VIBRANT (ZGŻS): –280 mikronów i –128 mikronów). Zmniejszenie grubości siatkówki w porównaniu z wartościami wyjściowymi utrzymywało się do końca badania: 100. tydzień – w badaniu COPERNICUS, 76. tydzień – w badaniu GALILEO oraz 52. tydzień – w badaniu VIBRANT.

Świeży obrzęk plamki (SOP).

Świeży obrzęk plamki charakteryzuje się zwiększoną przepuszczalnością naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do utraty ostrości wzroku.

U pacjentów, z których większość miała cukrzycę typu 2, krótko po rozpoczęciu leczenia lekiem Ailija® obserwowano szybką i silną odpowiedź z punktu widzenia wskaźników morfologicznych (CRT, DRSS).

W trakcie badań VIVIDDME i VISTADME średnie zmniejszenie grubości siatkówki w środkowym obszarze (CRT) było średnio istotnie większe w porównaniu z wartościami wyjściowymi do 52. tygodnia u pacjentów leczonych lekiem Ailija® w porównaniu z grupą poddaną terapii laserowej: –192,4 i –183,1 mikronów dla grup 2Q8 Ailija® oraz –66,2 i –73,3 mikronów dla grup kontrolnych odpowiednio. Na 100. tygodniu zmniejszenie utrzymywało się na poziomie –195,8 i –191,1 mikronów dla grup 2Q8 Ailija® oraz –85,7 i –83,9 mikronów dla grup kontrolnych w badaniach VIVIDDME i VISTADME odpowiednio.

Jednym z wcześniej określonych wskaźników oceny skuteczności leczenia w badaniach VIVIDDME i VISTADME było poprawienie całkowitego wyniku skali oceny nasilenia retinopatii cukrzycowej (Diabetic Retinopathy Severity Scale – DRSS) o ≥2 stopnie. Dane dotyczące oceny tego wskaźnika były dostępne u 73,7% pacjentów w badaniu VIVIDDME i u 98,3% pacjentów w badaniu VISTADME. Po 52 tygodniach leczenia poprawa całkowitego wyniku DRSS o ≥2 stopnie odnotowano u 27,7 i 29,1% pacjentów leczonych lekiem Ailija® po 2 mg co 8 tygodni (grupy Eylea 2Q8) oraz u 7,5 i 14,3% pacjentów grup kontrolnych. Po 100 tygodniach leczenia – u 32,6 i 37,1% pacjentów w grupach Eylea 2Q8 oraz u 8,2 i 15,6% pacjentów grup kontrolnych.

W badaniu VIOLET porównywano trzy różne tryby terapii z zastosowaniem leku Ailija® w dawce 2 mg pacjentom z SOP po co najmniej jednym roku leczenia z ustalonymi interwałami między wstrzyknięciami, gdy leczenie rozpoczynano od 5 kolejnych cotygodniowych wstrzyknięć, a następnie podawano lek co 2 miesiące. Na 52. i 100. tygodniu badania, tj. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie porównywalne przy zastosowaniu trybów terapii „treat-and-extend” (2T&E), „pro renata” (2PRN) i 2Q8, co wynosiło odpowiednio –2,1; 2,2 i –18,8 mikronów na 52. tydzień oraz 2,3; –13,9 i –15,5 mikronów na 100. tydzień leczenia.

Miopijna chorioidealna neowaskularyzacja (mCHN).

Miopijna chorioidealna neowaskularyzacja (mCHN) – częsta przyczyna utraty wzroku u dorosłych z miopią patologiczną. Rozwija się w procesie gojenia się ran po pęknięciu błony Brucha i jest najbardziej niebezpiecznym zjawiskiem dla jakości wzroku przy miopii patologicznej.

U pacjentów leczonych lekiem Ailija® w trakcie badania MYRROR (1 wstrzyknięcie na początku terapii i dodatkowe wstrzyknięcia w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby) grubość siatkówki zmniejszyła się krótko po rozpoczęciu leczenia do 24. tygodnia (–79 mikronów i –4 mikrony w grupie leczonej lekiem Ailija® w dawce 2 mg oraz w grupie kontrolnej odpowiednio) i utrzymywała się do 48. tygodnia. Ponadto zmniejszyła się średnia wielkość zmian spowodowanych przez CHN.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Wylewna postać WZP.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Ailija® oceniano w trakcie dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań z kontrolą aktywną u pacjentów z wylewną postacią WZP. Łącznie w dwóch badaniach oceny skuteczności terapii (VIEW 1 i VIEW 2) wzięło udział 2412 pacjentów (z czego 1817 pacjentów otrzymywało lek Ailija®). Wiek pacjentów był w zakresie od 49 do 99 lat, średni wiek – 76 lat. W trakcie badań klinicznych około 89% (1616 z 1817) pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lek Ailija®, miało wiek powyżej 65 lat, a prawie 63% (1139 z 1817) – powyżej 75 lat. W każdym z tych badań pacjentów losowano w stosunku 1:1:1:1 do 4 grup terapii:

1. podawanie leku Ailija® w dawce 2 mg co 8 tygodni (po 3 wstępnych wstrzyknięciach) (Eylea 2Q8);
2. podawanie leku Ailija® w dawce 2 mg co 4 tygodnie (Eylea 2Q4);
3. podawanie leku Ailija® w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (Eylea 0,5Q4);
4. podawanie ranibizumabu w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4).

W trakcie drugiego roku badań pacjenci kontynuowali otrzymywanie tych samych dawek, które zostały im przydzielone przy losowaniu, ale z zmienionym trybem dawkowania zależnie od wyników badania funkcji wzroku i badania obiektywnego, przy czym maksymalny protokołowy interwał między dawkami wynosił 12 tygodni.

W obu badaniach pierwotnym punktem końcowym skuteczności była część pacjentów w populacji pacjentów „według protokołu”, u których zaobserwowano zachowanie poziomu wzroku (utrata ostrości wzroku o mniej niż 15 liter na 52. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym).

W badaniu VIEW 1 na 52. tygodniu zachowanie poziomu wzroku odnotowano u 95,1% pacjentów w grupie „Eylea 2Q8” oraz u 94,4% pacjentów w grupie „ranibizumab 0,5Q4”. Stwierdzono, że terapia lekiem Ailija® nie ustępuje i jest klinicznie równoważna terapii stosowanej w grupie „ranibizumab 0,5Q4”.

W badaniu VIEW 2 na 52. tygodniu zachowanie poziomu wzroku zaobserwowano u 95,6% pacjentów w grupie „Eylea 2Q8” oraz u 94,4% pacjentów w grupie „ranibizumab 0,5Q4”. Stwierdzono, że terapia lekiem Ailija® nie ustępuje i jest klinicznie równoważna terapii stosowanej w grupie „ranibizumab 0,5Q4”.

W analizie zsumowanej danych z badań VIEW 1 i VIEW 2 lek Ailija® wykazał istotne znaczenie statystyczne w z góry ustalonej wtórnej punktowej końcowej zgodnie z kwestionariuszem NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do tych obserwowanych w opublikowanych badaniach, co z kolei odpowiada poprawie wskaźnika ostrości wzroku z maksymalną korekcją (OZMK) o 15 liter.

