Aiglip®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AYGLIP® (AIGLIP)

Composición:

principio activo: vildagliptina;

1 tableta contiene 50 mg de vildagliptina;

sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, con superficie plana, bordes biselados, de color blanco a blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes sintéticos y otros medicamentos. Inhibidores de la dipéptidil peptidasa-4. Código ATC A10BH02.

Propiedades farmacodinámicas.

El vildagliptina pertenece a la clase de sustancias que potencian la función de las células beta del páncreas, siendo un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

La administración de vildagliptina conduce a una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina provoca un aumento en los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (péptido insulino-trópico dependiente de glucosa), tanto en ayunas como tras la ingesta de alimentos.

Como consecuencia del aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células beta a la glucosa, lo que conduce a un aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes tipo II con dosis de 50 a 100 mg/día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático de evaluación de la función de las células beta), la relación proinsulina/insulina y los índices de sensibilidad de las células beta durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En pacientes sin diabetes (con niveles normales de glucosa en sangre), la vildagliptina no provoca estimulación de la secreción de insulina ni disminución de los niveles de glucosa.

Debido al aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también potencia la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, lo que conduce a un aumento de la secreción de glucagón dependiente de glucosa. El marcado aumento en la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia, inducido por los niveles elevados de hormonas incretinas, conduce a una reducción de la producción de glucosa en ayunas y tras la ingesta de alimentos, lo que resulta en una disminución de la glucemia.

El conocido efecto del aumento de GLP-1 sobre el retraso en el vaciamiento gástrico no se observa durante el tratamiento con vildagliptina.

Eficacia y seguridad clínicas

Más de 15.000 pacientes con diabetes tipo II participaron en estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo o con tratamiento activo, con duración de tratamiento superior a 2 años. En estos estudios, más de 9.000 pacientes recibieron vildagliptina en dosis diarias de 50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día. Más de 5.000 pacientes hombres y más de 4.000 pacientes mujeres recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg una vez al día o 100 mg al día. Más de 1.900 pacientes con edad ≥ 65 años recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg una vez al día o 100 mg al día. En estos estudios, la vildagliptina se utilizó como monoterapia en pacientes con diabetes tipo II que previamente no habían recibido tratamiento farmacológico, o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos en pacientes cuya glucemia no estaba adecuadamente controlada.

En general, la vildagliptina mejoró el control glucémico tanto como monoterapia como en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas, demostrado por una reducción clínicamente significativa del HbA1c respecto al valor basal al final del estudio (ver tabla 1).

En los estudios clínicos, la magnitud de la reducción del HbA1c con vildagliptina fue mayor en pacientes con niveles iniciales más elevados de HbA1c.

En un estudio controlado, doble ciego, de 52 semanas, la vildagliptina (50 mg dos veces al día) redujo el nivel inicial de HbA1c en -1 % frente a -1,6 % con metformina (ajustada hasta 2 g/día), no lográndose la no inferioridad estadísticamente significativa. Los pacientes que recibieron vildagliptina informaron una frecuencia significativamente menor de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con los que recibieron metformina.

En un estudio controlado, doble ciego, de 24 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con rosiglitazona (8 mg una vez al día). La reducción media fue de -1,20 % con vildagliptina y -1,48 % con rosiglitazona en pacientes con un nivel medio inicial de HbA1c del 8,7 %. En los pacientes que recibieron rosiglitazona se observó un aumento medio de peso corporal (+1,6 kg), mientras que en los que recibieron vildagliptina no se observó aumento de peso (‑0,3 kg). La frecuencia de edemas periféricos fue menor en el grupo de vildagliptina que en el de rosiglitazona (2,1 % frente a 4,1 %, respectivamente).

En un estudio clínico de 2 años, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (hasta 320 mg/día). Tras 2 años, la reducción media del HbA1c fue de -0,5 % con vildagliptina y -0,6 % con gliclazida, respecto a un nivel medio inicial de HbA1c del 8,6 %. No se alcanzó la no inferioridad estadísticamente significativa. La vildagliptina se asoció con menor número de episodios de hipoglucemia (0,7 %) que la gliclazida (1,7 %).

En un estudio de 24 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes con control inadecuado mediante metformina (dosis media diaria: 2020 mg). La reducción media del HbA1c desde un valor inicial del 8,4 % fue de -0,9 % al añadir vildagliptina a la metformina y de -1,0 % al añadir pioglitazona a la metformina. Se observó un aumento medio de peso corporal de +1,9 kg en los pacientes que recibieron pioglitazona más metformina, frente a +0,3 kg en los que recibieron vildagliptina más metformina.

