Aiglip®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale AIGLIP® (AIGLIP)

Composizione:

principio attivo: vildagliptin;

1 compressa contiene vildagliptin 50 mg;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, con superficie piatta e bordi smussati, di colore da bianco a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Sintetici ipoglicemizzanti e altri agenti. Inibitori della dipeptidilpeptidasi-4. Codice ATC A10B H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Vildagliptin appartiene alla classe di sostanze che potenziano l'attività delle cellule beta dell'apparato insulare del pancreas ed è un potente e selettivo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

L'assunzione di vildagliptin determina un rapido e completo blocco dell'attività della DPP-4. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin porta ad un aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretini GLP-1 (peptide simile al glucagone 1) e GIP (peptide insulinotropo dipendente dal glucosio), sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo.

A seguito dell'aumento dei livelli endogeni di questi ormoni incretini, il vildagliptin migliora la sensibilità delle cellule beta al glucosio, determinando un potenziamento della secrezione insulinica dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete di tipo II con il farmaco in dosi da 50 a 100 mg al giorno ha migliorato in modo significativo i marcatori della funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (modello di valutazione dell'omeostasi della funzione delle cellule β), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta in test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. Nei soggetti non affetti da diabete (con normale livello di glucosio nel sangue), il vildagliptin non induce stimolazione della secrezione insulinica né riduzione dei livelli di glucosio.

A seguito dell'aumento dei livelli endogeni di GLP-1, il vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando un aumento della secrezione glucosio-dipendente di glucagone. Un significativo aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, indotto da livelli elevati di ormoni incretini, porta a una riduzione della produzione di glucosio a digiuno e dopo l'assunzione di cibo, determinando una riduzione della glicemia.

L'effetto noto dell'aumento del GLP-1 di prolungare lo svuotamento gastrico non si osserva durante il trattamento con vildagliptin.

Efficacia e sicurezza clinica

Oltre 15.000 pazienti con diabete di tipo II hanno partecipato a studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o con farmaco attivo, della durata di trattamento superiore a 2 anni. In questi studi, il vildagliptin è stato somministrato a oltre 9.000 pazienti in dosi giornaliere di 50 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno. Oltre 5.000 pazienti di sesso maschile e oltre 4.000 pazienti di sesso femminile hanno ricevuto vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno. Oltre 1.900 pazienti di età ≥ 65 anni hanno ricevuto vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno. In questi studi, il vildagliptin è stato utilizzato come monoterapia in pazienti con diabete di tipo II precedentemente non trattati con farmaci, oppure in combinazione in pazienti il cui diabete non era adeguatamente controllato con altri farmaci antidiabetici.

Nel complesso, il vildagliptin ha migliorato il controllo glicemico sia come monoterapia che in combinazione con metformina, sulfoniluree e tiazolidinedioni, come dimostrato da una riduzione clinicamente significativa dell'HbA1c rispetto ai livelli iniziali al termine dello studio (vedi tabella 1).

Negli studi clinici, l'entità della riduzione dell'HbA1c con vildagliptin è risultata maggiore nei pazienti con livelli iniziali più elevati di HbA1c.

In uno studio in doppio cieco controllato della durata di 52 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) ha ridotto l'HbA1c iniziale di -1 % rispetto a -1,6 % con metformina (titolata fino a 2 g/giorno); non è stata raggiunta una non-inferiorità statisticamente significativa. I pazienti trattati con vildagliptin hanno riportato una frequenza significativamente inferiore di reazioni avverse gastrointestinali rispetto ai pazienti trattati con metformina.

In uno studio controllato in doppio cieco della durata di 24 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con rosiglitazone (8 mg una volta al giorno). La riduzione media è stata di -1,20 % con vildagliptin e -1,48 % con rosiglitazone in pazienti con HbA1c iniziale medio pari a 8,7 %. Nei pazienti trattati con rosiglitazone si è osservato un aumento medio del peso corporeo (+1,6 kg), mentre nei pazienti trattati con vildagliptin non si è osservato aumento del peso corporeo (‑0,3 kg). L'incidenza di edemi periferici è stata inferiore nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo rosiglitazone (2,1 % contro 4,1 % rispettivamente).