W trakcie drugiego roku badań zazwyczaj obserwowano zachowanie skuteczności do momentu ostatniej oceny przeprowadzonej w 96. tygodniu. Wstrzyknięć co miesiąc wymagało 2–4% pacjentów, a jedna trzecia pacjentów wymagała podania co najmniej 1 wstrzyknięcia co miesiąc.

Obserwowano zmniejszenie średniej wielkości zmiany CHN we wszystkich grupach obu badań.

Wyniki skuteczności we wszystkich podgrupach (np. według wieku, płci, przynależności rasowej, wyjściowej ostrości wzroku, typu uszkodzenia, wielkości uszkodzenia) w każdym badaniu oraz w analizie zsumowanej były porównywalne z wynikami w populacji ogólnej.

ALTAIR to wieloośrodkowe, 96-tygodniowe, randomizowane, otwarte badanie z udziałem 247 japońskich pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii wylewnej postaci WZP, zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Ailija® z zastosowaniem trybu terapii „leczenie i przedłużenie” („treat-and-extend”) z wydłużaniem interwałów między dawkami leku o 2 tygodnie i o 4 tygodnie.

Wszyscy pacjenci otrzymywali cotygodniowe dawki leku Ailija® 2 mg przez trzy miesiące, a następnie – jedno wstrzyknięcie po 2 miesiącach. Na 16. tygodniu pacjentów losowano w stosunku 1:1 do dwóch grup:

1. tryb terapii z wydłużeniem (korektą) interwałów między dawkami leku Ailija® o 2 tygodnie;
2. tryb terapii z wydłużeniem (korektą) interwałów między dawkami leku Ailija® o 4 tygodnie.

Decyzję o wydłużeniu lub skróceniu interwałów podejmowano na podstawie kryteriów wizualnych i/lub anatomicznych określonych protokołem, z maksymalnym interwałem między dawkami 16 tygodni dla obu grup.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była zmiana OZMK od wartości wyjściowych do 52. tygodnia. Wtórne punkty końcowe skuteczności to odsetek pacjentów, którzy nie utracili ≥15 liter skali oceny ostrości wzroku, oraz odsetek pacjentów, u których ostrość wzroku poprawiła się o co najmniej 15 liter od wartości wyjściowych do 52. tygodnia.

Na 52. tygodniu u pacjentów z trybem terapii z wydłużeniem interwałów między dawkami leku o 2 tygodnie ostrość wzroku poprawiła się o 9,0 litery od wartości wyjściowych w porównaniu z 8,4 litery u pacjentów w grupie wydłużenia interwału o 4 tygodnie [średnia różnica w literach obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności (PU)): –0,4 (–3,8; 3,0), ANCOVA]. Odsetek pacjentów, którzy nie utracili ≥15 liter skali oceny ostrości wzroku, był podobny przy obu trybach (96,7% w grupie wydłużenia interwału o 2 tygodnie i 95,9% w grupie wydłużenia interwału o 4 tygodnie). Odsetek pacjentów, u których ostrość wzroku poprawiła się o co najmniej 15 liter na 52. tygodniu, wyniósł 32,5% w grupie wydłużenia interwału o 2 tygodnie i 30,9% w grupie wydłużenia interwału o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów, u których interwał został wydłużony do 12 tygodni lub więcej, wyniósł 42,3% w grupie wydłużenia interwału o 2 tygodnie i 49,6% w grupie wydłużenia interwału o 4 tygodnie. Ponadto w grupie wydłużenia interwału o 4 tygodnie u 40,7% pacjentów interwał został wydłużony do 16 tygodni. W ostatniej wizycie do 52. tygodnia u 56,8% i 57,8% pacjentów odpowiednio z grup wydłużenia interwału o 2 i o 4 tygodnie następne wstrzyknięcie zostało zaplanowane po 12 tygodniach lub więcej. W drugim roku badania skuteczność zazwyczaj utrzymywała się, w tym ostatnia ocena na 96. tygodniu, przy czym średnie przyrosty od poziomu wyjściowego wyniosły 7,6 litery dla grupy 2-tygodniowej korekty i 6,1 litery – dla grupy 4-tygodniowej korekty. Odsetek pacjentów, którzy wydłużyli interwał leczenia do 12 tygodni lub więcej, wyniósł 56,9% w grupie 2-tygodniowej korekty i 60,2% – w grupie 4-tygodniowej korekty. Przy ostatniej wizycie do 96. tygodnia 64,9% i 61,2% pacjentów w grupach 2-tygodniowej i 4-tygodniowej korekty odpowiednio miało zaplanowane następne wstrzyknięcie z interwałem 12 tygodni lub więcej. W trakcie drugiego roku leczenia pacjenci zarówno w grupach 2-tygodniowej, jak i 4-tygodniowej korekty otrzymywali średnio 3,6 i 3,7 wstrzyknięć odpowiednio. W ciągu 2 lat leczenia pacjenci otrzymywali średnio 10,4 wstrzyknięć. Oftalmologiczny i ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do danych bezpieczeństwa z badań VIEW 1 i VIEW 2.

ARIES to 104-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie z kontrolą aktywną z udziałem 269 pacjentów z WZP, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, przeprowadzone w celu oceny nie mniejszej skuteczności i bezpieczeństwa trybu terapii „leczenie i przedłużenie” („treat-and-extend”), rozpoczynającego się bezpośrednio po 3 kolejnych cotygodniowych wstrzyknięciach i jednej dodatkowej dawce po 2 miesiącach, w porównaniu z trybem terapii „leczenie i przedłużenie” rozpoczynającym się po pierwszym roku leczenia.

W badaniu ARIES oceniano również odsetek pacjentów, którzy wymagali częstszej terapii niż co 8 tygodni, zgodnie z decyzją badacza. Spośród 269 uczestników badania 62 pacjentów otrzymywało częstsze wstrzyknięcia co najmniej raz w trakcie badania. Ci pacjenci pozostawali w badaniu i otrzymywali leczenie z częstotliwością, którą badacz uznał za wymaganą przez kliniczną obraz choroby, ale nie częściej niż co 4 tygodnie i z możliwością wydłużenia interwałów w przyszłości. Średnia długość interwału między wstrzyknięciami po podjęciu decyzji o częstszej terapii wyniosła 6,1 tygodnia. Na 104. tygodniu badania ostrość wzroku z maksymalną korekcją (OZMK) była niższa u pacjentów, którzy wymagali bardziej intensywnej terapii co najmniej raz w trakcie badania, w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, średnia zmiana OZMK od początku leczenia do końca badania u tych pacjentów wyniosła +2,3 ± 15,6 litery. 85,5% pacjentów, którzy otrzymywali wstrzyknięcia częściej, zachowało swój poziom wzroku, tj. utracili mniej niż 15 liter, a 19,4% poprawiło ostrość wzroku o 15 lub więcej liter. Profil bezpieczeństwa u pacjentów, którzy otrzymywali wstrzyknięcia częściej niż co 8 tygodni, był podobny do danych bezpieczeństwa z badań VIEW1 i VIEW2.