En un estudio clínico de 2 años, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con glimepirida (hasta 6 mg/día, dosis media durante 2 años: 4,6 mg) en pacientes que recibían metformina (dosis media diaria: 1894 mg). A los 12 meses, la reducción media del HbA1c fue de -0,4 % al añadir vildagliptina a la metformina y de -0,5 % al añadir glimepirida a la metformina, desde un HbA1c inicial medio del 7,3 %. El cambio en el peso corporal con vildagliptina fue de -0,2 kg frente a +1,6 kg con glimepirida. La frecuencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo de vildagliptina (1,7 %) que en el de glimepirida (16,2 %). Al final del estudio (2 años), el HbA1c fue similar a los valores iniciales en ambos grupos, y las diferencias en peso corporal y hipoglucemia se mantuvieron.

En un estudio de 52 semanas, se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5 mg) en pacientes con control insuficiente mediante metformina (dosis inicial media de metformina: 1928 mg/día). A los 12 meses, la reducción media del HbA1c fue de -0,81 % al añadir vildagliptina a la metformina (HbA1c inicial medio: 8,4 %) y de -0,85 % al añadir gliclazida a la metformina (HbA1c inicial medio: 8,5 %); se alcanzó la no inferioridad estadísticamente significativa (IC 95 %: -0,11 a 0,20). El cambio en el peso corporal con vildagliptina fue de +0,1 kg frente a un aumento de +1,4 kg con gliclazida.

En un estudio de 24 semanas, se evaluó la eficacia de la combinación fija de vildagliptina y metformina (con titulación progresiva hasta dosis de 50 mg/500 mg dos veces al día o 50 mg/1000 mg dos veces al día) como tratamiento inicial en pacientes previamente no tratados. La combinación vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg dos veces al día redujo el HbA1c en -1,82 %, la combinación 50 mg/500 mg dos veces al día en -1,61 %, metformina 1000 mg dos veces al día en -1,36 % y vildagliptina 50 mg dos veces al día en -1,09 %, desde un HbA1c inicial medio del 8,6 %. La reducción del HbA1c fue mayor en pacientes con niveles iniciales ≥ 10,0 %.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas, para evaluar el efecto del tratamiento con vildagliptina 50 mg una vez al día frente a placebo en 515 pacientes con diabetes tipo II y disfunción renal moderada (N=294) o grave (N=221). Al inicio del estudio, el 68,8 % y el 80,5 % de los pacientes con disfunción renal moderada y grave, respectivamente, recibían insulina (dosis media diaria: 56 y 51,6 unidades, respectivamente). En pacientes con disfunción renal moderada, la vildagliptina redujo significativamente el HbA1c frente a placebo (diferencia: -0,53 %) desde un nivel inicial medio del 7,9 %. En pacientes con disfunción renal grave, la vildagliptina redujo significativamente el HbA1c frente a placebo (diferencia: -0,56 %) desde un nivel inicial medio del 7,7 %.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas, con 318 pacientes, para evaluar la eficacia y seguridad de la vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥ 1500 mg/día) y glimepirida (≥ 4 mg/día). La vildagliptina en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente el HbA1c frente a placebo. La reducción media ajustada por placebo desde un HbA1c inicial medio del 8,8 % fue de -0,76 %.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas, con 449 pacientes, para evaluar la eficacia y seguridad de la vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con dosis estables de insulina basal o combinada (dosis media diaria: 41 unidades), con o sin metformina (N=276 y N=173, respectivamente). La vildagliptina en combinación con insulina redujo significativamente el HbA1c frente a placebo. En la población total, la reducción media ajustada por placebo desde un HbA1c inicial medio del 8,8 % fue de -0,72 %. En los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina, la reducción media del HbA1c ajustada por placebo fue de -0,63 % y -0,84 %, respectivamente. La frecuencia de hipoglucemia en la población total fue del 8,4 % y del 7,2 % en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron vildagliptina no se observó aumento de peso corporal (+0,2 kg), mientras que en los que recibieron placebo se observó una pérdida de peso (-0,7 kg).

En otro estudio de 24 semanas con pacientes con diabetes tipo II avanzada no controlada adecuadamente con insulina (acción corta y prolongada, dosis media de insulina: 80 UI/día), la reducción media del HbA1c al añadir vildagliptina (50 mg dos veces al día) a la insulina fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo de placebo más insulina (0,5 % frente a 0,2 %). La frecuencia de hipoglucemia fue menor en el grupo de vildagliptina que en el de placebo (22,9 % frente a 29,6 %).