In uno studio clinico della durata di 2 anni, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con gliclazide (fino a 320 mg/giorno). Dopo 2 anni, la riduzione media dell'HbA1c è stata di -0,5 % con vildagliptin e -0,6 % con gliclazide rispetto a un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,6 %. Non è stata raggiunta una non-inferiorità statisticamente significativa. Il vildagliptin è stato associato a un minor numero di episodi di ipoglicemia (0,7 %) rispetto alla gliclazide (1,7 %).

In uno studio della durata di 24 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con pioglitazone (30 mg una volta al giorno) in pazienti con controllo inadeguato con metformina (dose media giornaliera: 2020 mg). La riduzione media dell'HbA1c dal valore iniziale dell'8,4 % è stata di -0,9 % aggiungendo vildagliptin alla metformina e di -1,0 % aggiungendo pioglitazone alla metformina. Un aumento medio del peso corporeo di +1,9 kg è stato osservato nei pazienti trattati con pioglitazone aggiunto alla metformina, rispetto a +0,3 kg nei pazienti trattati con vildagliptin aggiunto alla metformina.

In uno studio clinico della durata di 2 anni, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con glimepiride (fino a 6 mg/giorno, dose media durante i 2 anni: 4,6 mg) in pazienti trattati con metformina (dose media giornaliera 1894 mg). Dopo 1 anno, la riduzione media dell'HbA1c è stata di -0,4 % aggiungendo vildagliptin alla metformina e di -0,5 % aggiungendo glimepiride alla metformina, partendo da un valore medio iniziale di HbA1c pari a 7,3 %. La variazione del peso corporeo con vildagliptin è stata di -0,2 kg rispetto a +1,6 kg con glimepiride. L'incidenza di ipoglicemia è stata significativamente inferiore nel gruppo vildagliptin (1,7 %) rispetto al gruppo glimepiride (16,2 %). Al termine dello studio (2 anni), l'HbA1c era simile ai valori iniziali in entrambi i gruppi di trattamento, e le differenze nel peso corporeo e nell'ipoglicemia si sono mantenute.

In uno studio della durata di 52 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con gliclazide (dose media giornaliera 229,5 mg) in pazienti con controllo insufficiente con metformina (dose iniziale di metformina 1928 mg/giorno). Dopo 1 anno, la riduzione media dell'HbA1c è stata di ‑0,81 % aggiungendo vildagliptin alla metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,4 %) e di -0,85 % aggiungendo gliclazide alla metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,5 %); è stata raggiunta una non-inferiorità statisticamente significativa (IC 95 % -0,11 – 0,20). La variazione del peso corporeo con vildagliptin è stata di +0,1 kg rispetto a un aumento di +1,4 kg con gliclazide.