Obrzęk plamki spowodowany przez ZCŻS.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Ailija® badano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach u pacjentów z obrzękiem plamki związanym z zatorem centralnej żyły siatkówki (ZCŻS). Łącznie w obu badaniach (COPERNICUS i GALILEO) leczenie i ocena jego skuteczności przeprowadzono u 358 pacjentów (217 – otrzymywało lek Ailija®). Wiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat, średni – 64 lata. W badaniach ZCŻS około 52% pacjentów (112 z 217), którzy otrzymywali leczenie lekiem Ailija®, miało wiek powyżej 65 lat, a prawie 18% (38 z 217) – powyżej 75 lat. W obu badaniach pacjentów przydzielono w stosunku 3:2 (podawanie leku Ailija® w dawce 2 mg co 4 tygodnie (2Q4) lub symulacja wstrzyknięcia w grupie kontrolnej, całkowita liczba wstrzyknięć – 6).

Po 6 cotygodniowych wstrzyknięciach pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali wcześniej ustalone kryteria do ponownego leczenia, z wyjątkiem osób z grupy kontrolnej w badaniu GALILEO, którym kontynuowano symulację wstrzyknięcia (od kontroli do kontroli) do 52. tygodnia. Wszystkim pacjentom, którzy spełniali wcześniej ustalone kryteria, zaproponowano leczenie.

W obu badaniach pierwotnym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których na 24. tygodniu zaobserwowano poprawę wskaźnika OZMK o co najmniej 15 liter w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Statystycznie istotne różnice między grupami terapeutycznymi były na korzyść leku Ailija® w trakcie obu badań. W obu podstawowych badaniach maksymalna poprawa ostrości wzroku osiągnięta została w ciągu 3. miesiąca, po czym nastąpiła stabilizacja wpływu na ostrość wzroku i grubość środkowego obszaru siatkówki do 6. miesiąca. Statystycznie istotna różnica utrzymywała się do 52. tygodnia.

Korzystny wpływ leczenia lekiem Ailija® na funkcje wzrokowe był podobny w podgrupach pacjentów niezależnie od stanu perfuzji siatkówki na poziomie wyjściowym. Wyniki skuteczności w innych podgrupach (np. według wieku, płci, przynależności rasowej, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania ZCŻS) w każdym badaniu były porównywalne z wynikami w populacji ogólnej.

W analizie zsumowanej danych z badań GALILEO i COPERNICUS lek Ailija® wykazał istotne znaczenie statystyczne od wartości wyjściowej w z góry ustalonej wtórnej punktowej końcowej zgodnie z kwestionariuszem NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). Wielkość tych zmian była podobna do tych obserwowanych w opublikowanych badaniach, co z kolei odpowiada poprawie wskaźnika OZMK o 15 liter.

Obrzęk plamki spowodowany przez ZGŻS.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Ailija® oceniano w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego badania z kontrolą aktywną u pacjentów z obrzękiem plamki rozwijającym się na tle ZGŻS, w tym zatoru półsiatkówki. Skuteczność leku badano u 181 pacjentów, którzy otrzymywali terapię (91 – lekiem Ailija®) w ramach badania VIBRANT. Wiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat, średni – 65 lat. W badaniach ZGŻS około 58% pacjentów (53 z 91), którzy otrzymywali leczenie lekiem Ailija®, miało wiek powyżej 65 lat, a prawie 23% (21 z 91) – powyżej 75 lat. W trakcie badania pacjentów losowano w stosunku 1:1 do grupy podania 2 mg leku Ailija® co 8 tygodni po 6 wstępnych wstrzyknięciach z częstotliwością raz na miesiąc lub do grupy laserowej fotokoagulacji na początku badania (grupa kontrolna terapii laserowej). Pacjenci z grupy kontrolnej terapii laserowej mogli otrzymywać dodatkową laserową fotokoagulację (tzw. „terapię laserową nagłą”) od 12. tygodnia w razie potrzeby. Minimalny interwał między sesjami laserowej fotokoagulacji wynosił 12 tygodni. Od 24. tygodnia pacjenci z grupy terapii laserowej mogli w razie potrzeby na podstawie wcześniej ustalonych kryteriów otrzymać terapię nagłą lekiem Ailija® w dawce 2 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie przeprowadzenie wstrzyknięć wewnątrzgałkowych co 8 tygodni.

W badaniu VIBRANT pierwotnym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których na 24. tygodniu zaobserwowano poprawę wskaźnika OZMK o co najmniej 15 liter w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Zmiana ostrości wzroku na 24. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową była wtórną zmienną skuteczności w badaniu VIBRANT. Różnica skuteczności terapii między grupami była statystycznie istotna i wskazywała na korzyść leku Ailija®. Poprawa wzroku następowała szybko i osiągała maksimum w 3. miesiącu, skuteczność utrzymywała się do 12. miesiąca.

W grupie terapii laserowej 67 pacjentów otrzymywało terapię nagłą lekiem Ailija®, począwszy od 24. tygodnia (kontrola aktywna/grupa przyjmująca lek Ailija® w dawce 2 mg). W tej grupie leczenia obserwowano poprawę ostrości wzroku o około 5 liter z 24. do 52. tygodnia.

Na poziomie wyjściowym stosunek pacjentów z perfuzją w grupie podania leku Ailija® i w grupie terapii laserowej wynosił odpowiednio 60% i 68%. Na 24. tygodniu stosunek wynosił odpowiednio 80% i 67%. W grupie podania leku Ailija® stosunek pacjentów z perfuzją utrzymywał się do 52. tygodnia. W grupie terapii laserowej, gdzie pacjentom mogły być przepisane wstrzyknięcia leku Ailija® od 24. tygodnia, stosunek pacjentów z perfuzją wzrósł do 78% na 52. tygodniu.

Świeży obrzęk plamki.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Ailija® oceniano w trakcie dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań z kontrolą aktywną u pacjentów z SOP. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie danych dla 862 pacjentów losowanych, którzy otrzymali leczenie. Z nich 576 pacjentom podano lek Ailija® w dwóch badaniach (VIVIDDME i VISTADME). Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat, średni wiek – 63 lata. W badaniach fazy III SOP około 47% (268 z 576) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Ailija®, miało wiek powyżej 65 lat, a prawie 9% (52 z 576) – powyżej 75 lat. Większość pacjentów w obu badaniach cierpiała na cukrzycę typu 2. W każdym badaniu pacjentów losowano w stosunku 1:1:1 do jednej z 3 grup leczenia:

1. podawanie leku Ailija® w dawce 2 mg co 8 tygodni po 5 wstępnych cotygodniowych wstrzyknięciach (Eylea 2Q8);
2. podawanie leku Ailija® w dawce 2 mg co 4 tygodnie (Eylea 2Q4);
3. przeprowadzenie laserowej fotokoagulacji plamki (kontrola aktywna).

