Айгліп

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЙГЛИП® (AIGLIP)

Состав:

действующее вещество: вилдаглиптин;

1 таблетка содержит вилдаглитина 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглые, с плоской поверхностью, со скошенными краями, от белого до светло-желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические синтетические и другие средства. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Код АТС A10B H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающих функцию бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности DPP-4. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином приводит к повышению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) как натощак, так и после приёма пищи.

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение пациентов с диабетом 2 типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и параметры чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У пациентов без сахарного диабета (с нормальным уровнем глюкозы в крови) вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

В результате повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии, вызванной повышенными уровнями инкретинового гормона, приводит к снижению продукции глюкозы в печени как натощак, так и после еды, что обуславливает снижение гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1 — замедление опорожнения желудка — не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Клиническая эффективность и безопасность

Более 15 000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа участвовали в двойных слепых плацебо- или активно-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью лечения более 2 лет. В этих исследованиях вилдаглиптин применяли более чем 9000 пациентам в суточных дозах 50 мг один раз в сутки, 50 мг два раза в сутки или 100 мг один раз в сутки. Более 5000 пациентов мужского пола и более 4000 пациентов женского пола получали вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки. Более 1900 пациентов в возрасте ≥ 65 лет получали вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки. В этих исследованиях вилдаглиптин применяли как монотерапию пациентам с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лекарственные средства, или в комбинации у пациентов, у которых не достигался адекватный контроль другими гипогликемическими препаратами.

В целом вилдаглиптин улучшал гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной и тиазолидиндионом, что подтверждается клинически значимым снижением HbA1c от исходного уровня в конечной точке исследования (см. таблицу 1).

В клинических исследованиях степень снижения HbA1c при применении вилдаглиптина была выше у пациентов с более высоким исходным уровнем HbA1c.

В 52-недельном двойном слепом контролируемом исследовании вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) снизил исходный уровень HbA1c на -1 % по сравнению с -1,6 % для метформина (с титрованием до 2 г/сут), статистически значимая неинфериорность не была достигнута. Пациенты, получавшие вилдаглиптин, сообщали о значительно более низкой частоте желудочно-кишечных побочных реакций по сравнению с пациентами, получавшими метформин.

В 24-недельном двойном слепом контролируемом исследовании вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с розиглитазоном (8 мг один раз в сутки). Среднее снижение составило -1,20 % для вилдаглиптина и -1,48 % для розиглитазона у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c 8,7 %. У пациентов, получавших розиглитазон, наблюдалось среднее увеличение массы тела (+1,6 кг), в то время как у пациентов, получавших вилдаглиптин, увеличения массы тела не наблюдалось (‑0,3 кг). Частота периферических отеков была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе розиглитазона (2,1 % против 4,1 % соответственно).

В клиническом исследовании, продолжавшемся 2 года, вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с гликлазидом (до 320 мг/сут). Через 2 года среднее снижение HbA1c составило -0,5 % для вилдаглиптина и -0,6 % для гликлазида по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c 8,6 %. Статистически значимая неинфериорность не была достигнута. Вилдаглиптин ассоциировался с меньшим количеством гипогликемических событий (0,7 %), чем гликлазид (1,7 %).

В 24-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в сутки) у пациентов с недостаточным контролем на фоне метформина (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение HbA1c от исходного уровня 8,4 % составило -0,9 % при добавлении вилдаглиптина к метформину и -1,0 % при добавлении пиоглитазона к метформину. Среднее увеличение массы тела на +1,9 кг наблюдалось у пациентов, получавших пиоглитазон в комбинации с метформином, по сравнению с +0,3 кг у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином.

В клиническом исследовании, продолжавшемся 2 года, вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с глимепирдом (до 6 мг/сут, средняя доза за 2 года — 4,6 мг) у пациентов, получавших метформин (средняя суточная доза 1894 мг). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,4 % при добавлении вилдаглиптина к метформину и -0,5 % при добавлении глимепирида к метформину от среднего исходного HbA1c 7,3 %. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило -0,2 кг против +1,6 кг при применении глимепирида. Частота гипогликемии была значительно ниже в группе вилдаглиптина (1,7 %), чем в группе глимепирида (16,2 %). В конечной точке исследования (2 года) уровень HbA1c был схож с исходным в обеих группах лечения, а различия в изменении массы тела и частоте гипогликемии сохранялись.