In uno studio della durata di 24 settimane è stata valutata l'efficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (con titolazione progressiva fino a 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale in pazienti precedentemente non trattati. La combinazione vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno ha ridotto l'HbA1c di -1,82 %, vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno di -1,61 %, metformina 1000 mg due volte al giorno di -1,36 % e vildagliptin 50 mg due volte al giorno di ‑1,09 % rispetto a un valore medio iniziale di HbA1c pari a 8,6 %. La riduzione dell'HbA1c è stata maggiore nei pazienti con livello iniziale ≥ 10,0 %.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, su 515 pazienti con diabete di tipo II e insufficienza renale moderata (N=294) o grave (N=221), per valutare l'effetto del trattamento con vildagliptin 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Il 68,8 % e l'80,5 % dei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, rispettivamente, assumevano insulina (dose media giornaliera 56 unità e 51,6 unità rispettivamente) all'inizio dello studio. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, il vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza -0,53 %) rispetto a un valore medio iniziale del 7,9 %. Nei pazienti con insufficienza renale grave, il vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza -0,56 %) rispetto a un valore medio iniziale del 7,7 %.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, su 318 pazienti, per valutare efficacia e sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con metformina (≥ 1500 mg/giorno) e glimepiride (≥ 4 mg/giorno). Il vildagliptin in combinazione con metformina e glimepiride ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo. La riduzione media corretta per placebo, rispetto a un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,8 %, è stata di -0,76 %.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, è stato condotto su 449 pazienti per valutare efficacia e sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con una dose stabile di insulina basale o combinata (dose media giornaliera 41 unità), con o senza assunzione concomitante di metformina (N=276) o senza metformina concomitante (N=173). Il vildagliptin in combinazione con insulina ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo. Nella popolazione generale, la riduzione media corretta per placebo, rispetto a un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,8 %, è stata di -0,72 %. Nei sottogruppi trattati con insulina con o senza metformina concomitante, la riduzione media dell'HbA1c corretta per placebo è stata rispettivamente di -0,63 % e -0,84 %. L'incidenza di ipoglicemia nella popolazione generale è stata del 8,4 % e del 7,2 % nei gruppi vildagliptin e placebo rispettivamente. Nei pazienti trattati con vildagliptin non si è osservato aumento del peso corporeo (+0,2 kg), mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservata una riduzione del peso corporeo (-0,7 kg).

In un altro studio della durata di 24 settimane su pazienti con diabete di tipo II avanzato non adeguatamente controllato con insulina (a corta e lunga durata, dose media di insulina 80 UI/giorno), la riduzione media dell'HbA1c aggiungendo vildagliptin (50 mg due volte al giorno) all'insulina è stata statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo più insulina (0,5 % contro 0,2 %). L'incidenza di ipoglicemia è stata inferiore nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo placebo (22,9 % contro 29,6 %).

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, su pazienti con diabete di tipo II e insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale I-III NYHA), per valutare l'effetto di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=128) rispetto a placebo (N=126) sulla frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L'uso di vildagliptin non è stato associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro né a peggioramento dell'insufficienza cardiaca cronica preesistente. Nel complesso, gli eventi cardiovascolari valutati sono risultati bilanciati. Nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III NYHA trattati con vildagliptin si sono osservati più eventi cardiaci rispetto al placebo. Tuttavia, esisteva uno squilibrio nel rischio cardiovascolare basale a favore del placebo e il numero di eventi è stato basso, impedendo conclusioni definitive. Il vildagliptin ha ridotto significativamente l'HbA1c rispetto al placebo (differenza 0,6 %) rispetto a un valore medio iniziale del 7,8 % alla 16ª settimana. Nel sottogruppo di classe III NYHA la riduzione dell'HbA1c rispetto al placebo è stata inferiore (differenza 0,3 %), ma questa conclusione è limitata dal ridotto numero di pazienti (n=44). L'incidenza di ipoglicemia nella popolazione generale è stata del 4,7 % e del 5,6 % nei gruppi vildagliptin e placebo rispettivamente.

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, della durata di cinque anni (VERIFY), su pazienti con diabete di tipo II, per valutare l'effetto di una terapia combinata precoce con vildagliptin e metformina (N = 998) rispetto a una monoterapia standard con metformina seguita da aggiunta di vildagliptin (gruppo trattamento sequenziale) (N = 1003) in pazienti con diabete di tipo II recentemente diagnosticati. Lo schema combinato con vildagliptin 50 mg due volte al giorno più metformina ha determinato una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del rischio relativo di "tempo fino alla confermata inefficacia iniziale del trattamento" (valore di HbA1c ≥ 7 %) rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete di tipo II precedentemente non trattati, durante i 5 anni dello studio (HR [95 % CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). L'incidenza di inefficacia del trattamento iniziale (valore di HbA1c ≥ 7 %) è stata di 429 (43,6 %) pazienti nel gruppo trattamento combinato e di 614 (62,1 %) pazienti nel gruppo trattamento sequenziale.