Od 24. tygodnia pacjenci spełniający wcześniej ustalone progowe parametry utraty wzroku mogli otrzymać dodatkowe leczenie: pacjenci z grupy stosowania leku Ailija® mogli poddać się terapii laserowej, a pacjenci z grupy terapii laserowej – otrzymać lek Ailija®.

W tych dwóch badaniach pierwotnym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana wskaźnika OZMK na 52. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym zgodnie z danymi skali ETDRS (skala sprawdzania ostrości wzroku stosowana w badaniu leczenia retinopatii cukrzycowej na wczesnych stadiach). Wskaźniki skuteczności zarejestrowane zarówno w grupie „Eylea 2Q8”, jak i w grupie „Eylea 2Q4”, miały istotne znaczenie statystyczne i przewyższały odpowiednie wskaźniki uzyskane w grupie kontrolnej terapii laserowej. Ten wpływ utrzymywał się do 100. tygodnia.

Wyniki skuteczności w podgrupach (np. według wieku, płci, przynależności rasowej, wyjściowego HbA1c, wyjściowej ostrości wzroku przed terapią anty-VEGF) w każdym badaniu oraz w analizie zsumowanej były porównywalne z wynikami w populacji ogólnej.

W badaniach VIVIDDME i VISTADME pierwotną terapię anty-VEGF otrzymało odpowiednio 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów z okresem wypłukania z poprzedniego okresu badania wynoszącym 3 miesiące lub więcej. Wyniki leczenia w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor VEGF przed udziałem w badaniu, były podobne do wyników obserwowanych u pacjentów, którzy przed udziałem w badaniu nie otrzymywali inhibitorów VEGF.

Pacjenci z dwustronną postacią choroby mogli otrzymać terapię anty-VEGF drugiego oka, jeśli według lekarza było to konieczne. W badaniu VISTADME 217 (70,7%) pacjentów z grupy leczenia lekiem Ailija® otrzymało wstrzyknięcia leku Ailija® w oba oczy; w badaniu VIVIDDME u 97 (38,5%) pacjentów z grupy leczenia lekiem Ailija® terapia anty-VEGF obu oczu była różna.

W niezależnym badaniu porównawczym (DRCR.net Protocol T) stosowano elastyczny tryb podawania, opierający się na jasnych kryteriach do ponownego leczenia na podstawie wyników OCT i badania ostrości wzroku. W wyniku zastosowania takiego trybu w grupie leczenia lekiem Ailija® (n=224) do 52. tygodnia pacjenci otrzymali średnio 9,2 wstrzyknięć. Ta liczba jest podobna do takiej w grupie, która otrzymywała lek Ailija® w dawce 2 mg co 8 tygodni (Eylea 2Q8) w badaniach VIVIDDME i VISTADME. Ogólnie skuteczność leczenia lekiem Ailija® w badaniu Protocol T była porównywalna z taką w grupie Eylea 2Q8 w badaniach VIVIDDME i VISTADME. Obserwowano poprawę ostrości wzroku średnio o 13,3 litery, a także poprawę ostrości wzroku o co najmniej 15 liter od początku u 42% pacjentów w badaniu Protocol T. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość wewnątrzgałkowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych (w tym powikłań tromboembolii tętniczej) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia w każdym z badań oraz między badaniami.

W trakcie 100-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania z kontrolą aktywną VIOLET porównywano trzy różne tryby terapii z zastosowaniem leku Ailija® w dawce 2 mg pacjentom z SOP po co najmniej jednym roku leczenia z ustalonymi interwałami między wstrzyknięciami, gdy leczenie rozpoczynano od 5 kolejnych cotygodniowych wstrzyknięć, a następnie podawano lek co 2 miesiące. W badaniu VIOLET oceniano nie mniejszą skuteczność terapii lekiem Ailija® w dawce 2 mg w trybie „leczenie i przedłużenie” („treat-and-extend”) (2T&E, gdzie interwały między wstrzyknięciami wynosiły co najmniej 8 tygodni i stopniowo wydłużały się na podstawie wyników klinicznych i anatomicznych) oraz Ailija® w dawce 2 mg w trybie „pro renata” (2PRN, gdzie pacjenci byli obserwowani co 4 tygodnie i otrzymywali wstrzyknięcia w razie potrzeby na podstawie wyników klinicznych i anatomicznych) w porównaniu z zastosowaniem leku Ailija® w dawce 2 mg co 8 tygodni (2Q8) w trakcie drugiego i trzeciego roku leczenia.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności (zmiana wskaźnika OZMK od początku leczenia do 52. tygodnia) wyniósł 0,5 ± 6,7 litery w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 litery w grupie 2PRN w porównaniu z 0,4 ± 6,7 litery w grupie 2Q8 i z nie mniejszą skutecznością (p < 0,0001 dla obu grup porównawczych; granica NI 4 litery). Zmiany OZMK od początku leczenia do 100. tygodnia były porównywalne z wynikami 52. tygodnia: –0,1 ± 9,1 litery w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 litery w grupie 2PRN w porównaniu z 0,1 ± 7,2 litery w grupie 2Q8. Średnia liczba wstrzyknięć w ciągu 100 tygodni leczenia wyniosła 12,3; 10,0 i 11,5 dla ustalonego trybu 2Q8, 2T&E i 2PRN odpowiednio.

Profil bezpieczeństwa wewnątrzgałkowy i ogólnoustrojowy we wszystkich trzech grupach leczenia nie różnił się od takiego obserwowanego w kluczowych badaniach VIVID i VISTA.

W grupie 2T&E interwały między wstrzyknięciami wydłużano i skracano według uznania badacza; w badaniu zalecano wydłużanie o 2 tygodnie.

Miopijna chorioidealna neowaskularyzacja (mCHN).

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Ailija® oceniano w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego badania z symulacją wstrzyknięcia w grupie kontrolnej, przeprowadzonego wśród pacjentów z krajów Azji chorych na mCHN, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Łącznie 121 pacjentów otrzymało leczenie z możliwością oceny jego skuteczności (90 pacjentów otrzymywało terapię lekiem Ailija®). Wszyscy pacjenci byli w wieku od 27 do 83 lat; średni wiek wyniósł 58 lat. W badaniu mCHN około 36% (33 z 91) pacjentów, którzy otrzymywali lek Ailija®, miało wiek powyżej 65 lat, a prawie 10% (9 z 91) – powyżej 75 lat.

Pacjentów losowano w stosunku 3:1 do grup, którym wykonano wstrzyknięcie wewnątrzgałkowe leku Ailija® w dawce 2 mg lub symulację wstrzyknięcia; interwencje przeprowadzono jednorazowo na początku badania i dodatkowo raz na miesiąc w przypadku utrzymywania się lub nawrotu choroby w okresie do 24. tygodnia, kiedy przeprowadzono ocenę pierwotnego punktu końcowego badania. Na 24. tygodniu pacjenci, którzy początkowo zostali losowo przydzielone do grupy symulacji wstrzyknięcia, mogli otrzymać pierwszą dawkę leku Ailija®. Po tym czasie pacjentom w obu grupach mogły być przepisane dodatkowe wstrzyknięcia w przypadku utrzymywania się choroby lub jej nawrotu.