В 52-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с гликлазидом (средняя суточная доза 229,5 мг) у пациентов с недостаточным контролем на фоне метформина (исходная доза метформина 1928 мг/сут). Через 1 год среднее снижение HbA1c составило ‑0,81 % при добавлении вилдаглиптина к метформину (средний исходный уровень HbA1c 8,4 %) и -0,85 % при добавлении гликлазида к метформину (средний исходный уровень HbA1c 8,5 %); была достигнута статистически значимая неинфериорность (95 % ДИ -0,11 – 0,20). Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило +0,1 кг по сравнению с увеличением массы тела на +1,4 кг при применении гликлазида.

В 24-недельном исследовании оценивали эффективность фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенным титрованием до дозы 50 мг/500 мг два раза в сутки или 50 мг/1000 мг два раза в сутки) как начальной терапии у пациентов, ранее не получавших препараты. Вилдаглиптин/метформин 50 мг/1000 мг два раза в сутки снижал HbA1c на -1,82 %, вилдаглиптин/метформин 50 мг/500 мг два раза в сутки — на -1,61 %, метформин 1000 мг два раза в сутки — до -1,36 % и вилдаглиптин 50 мг два раза в сутки — до -1,09 % от среднего исходного HbA1c 8,6 %. Снижение уровня HbA1c, наблюдавшееся у пациентов с исходным уровнем ≥ 10,0 %, было больше.

Было проведено 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффекта лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо у 515 пациентов с диабетом 2 типа и умеренной (N=294) или тяжелой (N=221) почечной недостаточностью. 68,8 % и 80,5 % пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно получали инсулин (средняя суточная доза 56 и 51,6 единиц соответственно) в начале исследования. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью вилдаглиптин значительно снижал HbA1c по сравнению с плацебо (разница -0,53 %) от среднего исходного уровня 7,9 %. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью вилдаглиптин значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо (разница -0,56 %) от среднего исходного уровня 7,7 %.

Было проведено 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 318 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации с метформином (≥ 1500 мг в сутки) и глимепирдом (≥ 4 мг в сутки). Вилдаглиптин в комбинации с метформином и глимепирдом значительно снижал HbA1c по сравнению с плацебо. Плацебо-скорректированное среднее снижение от среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,76 %.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации с постоянной дозой базального или комбинированного инсулина (средняя суточная доза 41 единица), с одновременным применением метформина (N=276) или без сопутствующего применения метформина (N=173). Вилдаглиптин в комбинации с инсулином значительно снижал HbA1c по сравнению с плацебо. В общей популяции плацебо-скорректированное среднее снижение от среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,72 %. В подгруппах, получавших инсулин с сопутствующим приёмом метформина или без него, среднее снижение HbA1c, скорректированное на плацебо, составило -0,63 % и -0,84 % соответственно. Частота гипогликемии в общей популяции составила 8,4 % и 7,2 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, не наблюдалось увеличение массы тела (+0,2 кг), а у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).

В другом 24-недельном исследовании с участием пациентов с запущенным диабетом 2 типа, который недостаточно контролировался инсулином (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 ЕД/сут), среднее снижение HbA1c при добавлении вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) к инсулину было статистически значимым по сравнению с группой плацебо плюс инсулин (0,5 % против 0,2 %). Частота гипогликемии была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе плацебо (22,9 % против 29,6 %).

Было проведено 52-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с участием пациентов с диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью (функциональный класс I–III по NYHA) для оценки эффекта вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки (N=128) по сравнению с плацебо (N=126) в отношении фракции выброса левого желудочка. Применение вилдаглиптина не было связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением имеющейся хронической сердечной недостаточности. В целом зарегистрированные сердечно-сосудистые события были сбалансированы. У пациентов с сердечной недостаточностью III класса по NYHA, получавших вилдаглиптин, наблюдалось больше сердечных событий по сравнению с плацебо. Однако имелся дисбаланс базового сердечно-сосудистого риска в пользу плацебо, а количество событий было низким, что не позволяет сделать чёткие выводы. Вилдаглиптин значительно снижал HbA1c по сравнению с плацебо (разница 0,6 %) от среднего исходного уровня 7,8 % на 16-й неделе. В подгруппе с классом III по NYHA снижение HbA1c по сравнению с плацебо было ниже (разница 0,3 %), но этот вывод ограничен небольшим количеством пациентов (n=44). Частота гипогликемии в общей популяции составила 4,7 % и 5,6 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно.

Пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) было проведено с участием пациентов с диабетом 2 типа для оценки эффекта раннего комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином (N = 998) по сравнению со стандартной начальной монотерапией метформином с последующим добавлением вилдаглиптина (группа последовательного лечения) (N = 1003) у впервые диагностированных пациентов с диабетом 2 типа. Комбинированная схема вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки плюс метформин привела к статистически и клинически значимому относительному снижению риска «времени до подтверждённой начальной неэффективности начатого лечения» (значение HbA1c ≥ 7 %) по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с диабетом 2 типа, ранее не получавших лечение, в течение 5 лет исследования (HR [95 % ДИ]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Частота неэффективности начатого лечения (значение HbA1c ≥ 7 %) составила 429 (43,6 %) пациентов в группе комбинированного лечения и 614 (62,1 %) пациентов в группе последовательного лечения.

Сердечно-сосудистые заболевания

Был проведён мета-анализ независимо и проспективно оценённых сердечно-сосудистых событий из 37 клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии III и IV фазы продолжительностью более 2 лет (средняя экспозиция 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения), который показал, что лечение вилдаглиптином не было связано с увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с препаратами сравнения. Композитная конечная точка серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events — MACE), включающая острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была схожей для вилдаглиптина по сравнению с комбинированным активным контролем и плацебо [коэффициент риска Мантеля–Генцеля (M-H RR) 0,82 (95 % ДИ 0,61–1,11)]. MACE возник у 83 из 9599 (0,86 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1,20 %) пациентов, получавших препарат сравнения. Оценка каждого отдельного компонента MACE не показала повышенного риска (схожий M-H RR). Подтверждённые случаи сердечной недостаточности (СН), определённые как СН, требующая госпитализации, или новое начало СН, были зарегистрированы у 41 (0,43 %) пациента, получавшего вилдаглиптин, и у 32 (0,45 %) пациентов, получавших препараты сравнения, с M-H RR 1,08 (95 % ДИ 0,68–1,70).

Основные результаты эффективности вилдаглиптина в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (первичная эффективность в популяциях, включённых в исследование (ITT))

Таблица 1

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно замедляет время достижения C_max в плазме крови — до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Прием вилдаглиптина с пищей приводит к снижению C_max (на 19 %). Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому Айглип**®** можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %); вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина на стадии плато после внутривенного введения (V_ss) составляет 71 литр, что указывает на экстраваскулярное распределение.

Метаболизм

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у человека и составляет 69 % принятой дозы. Основной метаболит, LAY151, фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза цианогруппы, составляющий 57 % дозы, а также сопровождается глюкуронидацией (BQS867) и гидролизом амида (4 % дозы). Данные, полученные in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено in vivo у крыс с дефицитом DPP-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в значимом объёме. Таким образом, не ожидается, что одновременный приём лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Следовательно, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Выведение

После перорального приёма [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почки выводят неизменённый вилдаглиптин в объёме 23 % от перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приёма составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

C_max для вилдаглиптина и AUC увеличиваются почти пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов

Пол

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 препаратом Айглип**®** не зависит от пола пациента.

Заболевания печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалось у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени по шкале классификации Child-Pugh (от 6 для лёгких до 12 для тяжёлых нарушений) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Экспозиция вилдаглиптина после приёма однократной дозы у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени была снижена (на 20 % и 8 % соответственно), тогда как у пациентов с тяжёлыми нарушениями экспозиция увеличивалась на 22 %. Максимальное изменение (увеличение или уменьшение) экспозиции вилдаглиптина составляло около 30 %, что не считается клинически значимым. Зависимости между степенью тяжести нарушения функции печени и изменениями экспозиции вилдаглиптина не выявлено.