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas, con pacientes con diabetes tipo II y insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional I-III según NYHA), para evaluar el efecto de la vildagliptina 50 mg dos veces al día (N=128) frente a placebo (N=126) sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La administración de vildagliptina no se asoció con cambios en la función del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica existente. En general, los eventos cardiovasculares evaluados fueron equilibrados. En pacientes con insuficiencia cardíaca clase III NYHA que recibieron vildagliptina, se observaron más eventos cardiovasculares que con placebo. Sin embargo, existía un desequilibrio en el riesgo cardiovascular basal a favor del grupo placebo, y el número de eventos fue bajo, lo que impide conclusiones definitivas. La vildagliptina redujo significativamente el HbA1c frente a placebo (diferencia: 0,6 %) desde un nivel inicial medio del 7,8 % a la semana 16. En el subgrupo con clase III NYHA, la reducción del HbA1c frente a placebo fue menor (diferencia: 0,3 %), aunque esta conclusión está limitada por el pequeño número de pacientes (n=44). La frecuencia de hipoglucemia en la población total fue del 4,7 % y del 5,6 % en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente.

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de cinco años (VERIFY), con pacientes con diabetes tipo II, para evaluar el efecto de una terapia combinada temprana con vildagliptina y metformina (N=998) frente a una monoterapia estándar inicial con metformina seguida de combinación con vildagliptina (grupo de tratamiento secuencial) (N=1003) en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo II. El régimen combinado de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina condujo a una reducción relativa estadística y clínicamente significativa del riesgo de «tiempo hasta la primera falla terapéutica confirmada» (HbA1c ≥ 7 %) en comparación con la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo II previamente no tratados durante los 5 años del estudio (HR [IC 95 %]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). La frecuencia de falla terapéutica (HbA1c ≥ 7 %) fue de 429 (43,6 %) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y de 614 (62,1 %) en el grupo de tratamiento secuencial.

Enfermedades cardiovasculares

Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares evaluados independientemente y de forma prospectiva en 37 estudios clínicos de monoterapia y terapia combinada de Fases III y IV, con duración superior a 2 años (exposición media: 50 semanas para vildagliptina y 49 semanas para los tratamientos de comparación), que mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular en comparación con los tratamientos de comparación. El punto compuesto de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE), incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular, fue similar para vildagliptina en comparación con el control activo combinado y placebo [riesgo relativo de Mantel-Haenszel (M-H RR): 0,82 (IC 95 %: 0,61-1,11)]. Los MACE ocurrieron en 83 de 9599 (0,86 %) pacientes tratados con vildagliptina y en 85 de 7102 (1,20 %) pacientes tratados con el fármaco de comparación. La evaluación de cada componente individual de MACE no mostró un riesgo aumentado (M-H RR similar). Los casos confirmados de insuficiencia cardíaca (IC), definidos como IC que requirió hospitalización o IC de nuevo inicio, se registraron en 41 (0,43 %) pacientes tratados con vildagliptina y en 32 (0,45 %) pacientes tratados con los fármacos de comparación, con un M-H RR de 1,08 (IC 95 %: 0,68-1,70).

Resultados principales de eficacia de la vildagliptina en estudios de monoterapia controlados con placebo y en estudios de terapia combinada adicional (eficacia primaria en las poblaciones incluidas en el estudio (ITT))

Tabla 1

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 1,7 horas. La ingestión simultánea con alimentos retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la Cmax en plasma hasta 2,5 horas, pero no afecta a la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos provoca una reducción de la Cmax (19 %). A pesar de ello, la magnitud de estos cambios no es clínicamente relevante, por lo que Aiglip**®** puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

Disposición

El porcentaje de unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es bajo (9,3 %); la vildagliptina se distribuye uniformemente entre el plasma sanguíneo y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en estado de equilibrio tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Metabolismo

El metabolismo es la vía principal de eliminación de la vildagliptina en humanos, representando el 69 % de la dosis administrada. El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo y corresponde al producto de la hidrólisis del grupo ciano, que representa el 57 % de la dosis, acompañado de la glucuronidación (BQS867) y la hidrólisis amídica (4 % de la dosis). Los datos obtenidos in vitro en microsomas renales humanos indican que los riñones podrían ser uno de los principales órganos responsables de la hidrólisis de la vildagliptina hasta su metabolito principal inactivo, LAY151. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de la vildagliptina, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo en ratas con deficiencia de DPP-4.