Na 24. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym w grupach terapeutycznych obserwowano istotne różnice statystyczne na korzyść leku Ailija® w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego (OZMK) oraz potwierdzonego wtórnego punktu końcowego skuteczności (część pacjentów z poprawą OZMK o 15 liter). Takie różnice dotyczące obu punktów końcowych utrzymywały się do 48. tygodnia.

Badania przedkliniczne.

W trakcie badań przedklinicznych toksyczności wielokrotnych dawek niepożądane efekty odnotowano tylko przy ekspozycji systemowej, która uznawana jest za istotnie większą niż maksymalna ekspozycja u człowieka po wewnątrzgałkowym podaniu leku w dawce klinicznie zalecanej, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.

Badania mutagennego lub kancerogennego potencjału afliberceptu nie przeprowadzono.

Farmakokinetyka.

Lek Ailija® podaje się bezpośrednio do ciała szklistego w celu realizacji działania lokalnego w oku.

Wchłanianie/rozkład.

Aflibercept po jego wewnątrzgałkowym podaniu wchłania się z oka do krążenia ogólnoustrojowego powoli, jego główna część znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym w postaci nieaktywnego stabilnego kompleksu z VEGF; jednak tylko wolny aflibercept może wiązać endogenny VEGF.

W dodatkowym badaniu farmakokinetycznym u 6 pacjentów z nowotworową (wylewną) postacią WZP z częstym pobieraniem krwi zaobserwowano niską maksymalną stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (systemowe Cmax), które wyniosło średnio około 0,02 µg/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1–3 dni po wewnątrzgałkowym wstrzyknięciu 2 mg afliberceptu i niemal nie wykrywalne u prawie wszystkich pacjentów dwa tygodnie po wstrzyknięciu. W ten sposób aflibercept nie gromadzi się w osoczu krwi przy wewnątrzgałkowym podawaniu raz na 4 tygodnie.

Średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu krwi jest 50–500 razy niższe niż stężenie afliberceptu niezbędnego do zahamowania 50% biologicznej aktywności systemowego VEGF w modelach zwierzęcych. U zwierząt zaobserwowano zmiany ciśnienia tętniczego po osiągnięciu poziomu krążącego wolnego afliberceptu około 10 µg/ml. Wskaźniki ciśnienia tętniczego wracały do wartości wyjściowych, gdy stężenie zmniejszało się do poziomu poniżej 1 µg/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że po wewnątrzgałkowym podaniu 2 mg afliberceptu średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu krwi jest ponad 100 razy niższe niż stężenie niezbędne do połowy maksymalnego wiązania systemowego VEGF (2,91 µg/ml). Dlatego działania farmakodynamiczne ogólnoustrojowe, takie jak zmiana ciśnienia tętniczego, są mało prawdopodobne.

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z ZCŻS, ZGŻS lub SOP średnia wartość Cmax wolnego afliberceptu w osoczu krwi wyniosła 0,03–0,05 µg/ml, a pojedyncze wartości nie przekraczały 0,14 µg/ml. W ten sposób stężenie wolnego afliberceptu w osoczu krwi zmniejszało się do wskazanych wartości lub było zbliżone do dolnej granicy oznaczalności w ciągu jednego tygodnia; stężenie nie wykrywalne osiągnięto u wszystkich pacjentów przed następnym podaniem leku (co 4 tygodnie).

Wydalanie.

Badania metabolizmu leku Ailija® nie przeprowadzono ze względu na to, że jest to lek białkowy (lek oparty na białku). Wolny aflibercept wiąże się z VEGF z tworzeniem stabilnego obojętnego kompleksu. Jak i inne duże cząsteczki białkowe, wolny i związany aflibercept, jak się oczekuje, wydala się drogą proteolitycznego katabolizmu.

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie przeprowadzono specjalnych badań leku Ailija® z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek.

Analiza farmakokinetyczna pacjentów w badaniu VIEW 2, wśród których 40% miało niewydolność nerek (łagodną – 24%, umiarkowaną – 15% i ciężką – 1%), nie wykazała różnic w stężeniu substancji czynnej w osoczu krwi po wewnątrzgałkowym stosowaniu z częstotliwością raz na 4 tygodnie lub raz na 8 tygodni.

Podobne wyniki zaobserwowano w ramach badania GALILEO przy przepisywaniu leku Ailija® wskazanym do ZCŻS, w badaniu VIVIDDME przy przepisywaniu leku Ailija® wskazanym do świeży obrzęk plamki (SOP) oraz w badaniu MYRROR przy przepisywaniu leku Ailija® wskazanym do miopijna CHN.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Ailija® wskazany jest u dorosłych pacjentów do leczenia:

• neowaskularnej (mokrej) zwyrodnienia plamki (WPM) (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• zaburzeń wzroku spowodowanych obrzękiem plamki, który rozwinął się w wyniku zakrzepicy żył siatkówki (zakrzepicy odnogi żyły środkowej siatkówki (ZOSŚ) lub zakrzepicy żyły środkowej siatkówki (ZŚŚ)) (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• zaburzeń wzroku spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (COP) (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• zaburzeń wzroku spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówką w wyniku krótkowzroczności (mCN) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na aflibercept lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywne lub podejrzewane zakażenie oczne lub okołoczłonkowe.
• Aktywne ciężkie zapalenie struktur wewnątrzgałkowych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami. Nie badano jednoczesnego stosowania terapii fotodynamicznej z wykorzystaniem werteporfiryny razem z podawaniem preparatu Ailija®, w związku z czym brak danych dotyczących profilu bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych metod leczenia.

Szczególne środki ostrożności.

Możliwość śledzenia

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych, nazwę i numer serii podanego leku należy dokładnie udokumentować w karcie pacjenta.

Reakcje związane z zastrzykami do ciała szklistego.

Zastrzyki do ciała szklistego, w tym z zastosowaniem leku Ailija®, są związane z rozwojem endoftalmii, zapaleniem wewnątrzgałkowym, odwarstwieniem siatkówki spowodowanym rozwarstwieniem, pęknięciem siatkówki oraz jatrogenną zaćmą traumatyczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zastrzyk leku Ailija® należy zawsze wykonywać w odpowiednich warunkach aseptycznych. Ponadto, należy obserwować stan pacjenta przez 1 tydzień po zastrzyku w celu wczesnego leczenia ewentualnych powikłań infekcyjnych. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących endoftalmię lub inne wyżej wymienione stany, powinni natychmiast powiadomić lekarza.

Wstępnie wypełniona strzykawka zawiera więcej niż zalecaną dawkę 2 mg afliberceptu (równoważną 0,05 ml). Nadmiar leku należy usunąć przed wstrzyknięciem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Możliwe jest wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu 60 minut po zastrzyku do ciała szklistego, w tym po zastosowaniu leku Ailija® (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z ciężko kontrolowaną jaskrą (nie wstrzykiwać leku Ailija® przy ciśnieniu wewnątrzgałkowym ≥ 30 mm Hg). We wszystkich przypadkach należy dokładnie monitorować zarówno ciśnienie wewnątrzgałkowe, jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego oraz podejmować odpowiednie działania w przypadku wykrycia patologii.