Malattie cardiovascolari

È stato effettuato un meta-analisi di eventi cardiovascolari valutati in modo indipendente e prospettico da 37 studi clinici di monoterapia e terapia combinata di fase III e IV, della durata di oltre 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e 49 settimane per i farmaci di confronto), che ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare rispetto ai farmaci di confronto. Il punto composito di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), inclusi infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiovascolare, è risultato simile per il vildagliptin rispetto al controllo attivo combinato e al placebo [rischio relativo di Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (95 % CI 0,61-1,11)]. I MACE si sono verificati in 83 su 9599 (0,86 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7102 (1,20 %) pazienti trattati con farmaci di confronto. La valutazione di ciascun componente singolo dei MACE non ha mostrato un rischio aumentato (M-H RR simile). I casi confermati di insufficienza cardiaca (IC), definiti come IC che richiedono ospedalizzazione o nuova insorgenza di IC, sono stati registrati in 41 (0,43 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 32 (0,45 %) pazienti trattati con farmaci di confronto, con un M-H RR di 1,08 (95 % CI 0,68-1,70).

Risultati principali dell'efficacia del vildagliptin negli studi di monoterapia controllati con placebo e negli studi di terapia combinata aggiuntiva (efficacia primaria nelle popolazioni incluse nello studio (ITT))

Tabella 1

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno, il vildagliptin viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) raggiunta dopo 1,7 ore. L'assunzione contemporanea con cibo ritarda in modo non significativo il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma fino a 2,5 ore, ma non influenza l'esposizione totale (AUC). L'assunzione di vildagliptin con il cibo determina una riduzione della Cmax (19%). Nonostante ciò, l'entità delle variazioni non è clinicamente rilevante; pertanto, Aiglip® può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità assoluta è pari all'85%.

Distribuzione

Il coefficiente di legame del vildagliptin alle proteine plasmatiche è basso (9,3%); il vildagliptin si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione del vildagliptin alla fase di plateau dopo somministrazione endovenosa (Vss) è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Metabolismo

Il metabolismo rappresenta la via principale di eliminazione del vildagliptin nell'uomo, pari al 69% della dose assunta. Il metabolita principale, LAY151, è farmacologicamente inattivo e costituisce il prodotto dell'idrolisi del gruppo ciano, pari al 57% della dose, accompagnato da glucuronidazione (BQS867) e idrolisi amidica (4% della dose). Dati ottenuti in studi in vitro con microsomi renali umani indicano che i reni potrebbero essere uno degli organi principali coinvolti nell'idrolisi del vildagliptin al suo metabolita principale inattivo, LAY151. La DPP-4 partecipa parzialmente all'idrolisi del vildagliptin, come confermato da uno studio in vivo su ratti con deficit di DPP-4.

Il vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 in misura rilevabile. Di conseguenza, non ci si aspetta che l'assunzione concomitante di farmaci come inibitori e/o induttori del CYP450 influisca sul clearance metabolico del vildagliptin. Studi in vitro hanno dimostrato che il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450. Pertanto, il vildagliptin molto probabilmente non influenza il clearance metabolico di farmaci concomitanti metabolizzati da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di vildagliptin marcato con [14C], circa l'85% della dose viene eliminato con le urine e il 15% con le feci. L'eliminazione renale del vildagliptin inalterato corrisponde al 23% della dose orale assunta. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il clearance plasmatico totale e quello renale del vildagliptin sono rispettivamente di 41 l/ora e 13 l/ora. L'emivita media dopo somministrazione endovenosa è di circa 2 ore. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Linearità/non linearità

La Cmax e l'AUC del vildagliptin aumentano in modo quasi proporzionale alla dose nell'intero intervallo di dosaggio terapeutico.

Gruppi specifici di pazienti

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del farmaco tra volontari sani di sesso maschile e femminile di diverse età e con diversi indici di massa corporea (IMC). L'inibizione della DPP-4 da parte di Aiglip® non dipende dal sesso del paziente.