La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 en una medida detectable. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante de medicamentos como inhibidores y/o inductores del CYP450 afecte al aclaramiento metabólico de la vildagliptina. Los estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, la vildagliptina probablemente no influye sobre el aclaramiento metabólico de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Eliminación

Tras la administración oral de vildagliptina marcada con [14C], aproximadamente el 85 % de la dosis se elimina por orina y el 15 % por heces. La excreción renal de vildagliptina sin cambios representa el 23 % de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático total y el renal de la vildagliptina son de 41 l/h y 13 l/h, respectivamente. El período medio de semieliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. El período de semieliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Linealidad/no linealidad

La Cmax y la AUC de la vildagliptina aumentan casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosificación terapéutica.

Grupos especiales de pacientes

Sexo

No se han observado diferencias en la farmacocinética del fármaco entre voluntarios sanos de ambos sexos, de diferentes edades y con distintos índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por Aiglip**®** no depende del sexo del paciente.

Enfermedad hepática

El efecto de las alteraciones de la función hepática sobre la farmacocinética de la vildagliptina se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas leves, moderadas y graves según la clasificación de Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave) en comparación con pacientes con función hepática normal. La exposición a la vildagliptina tras una dosis única en pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas fue reducida (20 % y 8 %, respectivamente), mientras que la exposición en pacientes con alteraciones hepáticas graves aumentó un 22 %. El cambio máximo (aumento o disminución) en la exposición a la vildagliptina fue de aproximadamente el 30 %, lo que no se considera clínicamente relevante. No se observó dependencia entre la gravedad de la alteración hepática y los cambios en la exposición a la vildagliptina.

Enfermedad renal

Se realizó un estudio abierto con administración múltiple para evaluar la farmacocinética de la dosis terapéutica más baja de vildagliptina (50 mg una vez al día) en pacientes con diferentes grados de alteración renal crónica definida por el aclaramiento de creatinina (alteración leve: de 50 a < 80 ml/min, alteración moderada: de 30 a < 50 ml/min y alteración grave: < 30 ml/min), en comparación con un grupo control de participantes con función renal normal.

En pacientes con alteraciones renales leves, moderadas y graves, la AUC de la vildagliptina aumentó en comparación con pacientes con función renal normal. Los valores de AUC de los metabolitos LAY151 y BQS867 aumentaron aproximadamente 1,5, 3 y 7 veces, respectivamente, en pacientes con alteraciones renales leves, moderadas y graves. Los datos limitados en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) muestran que la exposición a la vildagliptina es similar a la observada en pacientes con alteraciones renales graves. Las concentraciones de LAY151 fueron aproximadamente 2 a 3 veces más altas que en pacientes con alteraciones renales graves.

La vildagliptina se eliminó del organismo mediante hemodiálisis en una cantidad limitada (3 % durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas iniciada 4 horas después de la administración del fármaco).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes sanos mayores (a partir de 70 años), la exposición total a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32 % y la Cmax un 18 % en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (de 18 a 40 años).

Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende de la edad de los pacientes en los grupos de edad estudiados.

Raza

Los datos limitados indican que la raza no tiene un efecto relevante sobre la farmacocinética de la vildagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Vildagliptina está indicada como complemento de la dieta y la actividad física para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• como monoterapia en pacientes en los que el uso de metformina no es aceptable debido a la presencia de contraindicaciones o intolerancia;

• en combinación con otros medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina, cuando estos no proporcionan un control glucémico adecuado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquier excipiente del producto.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción con otros fármacos. Dado que la vildagliptina no es sustrato del citocromo P450 (CYP) y no actúa como inhibidor ni como inductor de las enzimas CYP450, es poco probable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con otros medicamentos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Combinación con pioglitazona, metformina y gliburida

Los resultados de estudios realizados con estos medicamentos antidiabéticos orales no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Digoxina (sustrato de Pgp), warfarina (sustrato de CYP2C9)

Estudios clínicos realizados en voluntarios sanos no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa. Sin embargo, esto no ha sido establecido en la población diana.

Combinación con amlodipino, ramipril, valsartán o simvastatina

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa en voluntarios sanos con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina. En estos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas tras la administración concomitante de estos fármacos con vildagliptina.

Combinación con inhibidores de la ECA

Al administrarse concomitantemente con inhibidores de la ECA, existe un mayor riesgo de aparición de angioedema (ver sección «Reacciones adversas»).