Imunogenność.

Ponieważ lek jest białkiem terapeutycznym, stosowanie leku Ailija® może powodować objawy immunogenności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich objawów zapalenia wewnątrzgałkowego, takich jak ból, fotofobia lub zaczerwienienie, które mogą być objawami klinicznymi zwiększonej wrażliwości.

Efekty systemowe.

Po zastrzykach do ciała szklistego inhibitorów VEGF obserwowano niepożądane zdarzenia systemowe, w tym krwawienia pozagonadzalne oraz zakrzepowo-zatorowe powikłania tętnicze. Z uwagi na teoretyczne założenia istnieje ryzyko, że takie zjawiska mogą być związane z hamowaniem VEGF. Dane dotyczące bezpieczeństwa leczenia pacjentów z AMD, DR, DME, SM czy MPN z udarem, przejściowym niedokrwieniem mózgu lub zawałem serca w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy leczeniu takich pacjentów.

Inne wpływy.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów VEGF do ciała szklistego w leczeniu AMD, DR, DME, SM i MPN, należy wziąć pod uwagę poniższe.

• Badania bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania leku Ailija® w obu oczach nie były prowadzone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przy jednoczesnym leczeniu obu oczu możliwe jest zwiększenie wpływu systemowego, co zwiększa ryzyko efektów niepożądanych systemowych.
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwno-VEGF. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania leku Ailija® z innymi lekami przeciwno-VEGF (systemowymi lub okulistycznymi).
• Czynniki ryzyka związane z powstawaniem pęknięć nabłonka barwnikowego siatkówki po stosowaniu inhibitorów VEGF w leczeniu postaci mokrej AMD obejmują duże powierzchniowo i/lub wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Pacjentom z takimi czynnikami ryzyka pęknięcia nabłonka barwnikowego siatkówki należy rozpocząć terapię lekiem Ailija® z ostrożnością.
• Leczenie lekiem należy przerwać u pacjentów z odwarstwieniem siatkówki spowodowanym rozwarstwieniem lub pęknięciami siatkówki stopnia 3 lub 4.
• W przypadku pęknięcia siatkówki należy odłożyć podanie leku i kontynuować leczenie dopiero po gojeniu się uszkodzenia.
• Stosowanie leku należy odłożyć, a jego wznowienie możliwe jest nie wcześniej niż w ustalonym harmonogramie następnym terminie w przypadku:
  • spadku ostrości widzenia z maksymalną korekcją o ≥30 liter w porównaniu z ostatnimi wynikami badania ostrości widzenia;
  • krwawienia podsiatkówkowego rozprzestrzeniającego się na centralną dołkę siatkówki lub jeśli obszar krwawienia stanowi ≥50 % całkowitego obszaru zmiany.
• W przypadku operacji wewnątrzgałkowej stosowanie leku należy przerwać 28 dni przed zabiegiem, a terapię wznowić 28 dni po wykonanej operacji.
• Leku Ailija® nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie terapii lekiem i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim zastrzyku afliberceptu do ciała szklistego (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Doświadczenie w leczeniu pacjentów z AMD i DR spowodowanymi cukrzycą typu 1 oraz pacjentów z cukrzycą z HbA1c powyżej 12 % lub z proliferacyjną retinopatią cukrzycową jest ograniczone. Leku Ailija® nie badano u pacjentów z aktywnymi infekcjami systemowymi ani u pacjentów z chorobami obu oczu, takimi jak odwarstwienie lub pęknięcie siatkówki. Brakuje również doświadczenia w leczeniu lekiem Ailija® pacjentów z cukrzycą i współistniejącą niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. Lekarz leczący powinien wziąć pod uwagę powyższe informacje przy leczeniu takich pacjentów.

W przypadku wskazania MPN brakuje doświadczenia w stosowaniu leku Ailija® u pacjentów nienależących do rasy mongolskiej, u pacjentów wcześniej leczonych z powodu MPN oraz u pacjentów z uszkodzeniem pozafoweałnym.

Informacja dotycząca substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, czyli niemalże nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie terapii lekiem i przez co najmniej 3 miesiące po

ostatnim zastrzyku afliberceptu do ciała szklistego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża. Brakuje danych dotyczących stosowania afliberceptu u ciężarnych kobiet.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Mimo że wpływ systemowy po wewnątrzgałkowym podaniu jest niezwykle niski, nie zaleca się stosowania leku Ailija® w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Dane dotyczące wydzielania się afliberceptu w niskich stężeniach z mlekiem matki są bardzo ograniczone. Aflibercept jest dużą cząsteczką białkową. Oczekuje się, że ilość substancji czynnej dostającej się do organizmu niemowlęcia będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się karmienia piersią w trakcie stosowania leku Ailija®.

Plodność. Wyniki badań na zwierzętach po systemowym stosowaniu wysokich dawek leku wykazały, że aflibercept może mieć szkodliwy wpływ na płodność mężczyzn i kobiet (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Nie należy oczekiwać takiego efektu po wewnątrzgałkowym podaniu, ponieważ wpływ systemowy w tym przypadku jest niezwykle niski.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zastrzyki leku Ailija® powodują nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub obsługi mechanizmów z powodu możliwych tymczasowych zaburzeń wzroku związanych z zastrzykiem lub badaniem okulistycznym. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami, dopóki funkcje wzrokowe nie wrócą do normy.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Ailija® stosuje się wyłącznie w postaci wstrzyknięć do ciała szklistego, które wykonuje wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w przeprowadzaniu wstrzyknięć do ciała szklistego.

Dawkowanie.

Wylewająca postać zwyrodnienia plamicy wiekowego (WMD).

Zalecana dawka leku Ailija® wynosi 2 mg, co odpowiada 0,05 ml. Leczenie lekiem Ailija® należy rozpocząć od 1 wstrzyknięcia raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące. Następnie odstęp między wstrzyknięciami należy wydłużyć do dwóch miesięcy.

Na podstawie oceny wyników badania funkcji wzroku i/lub badań obiektywnych lekarz może utrzymać odstęp między wstrzyknięciami na poziomie 2 miesięcy lub wydłużyć go, stosując schemat terapii „leczenie i wydłużanie” („treat-and-extend”), zwiększając odstępy między dawkami o 2 lub 4 tygodnie w celu utrzymania stabilnych wyników funkcji wzroku i/lub odpowiednich wyników badań obiektywnych. W przypadku pogorszenia się funkcji wzroku i/lub odpowiednich wyników badań obiektywnych należy odpowiednio skrócić odstęp między dawkami.

Nie ma potrzeby monitorowania w okresie między wstrzyknięciami. Na podstawie oceny lekarza harmonogram badań okulistycznych może być częstszy niż podawanie wstrzyknięć.

Odstępy między wstrzyknięciami dłuższe niż 4 miesiące i krótsze niż 4 tygodnie nie były badane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Obrzęk plamicy spowodowany zatorowością żył siatkówki (ZŻS lub ZGŻS).