Patologie epatiche

L'effetto di alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del vildagliptin è stato studiato in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, valutata secondo la classificazione di Child-Pugh (da 6 per lieve a 12 per grave), rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. L'esposizione al vildagliptin dopo somministrazione di dose singola in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è risultata ridotta (rispettivamente del 20% e dell'8%), mentre nei pazienti con compromissione epatica grave l'esposizione aumentava del 22%. La massima variazione (aumento o riduzione) dell'esposizione al vildagliptin è stata di circa il 30%, valore non considerato clinicamente rilevante. Non è stata riscontrata correlazione tra gravità della compromissione epatica e variazioni dell'esposizione al vildagliptin.

Patologie renali

Uno studio aperto con somministrazione ripetuta è stato condotto per valutare la farmacocinetica della dose terapeutica più bassa di vildagliptin (50 mg una volta al giorno) in pazienti con diversi gradi di compromissione renale cronica, definita in base al clearance della creatinina (lieve compromissione renale da 50 a < 80 ml/min, moderata da 30 a < 50 ml/min e grave < 30 ml/min), rispetto a un gruppo di controllo con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'AUC del vildagliptin risultava aumentata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I valori di AUC dei metaboliti LAY151 e BQS867 aumentavano mediamente di circa 1,5, 3 e 7 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. Dati limitati su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRTS) indicano che l'esposizione al vildagliptin è simile a quella osservata nei pazienti con grave compromissione renale. Le concentrazioni di LAY151 risultavano circa 2-3 volte superiori rispetto a quelle nei pazienti con grave compromissione renale.

Il vildagliptin viene eliminato in misura limitata mediante emodialisi (3% durante un'emodialisi di 3-4 ore iniziata 4 ore dopo l'assunzione del farmaco).

Pazienti anziani

In pazienti sani di età pari o superiore a 70 anni, l'esposizione totale al vildagliptin (100 mg una volta al giorno) aumentava del 32% e la Cmax del 18% rispetto a volontari sani più giovani (età compresa tra 18 e 40 anni).

Tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dall'età dei pazienti nei gruppi d'età studiati.

Razza

Dati limitati indicano che l'appartenenza razziale non ha un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del vildagliptin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Vildagliptin è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo II:

• come monoterapia in pazienti nei quali l'uso di metformina è considerato inaccettabile a causa della presenza di controindicazioni o intolleranza;

• in associazione con altri medicinali antidiabetici, inclusa l'insulina, quando questi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota alla vildagliptina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La vildagliptina ha un basso potenziale di interazione con altri farmaci. Poiché la vildagliptina non è un substrato del citocromo P450 (CYP) e non è né un inibitore né un induttore degli enzimi CYP450, è improbabile che si verifichino interazioni con altri farmaci che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

Associazione con pioglitazone, metformina e gliburide

I risultati degli studi condotti con questi farmaci antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Digossina (substrato Pgp), warfarina (substrato CYP2C9)

Studi clinici condotti su volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione target.

Associazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica su volontari sani con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina. Tali studi non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante di questi farmaci con vildagliptin.

Associazione con inibitori dell'ACE

Quando somministrata contemporaneamente a inibitori dell'ACE, esiste un rischio maggiore di sviluppare angioedema (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri farmaci antidiabetici orali, alcune sostanze attive, tra cui tiazidi, corticosteroidi, ormoni tiroidei e simpaticomimetici, possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante della vildagliptina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Aiglip® non è un sostituto dell’insulina per i pazienti dipendenti dall’insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo I o con chetoacidosi diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

L’esperienza nell’uso del medicinale per il trattamento di pazienti con IRC in emodialisi è limitata. Pertanto, l’uso di Aiglip® è raccomandato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica

Aiglip® non è raccomandato per pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, compresi i pazienti nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT o AST erano superiori a tre volte il limite superiore della norma.

Monitoraggio degli enzimi epatici

Sono stati raramente riportati casi di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, le complicanze nei pazienti erano prevalentemente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e i valori dei test di funzionalità epatica (TPE) tornavano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Aiglip®, è necessario effettuare i TPE al fine di stabilire i valori basali del paziente. È raccomandato un monitoraggio dei risultati dei TPE durante il primo anno di trattamento con cadenza trimestrale, e successivamente in modo periodico.