Como ocurre con otros medicamentos antidiabéticos orales, ciertas sustancias activas, incluidos tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina.

Características de uso.

Generales

Aiglip® no es un sustituto de la insulina para pacientes dependientes de insulina. No debe utilizarse el medicamento para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo I ni con cetoacidosis diabética.

Alteraciones de la función renal

La experiencia del uso del medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis es limitada. Por lo tanto, se recomienda usar Aiglip® con precaución en estos grupos de pacientes.

Alteraciones de la función hepática

Aiglip® no se recomienda para su uso en pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superaban más de tres veces el límite superior normal.

Control de los niveles de enzimas hepáticos

Rara vez se han notificado alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). En tales casos, la evolución de la complicación en los pacientes fue principalmente asintomática, sin consecuencias clínicas, y los resultados de las pruebas de función hepática (PFH) volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Aiglip® se deben realizar pruebas de función hepática (PFH) con el fin de establecer los valores basales del paciente. Se debe realizar un monitoreo de los resultados de las PFH durante el primer año de tratamiento con el medicamento, con intervalos de una vez cada tres meses, y posteriormente de forma periódica.

En pacientes con niveles elevados de transaminasas, se debe realizar un monitoreo repetido de la función hepática para confirmar los resultados, así como un seguimiento adicional con realización frecuente de pruebas de función hepática hasta que los niveles alterados regresen a la normalidad. Si los niveles de ALT o AST aumentan tres veces o más por encima del límite superior normal, se recomienda interrumpir el tratamiento con Aiglip®.

Si aparece ictericia u otros signos de alteración de la función hepática, se debe suspender el uso del medicamento Aiglip®.

Tras la interrupción del tratamiento y la normalización de los resultados de las PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina.

Insuficiencia cardíaca

Un estudio clínico del uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional I-III según la clasificación NYHA mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con cambios en la función del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva existente. La experiencia clínica del uso del medicamento en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III según la clasificación NYHA sigue siendo limitada y los resultados son poco concluyentes.

No existe experiencia del uso de vildagliptina en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional IV según la clasificación NYHA; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.

Trastornos cutáneos

En estudios toxicológicos preclínicos se han notificado casos de lesiones cutáneas, incluyendo la formación de ampollas y úlceras en las extremidades en monos. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus es limitada.

Además, durante el período poscomercialización del medicamento se han notificado casos de lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas.

Por lo tanto, de acuerdo con el cuidado estándar para pacientes con diabetes mellitus, se recomienda la observación para detectar alteraciones cutáneas, tales como la formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis

El uso de vildagliptina está asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda.

Si se sospecha el desarrollo de pancreatitis, no se debe continuar el uso de vildagliptina. En caso de confirmación del diagnóstico de pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia

Se sabe que el uso de sulfonilureas provoca hipoglucemia. Los pacientes que reciben vildagliptina en combinación con sulfonilureas pueden ser propensos al desarrollo de hipoglucemia. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis más bajas de sulfonilureas.

Otros

El medicamento Aiglip®, comprimidos, contiene lactosa. Si al paciente se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Hasta la fecha no existen estudios adecuados sobre el uso de vildagliptina en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva con el uso de dosis altas del medicamento. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Debido a la falta de datos, no se debe usar Aiglip® durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si vildagliptina pasa a la leche materna. Estudios en animales han mostrado que vildagliptina pasa a la leche de los animales. Aiglip® no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Aiglip® en la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Los pacientes que experimenten mareos no deben conducir vehículos ni manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Cuando se utiliza como monoterapia, en combinación con metformina, en combinación con tiazolidinediona, en combinación con metformina y sulfonilurea o en combinación con insulina (con o sin metformina), la dosis recomendada de vildagliptina es de 100 mg diarios, divididos en dos tomas: 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche.

Cuando se utiliza en combinación doble con sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg una vez al día por la mañana. En esta población de pacientes, la vildagliptina en una dosis de 100 mg al día no fue más eficaz que la vildagliptina en una dosis de 50 mg una vez al día.

Cuando se utiliza en combinación con sulfonilurea, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis bajas de sulfonilurea.

No se recomienda superar la dosis diaria de 100 mg del medicamento.

Si se olvida una dosis del medicamento Aiglip®, esta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

La seguridad y eficacia del uso de vildagliptina en terapia oral triple combinada con metformina y tiazolidinediona no han sido establecidas.