Zalecana dawka leku Ailija® wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml. Po pierwszym wstrzyknięciu leczenie należy prowadzić raz w miesiącu. Odstęp między podaniem dwóch dawek powinien wynosić co najmniej 1 miesiąc.

Terapię lekiem Ailija® należy przerwać, jeśli w trakcie leczenia nie stwierdza się poprawy funkcji wzroku i odpowiednich wyników badań obiektywnych.

Terapię w schemacie raz w miesiącu należy kontynuować aż do osiągnięcia maksymalnej ostrości wzroku i/lub zniknięcia objawów aktywności choroby. Może być konieczne podanie 3 lub więcej kolejnych wstrzyknięć z częstotliwością raz w miesiącu.

W razie potrzeby leczenie można kontynuować z wydłużeniem odstępu między dawkami leku („treat-and-extend” — „leczenie i wydłużanie”) w celu utrzymania stabilnych wyników funkcji wzroku i odpowiednich wyników badań obiektywnych, jednak dostępne dane są niewystarczające, aby określić długość tych odstępów.

W przypadku pogorszenia się funkcji wzroku i odpowiednich wyników badań obiektywnych należy odpowiednio skrócić odstęp między podaniem dawki leku.

Lekarz powinien ustalać schemat monitorowania i leczenia, opierając się na danych klinicznej odpowiedzi każdego pacjenta.

Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy funkcjonalne lub kontrolę przy użyciu metod wizualizacji (np. OCT lub angiografii fluoresceinowej).

Obrzęk plamicy cukrzycowej.

Zalecana dawka leku Ailija® wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml. Leczenie lekiem Ailija® należy rozpocząć od podania 1 wstrzyknięcia raz w miesiącu przez 5 kolejnych miesięcy, po czym stosować 1 wstrzyknięcie co 2 miesiące.

Na podstawie oceny lekarza wyników wzroku i/lub anatomicznych, odstęp między wstrzyknięciami można utrzymywać co 2 miesiące lub indywidualizować, np. stosując schemat terapii z wydłużaniem odstępów między wstrzyknięciami „treat-and-extend” (leczenie i wydłużanie), w którym odstęp zazwyczaj wydłuża się o 2 tygodnie w celu utrzymania stabilnych wyników wzrocu i/lub anatomicznych. Obecnie dane dotyczące doświadczenia z podawaniem leku z odstępami między wstrzyknięciami dłuższymi niż 4 miesiące są ograniczone. W przypadku pogorszenia się wyników wzroku i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między wstrzyknięciami. Odstępy między podaniem leku krótsze niż 4 tygodnie nie były badane (patrz „Farmakodynamika”).

Harmonogram badań okulistycznych ustala lekarz.

Jeśli wyniki wzroku i/lub anatomiczne wskazują na brak korzyści dla pacjenta z kontynuowania leczenia, należy przerwać stosowanie leku Ailija®.

Miopowa chorioidealna neowaskularyzacja.

Zalecana dawka leku Ailija® — pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml.

Jeśli wyniki funkcji wzroku i/lub odpowiednie wyniki badań obiektywnych wskazują, że choroba nadal się utrzymuje, może być podana dodatkowa dawka. Powtórne napady leczy się jak nowe przypadki choroby.

Harmonogram monitorowania ustala lekarz.

Odstęp między podaniem dwóch dawek powinien wynosić co najmniej jeden miesiąc.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby/nerek.

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych dotyczących stosowania leku Ailija® u pacjentów z niewydolnością wątroby/nerek. Zgodnie z dostępnymi danymi nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku Ailija® u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

Stosowanie leku u pacjentów w wieku podeszłym nie wymaga szczególnych środków ostrożności. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów powyżej 75 roku życia z WMD jest ograniczone.

Instrukcja użycia.

Wstrzyknięcia do ciała szklistego wykonuje wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w przeprowadzaniu wstrzyknięć do ciała szklistego, zgodnie z zasadami medycznymi i odpowiednimi zaleceniami. Ogólnie należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i aseptyczne przygotowanie miejsca wstrzyknięcia z zastosowaniem środków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania do stosowania miejscowego (np. dezynfekcja skóry wokół oczu, powiek i powierzchni oka za pomocą jodopewdonu).

Zaleca się również przeprowadzenie dezynfekcji rąk przed zabiegiem, stosowanie sterylnych rękawiczek, ręczników i rozszerzacza powiek (lub urządzenia równoważnego).

Igłę wstrzyknięciową wprowadza się do przestrzeni ciała szklistego w odległości 3,5–4,0 mm od brzegu rogówki, unikając poziomej linii południkowej i skierowując ją do środka gałki ocznej. Następnie podaje się lek Ailija® w dawce 0,05 ml. Kolejne wstrzyknięcia należy wykonywać w innych obszarach twardówki.

Natychmiast po wykonaniu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy monitorować ciśnienie wewnątrzgałkowe pacjenta w celu wykrycia jego podwyższenia. Odpowiednie działania monitorujące mogą obejmować sprawdzenie ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub tonometrię oczną. W razie potrzeby możliwe jest wykonanie sterylnego paracentezu.

Po wykonaniu wstrzyknięcia do ciała szklistego pacjentów należy poinstruować, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów możliwego endoftalmity (ból w oku, zaczerwienienie oka, światłowstręt, pogorszenie ostrości wzroku) muszą natychmiast powiadomić lekarza.

Zawartość każdego wstępnie napełnionego strzykawki lub fiolki przeznaczona jest do leczenia tylko jednego oka. Wydobywanie kilku dawek z jednej wstępnie napełnionej strzykawki lub fiolki może zwiększyć ryzyko zanieczyszczenia i infekcji w wyniku kontaminacji.

Wstępnie napełnione strzykawki/fiolki zawierają większy objętość niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (co odpowiada 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Objętość ekstrahowana z wstępnie napełnionej strzykawki/fiolki to ilość, którą można wydobyć ze strzykawki/fiolki, ale która nie powinna być w pełni wykorzystywana. Dla wstępnie napełnionej strzykawki objętość ekstrahowana wynosi co najmniej 0,09 ml. Dla fiolki objętość ekstrahowana wynosi co najmniej 0,1 ml. Przed podaniem zalecanej dawki należy usunąć nadmiarowy objętość.

Podanie całej zawartości wstępnie napełnionej strzykawki może prowadzić do przedawkowania. Usunięcie pęcherzyków powietrza i nadmiaru leku wykonuje się poprzez powolne naciskanie tłoka, aż do wyrównania podstawy kopułki tłoka (nie czubka kopułki) z oznaczeniem na skali dawkowania na korpusie strzykawki (odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Podanie całej zawartości fiolki może prowadzić do przedawkowania. Usunięcie pęcherzyków powietrza i nadmiaru leku wykonuje się poprzez powolne naciskanie tłoka, aż płaska krawędź tłoka wyrówna się z linią oznaczającą 0,05 ml na korpusie strzykawki (odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane pozostałości leku należy zutylizować.

Wstępnie napełnione strzykawki/fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia w jedno oko.