Nei pazienti in cui si osservano aumenti dei livelli di transaminasi, è necessario effettuare un ulteriore monitoraggio della funzionalità epatica per confermare i risultati, nonché un monitoraggio successivo con esami ripetuti della funzionalità epatica finché i valori alterati non tornano alla normalità. Se i livelli di ALT o AST aumentano di tre volte o più rispetto al limite superiore della norma, si raccomanda l’interruzione del trattamento con Aiglip®.

In caso di comparsa di ittici o di altri segni di alterazione della funzionalità epatica, l’uso di Aiglip® deve essere interrotto.

Dopo l’interruzione del trattamento e la normalizzazione dei risultati dei TPE, il trattamento con vildagliptin non deve essere ripreso.

Scompenso cardiaco

Uno studio clinico sull’uso del vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe I-III secondo la classificazione NYHA ha dimostrato che il trattamento con vildagliptin non è associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro né a un peggioramento dello scompenso cardiaco congestizio preesistente. L’esperienza clinica nell’uso del medicinale in pazienti con scompenso cardiaco di classe III secondo la classificazione NYHA rimane limitata e i risultati non sono conclusivi.

Non esiste esperienza clinica sull’uso del vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe IV secondo la classificazione NYHA; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici sono stati riportati casi di lesioni cutanee, inclusa la formazione di vesciche e ulcere agli arti nelle scimmie. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento della frequenza di lesioni cutanee, l’esperienza riguardo alle complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di lesioni cutanee bollose ed esfoliative.

Pertanto, in conformità con la normale pratica clinica per i pazienti con diabete mellito, si raccomanda un’osservazione attenta per individuare eventuali alterazioni cutanee, come la formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

L’uso del vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta.

Se si sospetta lo sviluppo di pancreatite, il trattamento con vildagliptin non deve essere proseguito. In caso di conferma della diagnosi di pancreatite acuta, il trattamento con vildagliptin non deve essere ripreso. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite acuta.

Ipopglicemia

È noto che l’uso delle sulfoniluree può causare ipoglicemia. I pazienti che assumono vildagliptin in associazione con sulfoniluree possono essere predisposti allo sviluppo di ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere opportuno utilizzare dosi più basse di sulfonilurea.

Altri

Il medicinale Aiglip®, compresse, contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un’intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Ad oggi non sono disponibili studi adeguati sull’uso del vildagliptin in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva con dosi elevate del medicinale. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. A causa della mancanza di dati, Aiglip® non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il vildagliptin passi nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno evidenziato il passaggio del vildagliptin nel latte degli animali. Aiglip® non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Aiglip® sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia.

Quando utilizzato come monoterapia, in combinazione con metformina, in combinazione con tiazolidinedione, in combinazione con metformina e sulfonilurea o in combinazione con insulina (con o senza metformina), la dose raccomandata di vildagliptin è di 100 mg al giorno, somministrata in due somministrazioni: 50 mg al mattino e 50 mg alla sera.

Quando utilizzato in associazione con sulfonilurea, la dose raccomandata di vildagliptin è di 50 mg una volta al giorno, al mattino. In questa popolazione di pazienti, il vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno non è risultato più efficace rispetto al vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno.

Quando utilizzato in combinazione con sulfonilurea, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere considerata l'impiego di dosi più basse di sulfonilurea.

Non è raccomandato superare la dose di 100 mg del medicinale.

In caso di dimenticanza di una dose del medicinale Aiglip®, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del vildagliptin in terapia orale tripla in combinazione con metformina e tiazolidinedione non sono state stabilite.

Dose per pazienti con compromissione epatica o renale

Aiglip® non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT o AST erano superiori di tre volte rispetto al limite superiore della norma.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Aiglip®. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o con malattia renale cronica (CKD), la dose raccomandata del medicinale è di 50 mg una volta al giorno.

Dose per pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Dose nei bambini

L'uso del medicinale Aiglip® nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Aiglip® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Bambini.

L'uso del medicinale Aiglip® nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.