Заболевания почек

Проведено открытое исследование с многократным применением препарата для оценки фармакокинетики минимальной терапевтической дозы вилдаглиптина (50 мг один раз в сутки) у пациентов с различной степенью хронического нарушения функции почек, определяемой по клиренсу креатинина (лёгкое нарушение функции почек — от 50 до < 80 мл/мин, умеренное нарушение функции почек — от 30 до < 50 мл/мин и тяжёлое нарушение функции почек — < 30 мл/мин), по сравнению с контрольной группой участников исследования с нормальной функцией почек.

У пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели AUC метаболитов LAY151 и BQS867 увеличивались в среднем примерно в 1,5, 3 и 7 раз у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно. Ограниченные данные по пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) показывают, что экспозиция вилдаглиптина схожа с экспозицией препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 были примерно в 2–3 раза выше, чем у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Вилдаглиптин выводился из организма при гемодиализе в ограниченном объёме (3 % за 3–4-часовой сеанс гемодиализа, начатый через 4 часа после приёма препарата).

Пациенты пожилого возраста

У здоровых пациентов в возрасте от 70 лет общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а C_max — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет).

Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Вилдаглиптин показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

— в качестве монотерапии у пациентов, у которых применение метформина считается неприемлемым из-за наличия противопоказаний или непереносимости;

— в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к вилдаглиптину или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р450 (CYP) и не является ингибитором или индуктором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов, маловероятно.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуритом

Результаты исследований, проведённых с этими пероральными гипогликемическими средствами, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клинические исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако это не было подтверждено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований при одновременном применении указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Комбинация с ингибиторами АПФ

При одновременном применении с ингибиторами АПФ существует повышенный риск развития ангионевротического отёка (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами, определённые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут ослаблять гипогликемический эффект вилдаглиптина.

Особенности применения.

Общие

Айглип® не является заменителем инсулина для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата для лечения пациентов с ХБП на гемодиализе ограничен. Поэтому применение препарата Айглип® рекомендуется с осторожностью у этих групп пациентов.

Нарушения функции печени

Айглип® не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Контроль уровней ферментов печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). В таких случаях течение осложнения у пациентов было преимущественно бессимптомным, без клинических последствий, а показатели тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к норме. Перед началом лечения препаратом Айглип® следует провести ТФП с целью определения у пациента исходных показателей. Необходимо проводить мониторинг результатов ТФП во время лечения препаратом в течение первого года лечения с интервалом один раз в три месяца, а также периодически позже.

Для пациентов, у которых отмечались повышенные уровни трансаминаз, следует проводить повторный мониторинг функции печени для подтверждения результатов, а также дальнейший мониторинг с более частым проведением тестов функции печени до тех пор, пока нарушенные уровни не вернутся к норме. Если уровень АЛТ или АСТ повышается в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется прекратить лечение препаратом Айглип®.

При появлении желтухи или других признаков нарушения функции печени следует прекратить применение препарата Айглип®.

После прекращения лечения и нормализации результатов ТФП возобновлять лечение вилдаглиптином не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование применения вилдаглиптина пациентам с сердечной недостаточностью I–III функциональных классов по классификации NYHA показало, что лечение вилдаглиптином не связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением уже имеющейся застойной сердечной недостаточности. Клинический опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью III функционального класса по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты недостаточно убедительны.

Опыт применения вилдаглиптина в ходе клинических исследований пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA отсутствует, поэтому применение препарата этим пациентам не рекомендуется.

Поражения кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражений кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен.

Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи.

Таким образом, в соответствии со стандартным уходом за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется наблюдение с целью выявления нарушений со стороны кожи, таких как образование пузырей или язв.

Панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на развитие панкреатита применение вилдаглиптина следует прекратить. В случае подтверждения диагноза «острый панкреатит» возобновлять применение вилдаглиптина не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с анамнезом острого панкреатита.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины приводит к развитию гипогликемии. Пациенты, получающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть склонны к развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Другое

В состав препарата Айглип®, таблетки, входит лактоза. При наличии у пациента непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом перед применением данного лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

На данный момент отсутствуют соответствующие исследования применения вилдаглиптина у беременных женщин.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных Айглип® не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных выявили проникновение вилдаглиптина в молоко животных. Айглип® не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследований влияния препарата Айглип® на фертильность человека не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты, испытывающие головокружение, не должны управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, которую разделяют на два приёма: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двойной комбинации с сульфонилмочевиной рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг один раз в сутки утром. В этой популяции пациентов вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки не был более эффективным, чем вилдаглиптин в дозе 50 мг один раз в сутки.