Dosis para pacientes con alteraciones de la función hepática o renal

Aiglip® no se recomienda en pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento fueran tres veces superiores al límite superior del rango normal.

En pacientes con alteración renal leve (depuración de creatinina ≥ 50 ml/min), no es necesaria la corrección de la dosis de Aiglip®. En pacientes con alteración renal moderada o grave o con insuficiencia renal terminal (IRT), la dosis recomendada del medicamento es de 50 mg una vez al día.

Dosis para pacientes de edad avanzada

No es necesario modificar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Dosis para niños

El uso de Aiglip® no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Vía de administración

Por vía oral.

Aiglip® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños

El uso de Aiglip® no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La información sobre la sobredosis con vildagliptina es limitada.

Síntomas

La información sobre posibles síntomas de sobredosis se obtuvo durante un estudio de tolerancia con aumento de dosis en voluntarios sanos que recibieron vildagliptina durante 10 días. Con una dosis de 400 mg se observaron tres casos de dolor muscular, así como varios casos de parestesia leve y transitoria, fiebre, aparición de edemas y elevación temporal de los niveles de lipasa. Con una dosis de 600 mg, uno de los voluntarios presentó edema en pies y manos, un aumento significativo de la fosfocreatinquinasa (CPK), acompañado de elevación de los niveles de AST, proteína C reactiva y mioglobina. Tres voluntarios de este grupo presentaron edema en ambas piernas, que en dos casos se asoció con parestesia. Todos los síntomas y alteraciones en los parámetros de laboratorio desaparecieron tras la interrupción del medicamento investigado.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte. La vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, aunque la mayoría de los metabolitos por hidrólisis (LAY 151) pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Los datos sobre la seguridad se obtuvieron en general de 5451 pacientes que recibieron vildagliptina en una dosis diaria de 100 mg (50 mg dos veces al día) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con una duración mínima de 12 semanas. De estos pacientes, 4622 recibieron vildagliptina como monoterapia y 829 pacientes recibieron placebo.

La mayoría de las reacciones adversas en estos estudios fueron de carácter leve y transitorio, y no requirieron la interrupción del tratamiento. No se identificó relación entre el desarrollo de reacciones adversas y la edad o la raza del paciente, la duración del tratamiento o la dosis diaria.

Se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con derivados de las sulfonilureas e insulina. Se ha informado del riesgo de pancreatitis aguda con el uso de vildagliptina (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios doble ciego en pacientes que tomaron vildagliptina como monoterapia o como parte de una terapia combinada se indican a continuación, clasificadas por órgano o sistema afectado y por frecuencia absoluta. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), muy raro (≤ 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo agrupado por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron vildagliptina como

monoterapia o como terapia adicional en estudios clínicos controlados

y durante el período poscomercialización.

Tabla 2

Descripción de reacciones adversas individuales

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos aislados de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). Estos casos fueron generalmente asintomáticos, sin consecuencias clínicas, y los valores de las pruebas de función hepática regresaron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de monoterapia y terapia adyuvante con duración de hasta 24 semanas, la frecuencia de aumento de los niveles de ALT o AST ≥ 3 veces por encima del límite superior normal (clasificado como presente en al menos dos mediciones consecutivas o durante la última visita durante el tratamiento) para vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los fármacos comparadores fue del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 %, respectivamente. Los aumentos en las transaminasas fueron principalmente asintomáticos, no progresaron y no estuvieron asociados con colestasis ni ictericia.

Angioedema

Se observaron casos aislados de angioedema notificados en relación con el uso de vildagliptina, con una frecuencia similar a la del grupo control. Un porcentaje más alto de estos casos se observó en el grupo donde la vildagliptina se utilizó en combinación con un inhibidor de la ECA. La mayoría de los eventos fueron de intensidad leve y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue infrecuente con el uso de vildagliptina (0,4 %) como monoterapia en estudios controlados comparativos de monoterapia con un fármaco activo comparador o placebo (0,2 %). No se notificaron casos graves o serios de hipoglucemia. Al usar vildagliptina como adyuvante de la metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Tras añadir pioglitazona, la hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. Al añadir una sulfonilurea, la hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. Tras añadir sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % para vildagliptina y del 16 % para placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс», fabricación con productos en forma de masa de las empresas productoras Blufarma Indústria Farmacêutica S.A., Portugal (fabricación, envasado primario y secundario, control de lote, liberación de lote), AET Laboratories Private Limited, India (fabricación, envasado primario y secundario, control de lote, liberación de lote).

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.