Sintomi

Le informazioni sui possibili sintomi da sovradosaggio sono state ottenute durante uno studio sulla tollerabilità con aumento della dose, condotto su volontari sani che avevano ricevuto vildagliptin per 10 giorni. Alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare, nonché diversi episodi di parestesia lieve e transitoria, febbre, sviluppo di edemi e aumento temporaneo dei livelli di lipasi. Alla dose di 600 mg, uno dei volontari ha sviluppato edema alle mani e ai piedi, un marcato aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), associato ad aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. Tre volontari di questo gruppo hanno presentato edema a entrambi i piedi, in due casi accompagnato da parestesia. Tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto. Il vildagliptin non viene eliminato con l'emodialisi, tuttavia la maggior parte dei metaboliti derivanti dall'idrolisi (LAY 151) può essere rimossa mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza sintetico

I dati sulla sicurezza sono stati ottenuti complessivamente da 5451 pazienti che assumevano vildagliptin alla dose giornaliera di 100 mg (50 mg due volte al giorno) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di almeno 12 settimane. Di questi pazienti, 4622 assumevano vildagliptin come monoterapia e 829 assumevano placebo.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati in questi studi era di natura lieve e temporanea e non richiedeva l’interruzione del trattamento. Non è stato osservato alcun legame tra l’insorgenza di effetti indesiderati e l’età o la razza del paziente, la durata del trattamento o la dose giornaliera.

È stata riportata ipoglicemia in pazienti che assumevano vildagliptin in associazione con sulfoniluree e insulina. È stato riportato il rischio di pancreatite acuta con l’uso di vildagliptin (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi in doppio cieco nei pazienti che assumevano vildagliptin come monoterapia o in terapia combinata sono riportati di seguito, per ciascuna indicazione, per classe di sistema organo e frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo raggruppato per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati in pazienti che assumevano vildagliptin come

monoterapia o come terapia aggiuntiva negli studi clinici controllati

e nel periodo post-marketing.

Tabella 2

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Insufficienza epatica

Sono stati segnalati casi isolati di disfunzione epatica (inclusa epatite). Tali casi erano generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche, e i parametri dei test di funzionalità epatica tornavano alla norma dopo l'interruzione del trattamento. Nei studi controllati di monoterapia e terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, l'incidenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 volte rispetto al limite superiore della norma (classificato come presente in almeno due misurazioni consecutive o all'ultima visita durante il trattamento) per il vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno, per il vildagliptin alla dose di 50 mg due volte al giorno e per tutti i farmaci di confronto è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,3% e 0,2%. Gli aumenti dei livelli di transaminasi sono stati prevalentemente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Casi isolati di angioedema, segnalati in relazione all'uso di vildagliptin, si sono verificati con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. Una percentuale più elevata di tali eventi è stata osservata nel gruppo in cui il vildagliptin è stato utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE. La maggior parte degli episodi è stata di lieve entità e si è risolta durante il proseguimento del trattamento con vildagliptin.

Iposi glicemia

L'ipoglicemia è stata rara con l'uso di vildagliptin (0,4%) come monoterapia negli studi controllati comparativi con farmaco attivo o placebo (0,2%). Non sono stati segnalati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando utilizzato come terapia aggiuntiva alla metformina, l'ipoglicemia si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. Dopo l'aggiunta di pioglitazone, l'ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. Con l'aggiunta di una sulfonilurea, l'ipoglicemia si è verificata nell'1,2% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,6% di quelli trattati con placebo. Dopo l'aggiunta di una sulfonilurea e metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano vildagliptin in combinazione con insulina, l'incidenza di ipoglicemia è stata del 14% per il vildagliptin e del 16% per il placebo.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak», produzione del prodotto in bulk da parte delle aziende produttrici Blu Pharma Indústria Farmacêutica S.A., Portogallo (produzione, imballaggio primario e secondario, controllo del lotto, rilascio del lotto), AET Laboratories Private Limited, India (produzione, imballaggio primario e secondario, controllo del lotto, rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74.