При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.

Превышать дозу препарата 100 мг не рекомендуется.

Если пропущен приём дозы препарата Айгліп®, её следует принять сразу, как только пациент вспомнит. Удвоенную дозу препарата в тот же день принимать не следует.

Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции печени или почек

Препарат Айгліп® не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ был в 3 раза выше верхней границы нормы.

Для пациентов с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) коррекция дозы препарата Айгліп® не требуется. Пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек или с ХПН рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки.

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Для пациентов в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.

Дозирование для детей

Применение препарата Айгліп® детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Айгліп® можно применять независимо от приёма пищи.

Дети.

Применение препарата Айгліп® детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена в ходе исследования переносимости повышенных доз с участием здоровых добровольцев, которые получали вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозе 400 мг наблюдались три случая возникновения боли в мышцах, а также несколько случаев лёгкой и кратковременной парестезии, повышения температуры тела, развития отёков и временного повышения уровней липазы. При дозе 600 мг у одного из добровольцев возник отёк ног и рук, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), сопровождавшееся повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх добровольцев этой группы наблюдались отёки обеих ног, в двух случаях сопровождавшиеся парестезией. Все симптомы и нарушения лабораторных показателей исчезали после прекращения приёма исследуемого препарата.

Лечение

При передозировке рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Вилдаглиптин не выводится при гемодиализе, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Данные по безопасности были получены в целом от 5451 пациента, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки (50 мг два раза в сутки) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 12 недель. Из этих пациентов 4622 получали вилдаглиптин в качестве монотерапии, а 829 пациентов получали плацебо.

Большинство побочных реакций в этих исследованиях имели легкий характер, были временными и не требовали прекращения лечения. Связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациента, продолжительностью приема препарата или суточной дозой не выявлено.

Сообщалось о гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с производными сульфонилмочевины и инсулином. Сообщалось о риске острого панкреатита при применении вилдаглиптина (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, указаны ниже по каждому показанию по классификации систем органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой объединенной по частоте группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в виде

монотерапии или в качестве дополнительной терапии в контролируемых клинических исследованиях

и в пострегистрационный период.

Таблица 2

Описание отдельных побочных реакций

Печеночная недостаточность

Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной дисфункции (включая гепатит). Эти случаи были, как правило, бессимптомными, не имели клинических последствий, а результаты ПФП после прекращения лечения возвращались к норме. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровней АЛТ или АСТ ≥ 3 раза от верхней границы нормы (классифицируется как наличие по крайней мере при двух последовательных измерениях или во время последнего визита во время лечения) для вилдаглиптина в дозе 50 мг один раз в сутки, для вилдаглиптина в дозе 50 мг два раза в сутки и для всех препаратов сравнения составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % соответственно. Повышение уровней трансаминаз было преимущественно бессимптомным, не прогрессировало и не было связано с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

Единичные случаи ангионевротического отека, о которых сообщалось в связи с применением вилдаглиптина, наблюдались с такой же частотой, как и в контрольной группе. Более высокий процент таких случаев наблюдался в группе, где вилдаглиптин применялся в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений имели легкую степень тяжести и проходили на фоне применения вилдаглиптина.

Гипогликемия

Гипогликемия была редкой при применении вилдаглиптина (0,4 %) как монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным препаратом сравнения или плацебо (0,2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении в качестве добавки к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. После добавления пиоглитазона гипогликемия возникла у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникла у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. После добавления производных сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникла у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составляла 14 % для вилдаглиптина и 16 % для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак» производство продукции in bulk фирм-производителей Блуфарма Индустрия Фармацевтика С.А., Португалия (производство, первичная и вторичная упаковка, контроль серии, выпуск серии), АЕТ Лабораториз Прайвет Лимитед, Индия (производство, первичная и вторичная упаковка, контроль серии, выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.