Nie wolno otwierać sterylnego blistera wstępnie napełnionej strzykawki poza placówką medyczną.

Wstępnie napełniona strzykawka/fiolka zawiera większy objętość niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiada 0,05 ml). Nadmiarowy objętość należy usunąć przed zastosowaniem.

Przed podaniem leku należy przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu pod kątem obecności jakichkolwiek zanieczyszczeń i/lub zmiany koloru lub jakichkolwiek zmian wyglądu zewnętrznego. W przypadku stwierdzenia w roztworze wymienionych odchyleń nie należy go stosować.

Filtracyjna igła BD Blunt nie jest przeznaczona do wstrzykiwań przez skórę.

Nie należy sterylizować igły filtracyjnej BD Blunt parą wodną. Igła filtracyjna nie jest pirogenna. Nie należy stosować igły filtracyjnej, jeśli jej indywidualne opakowanie jest uszkodzone.

Użytą igłę filtracyjną BD Blunt należy zutylizować w pojemniku na ostre przedmioty.

Uwaga: ponowne stosowanie igły filtracyjnej może prowadzić do infekcji lub dodatkowych chorób/urazów.

Do wykonywania wstrzyknięć do ciała szklistego stosuje się igłę 30 G x ½ cala.

Wstępnie napełnione strzykawki

Butelki

1. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Pobieranie kilku dawek z jednej fiolki może zwiększyć ryzyko zanieczyszczenia i infekcji w wyniku kontaminacji. Wszelkie nieużywane resztki leku lub materiały powinny zostać zutylizowane zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Ailija® u dzieci, dlatego lek Ailija® nie jest stosowany u dzieci wskazaniami takimi jak sucha AMD, ZMCT, ZZMCT, DNMT oraz miopatyczna CNV.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych. Obserwowano pojedyncze przypadki przedawkowania przy zastosowaniu dawki 8 mg.

Przedawkowanie w wyniku zastosowania większego objętości zastrzyku może prowadzić do podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. W związku z tym w przypadku przedawkowania należy monitorować poziom ciśnienia wewnątrzgałkowego i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie, o którym decyduje lekarz (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niepożądane działania.

W ramach ośmiu badań fazy III do grupy oceny bezpieczeństwa włączono łącznie 3102 pacjentów. Spośród nich 2501 pacjentów otrzymywało leczenie w zalecanej dawce 2 mg.

Poważne niepożądane działania związane z procedurą wstrzykiwania leku Ailija® występowały z częstością mniejszą niż 1 przypadek na 1900 wstrzyknięć do ciała szklistego i objawiały się ślepotą, endoftalmią, odwarstwieniem siatkówki, zaćmą traumatyczną, zaćmą, krwawieniem do ciała szklistego, odwarstwieniem ciała szklistego oraz podwyższeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęstsze niepożądane działania (obserwowane u co najmniej 5% pacjentów stosujących lek Ailija®) to krwawienia do spojówek (25%), krwawienia do siatkówki oka (11%), obniżenie ostrości wzroku (11%), ból oka (10%), zaćma (8%), podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (8%), odwarstwienie ciała szklistego (7%) oraz destrukcja ciała szklistego (7%).

Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie niepożądane działania odnotowane w trakcie ośmiu badań fazy III podczas stosowania leku wskazaniach takich jak: wilgotna AMD, OME, OME spowodowanej przez DR, DME oraz miopowa chorioidealna neowaskularyzacja (mCNV), przy przypuszczalnym związku przyczynowo-skutkowym z procedurą wstrzykiwania lub lekiem.

Niepożądane działania są wymienione według układów narządów i częstości występowania. Kategorie częstości to: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1 000 do <1/100) oraz pojedyncze przypadki (≥1/10 000 do <1/1 000). W ramach każdej grupy niepożądane działania są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Wszystkie niepożądane działania zostały odnotowane podczas leczenia lekiem w trakcie badań fazy III (dane uogólnione z badań fazy III stosowania leku we wskazaniach: wilgotna AMD, OME, OME spowodowanej przez DR, DME oraz mCNV) lub w okresie pozarejestracyjnym.

*Zaburzenia związane z wilgotną postacią ZWM. Obserwowano wyłącznie w trakcie badań z zastosowaniem leku wskazaniami wilgotna ZWM.

**Endoftalmia z dodatnim i ujemnym nasieniem.

***W okresie po rejestracji objawy nadwrażliwości obejmowały wysypkę, świąd, pokrzywkę oraz pojedyncze przypadki ciężkiej reakcji anafilaktycznej/anafilakso-podobnej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

W trakcie badań fazy III stosowania leku wskazaniami wilgotna ZWM u pacjentów otrzymujących leki przeciwpłytkowe obserwowano zwiększoną częstość krwawień do spojówek. Takie zwiększenie częstości było podobne u chorych otrzymujących leczenie zarówno ranibizumabem, jak i lekiem Ailija®.

Zdarzenia tromboemboliczne tętnicze to niepożądane zjawiska potencjalnie związane z ogólnoustrojowym hamowaniem VEGF. Z uwagi na teoretyczne założenia istnieje ryzyko wystąpienia zdarzeń tromboembolicznych tętniczych, w tym udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego, po stosowaniu dośródgałkowym inhibitorów VEGF.

Niska częstość zdarzeń tromboembolicznych tętniczych przy stosowaniu leku Ailija® obserwowano w trakcie badań klinicznych u pacjentów z ZWM, DMN, TCVS oraz z chorobą naczyniową miopijną. Dla wskazanych wskazań nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pacjentów leczonych aflatyberceptem a odpowiednimi grupami porównawczymi.

Tak jak wszystkie leki białkowe stosowane w celach terapeutycznych, lek Ailija® może wywoływać reakcje immunogenne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Wstępnie napełnione strzykawki.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Nie zamrażać.

W celu ochrony przed światłem przechowywać w blistrze i tekturowej opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Falkony.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Nie zamrażać.

W celu ochrony przed światłem przechowywać falkon w tekturowym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Bezpośrednio przed zastosowaniem zamknięty falkon/uszczelniony blister z lekiem Ailija® może być przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) nie dłużej niż 24 godziny. Po otwarciu falkonu/blistra należy przestrzegać warunków bezpiecznych.

Niezgodność.

Z uwagi na brak badań zgodności, leku Ailija® nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Wstępnie napełnione strzykawki.

Wstępnie napełniona szklana strzykawka szczelnie zamknięta za pomocą elastycznego ogranicznika ruchu tłoka i elastycznego nakrętki śrubowej, która wchodzi w skład systemu uszczelnienia z adapterem Luer, wyposażona w tłok i nakładkę palcową, o pojemności 0,165 ml, uszczelniona w blisterze, w opakowaniu tekturowym.

Falkony.

Szklany falkon o pojemności 0,278 ml, elastyczny gumowy korek i igła filtracyjna 18 G, w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Osoba odpowiedzialna za wydanie serii:

Bayer AG, Niemcy, Berlin (Bayer AG, Germany, Berlin).

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Müllerstrasse 178, 13353, Berlin, Niemcy (Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany).