Aiglip®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AIGLIP® (AIGLIP)

Skład:

substancja czynna: wildagliptyna;

1 tabletka zawiera wildagliptyny 50 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, laktoza bezwodna, hydroksypropyloceluloza niskoestryfikowana, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, ze skośnymi krawędziami, od białego do jasnożółtawego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Syntetyczne środki hipoglikemiczne i inne. Inhibitory dipeptydylodipeptydazy-4. Kod ATC A10B H02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Wigagliptyna należy do klasy substancji wzmacniających działanie komórek β wysp trzustkowych, jest silnym i selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Stosowanie wigagliptyny prowadzi do szybkiego i pełnego zahamowania aktywności DPP-4. Inhibicja DPP-4 przez wigagliptynę powoduje wzrost endogennego poziomu hormonów incretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) oraz GIP (glukoza-zależny insulinotropowy peptyd) w stanie czczo i po spożyciu posiłku.

W wyniku zwiększenia endogennych poziomów tych hormonów incretynowych wigagliptyna poprawia wrażliwość komórek β na glukozę, co prowadzi do wzmocnienia wydzielania insuliny zależnego od glukozy. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu II preparatem w dawkach od 50 do 100 mg na dobę istotnie poprawiało działanie markerów funkcji komórek β, w tym HOMA-β (homeostatyczny model oceny funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskazniki wrażliwości komórek β w wielokrotnie przeprowadzonym teście tolerancji glukozy. U pacjentów bez cukrzycy (z normalnym poziomem glukozy we krwi) wigagliptyna nie powoduje stymulacji wydzielania insuliny ani obniżenia poziomu glukozy.

W wyniku zwiększenia endogennych poziomów GLP-1 wigagliptyna również zwiększa wrażliwość komórek α na glukozę, co prowadzi do wzrostu wydzielania glukagonu zależnego od glukozy. Istotny wzrost stosunku insulina-glukagon podczas hiperglikemii, spowodowany podwyższonym poziomem hormonu incretynowego, prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w stanie czczo i po spożyciu posiłku, co powoduje obniżenie glikemii.

Znany wpływ zwiększonego poziomu GLP-1 polegający na wydłużeniu opróżniania żołądka nie jest obserwowany podczas leczenia wigagliptyną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu II przeprowadzono podwójne, ślepe, placebo-kontrolowane lub aktywnie kontrolowane badania kliniczne trwające ponad 2 lata. W tych badaniach wigagliptynę stosowano u ponad 9000 pacjentów w dawkach dziennych 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Ponad 5000 pacjentów płci męskiej i ponad 4000 pacjentów płci żeńskiej otrzymywało wigagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1900 pacjentów w wieku ≥ 65 lat otrzymywało wigagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. W tych badaniach wigagliptynę stosowano jako monoterapię u pacjentów z cukrzycą typu II, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwcukrzycowych, lub w kombinacji u pacjentów, u których nie osiągano odpowiedniej kontroli innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Ogólnie wigagliptyna poprawiała kontrolę glikemiczną zarówno przy stosowaniu jako monoterapii, jak i w połączeniu z metforminą, sulfonamidami lub tiazolidynonami, co wykazało klinicznie istotne obniżenie HbA1c od poziomu wyjściowego do punktu końcowego badania (patrz tabela 1).

W badaniach klinicznych wielkość obniżenia HbA1c przy stosowaniu wigagliptyny była większa u pacjentów z wyższym początkowym poziomem HbA1c.

W 52-tygodniowym, podwójnym, ślepych badaniu kontrolowanym wigagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszyła początkowy poziom HbA1c o -1 % w porównaniu do -1,6 % dla metforminy (z dopasowaniem dawki do 2 g/dobę), statystycznie istotna nieinferiorność nie została osiągnięta. Pacjenci otrzymujący wigagliptynę zgłaszali istotnie niższą częstość reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę.

W 24-tygodniowym, podwójnym, ślepych badaniu kontrolowanym porównywano wigagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z roziglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnie zmniejszenie wyniosło -1,20 % dla wigagliptyny i -1,48 % dla roziglitazonu u pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c 8,7 %. U pacjentów otrzymujących roziglitazon obserwowano średnie zwiększenie masy ciała (+1,6 kg), podczas gdy u pacjentów otrzymujących wigagliptynę nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała (‑0,3 kg). Częstość obrzęków obwodowych była niższa w grupie wigagliptyny niż w grupie roziglitazonu (2,1 % kontra 4,1 % odpowiednio).

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata porównywano wigagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (do 320 mg/dobę). Po 2 latach średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,5 % dla wigagliptyny i -0,6 % dla gliklazydu w porównaniu ze średnią wyjściową wartością HbA1c 8,6 %. Statystycznie istotna nieinferiorność nie została osiągnięta. Wigagliptyna była związana z mniejszą liczbą epizodów hipoglikemii (0,7 %) niż gliklazyd (1,7 %).

W 24-tygodniowym badaniu porównywano wigagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą przy użyciu metforminy (średnia dawka dzienna: 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4 % wyniosło -0,9 % po dodaniu wigagliptyny do metforminy i -1,0 % po dodaniu pioglitazonu do metforminy. Średnie przyrosty masy ciała +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy, w porównaniu do +0,3 kg u tych, którzy otrzymywali wigagliptynę dodaną do metforminy.

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata porównywano wigagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glikamidem (do 6 mg/dobę, średnia dawka przez 2 lata – 4,6 mg) u pacjentów otrzymujących metforminę (średnia dawka dzienna 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie poziomu HbA1c wyniosło -0,4 % po dodaniu wigagliptyny do metforminy i -0,5 % po dodaniu glikamidu do metforminy od średniego wyjściowego HbA1c 7,3 %. Zmiana masy ciała przy stosowaniu wigagliptyny wyniosła -0,2 kg w porównaniu do +1,6 kg przy stosowaniu glikamidu. Częstość hipoglikemii była istotnie niższa w grupie wigagliptyny (1,7 %) niż w grupie glikamidu (16,2 %). W punkcie końcowym badania (2 lata) HbA1c był podobny do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia, a zmiany masy ciała oraz różnice w hipoglikemii utrzymywały się.

W 52-tygodniowym badaniu porównywano wigagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dzienna 229,5 mg) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą przy użyciu metforminy (początkowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło ‑0,81 % po dodaniu wigagliptyny do metforminy (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,4 %) i -0,85 % po dodaniu gliklazydu do metforminy (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,5 %); osiągnięto statystycznie istotną nieinferiorność (95 % CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała przy stosowaniu wigagliptyny wyniosła +0,1 kg w porównaniu do zwiększenia masy ciała o +1,4 kg przy stosowaniu gliklazydu.

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność stałej kombinacji wigagliptyny i metforminy (z stopniowym dopasowaniem dawki do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) jako wczesnej terapii u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków. Wigagliptyna/metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę obniżała HbA1c o -1,82 %, wigagliptyna/metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61 %, metformina 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36 % i wigagliptyna 50 mg dwa razy na dobę o ‑1,09 % od średniego wyjściowego HbA1c 8,6 %. Obniżenie poziomu HbA1c obserwowane u pacjentów z wyjściowym poziomem ≥ 10,0 % było większe.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne, ślepe, placebo-kontrolowane badanie w celu oceny efektu leczenia wigagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu do placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu II i umiarkowaną niewydolnością nerek (N=294) lub ciężką niewydolnością nerek (N=221). 68,8 % i 80,5 % pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek odpowiednio otrzymywało insulinę (średnia dawka dzienna 56 jednostek i 51,6 jednostek odpowiednio) na początku badania. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek wigagliptyna istotnie obniżała HbA1c w porównaniu do placebo (różnica -0,53 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,9 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wigagliptyna istotnie obniżała poziom HbA1c w porównaniu do placebo (różnica -0,56 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,7 %.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójne, ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 318 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wigagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z metforminą (≥ 1500 mg na dobę) i glikamidem (≥ 4 mg na dobę). Wigagliptyna w połączeniu z metforminą i glikamidem istotnie obniżała HbA1c w porównaniu do placebo. Średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,8 % wyniosło -0,76 %.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójne, ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wigagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w połączeniu ze stabilną dawką insuliny bazalnej lub kombinowanej (średnia dawka dzienna 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez dodatkowego stosowania metforminy (N=173). Wigagliptyna w połączeniu z insuliną istotnie obniżała HbA1c w porównaniu do placebo. W ogólnej populacji średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie od średniego wyjściowego poziomu HbA1c 8,8 % wyniosło -0,72 %. W podgrupach otrzymujących insulinę z dodatkowym przyjmowaniem metforminy lub bez niej, średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wyniosło odpowiednio -0,63 % i -0,84 %. Częstość hipoglikemii w ogólnej populacji wyniosła 8,4 % i 7,2 % w grupach wigagliptyny i placebo odpowiednio. U pacjentów otrzymujących wigagliptynę nie obserwowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zmniejszenie masy ciała (-0,7 kg).

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną cukrzycą typu II, która nie była odpowiednio kontrolowana insuliną (krótko- i długodziałającą, średnia dawka insuliny 80 J/dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wigagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do insuliny było istotne statystycznie w porównaniu do grupy placebo plus insulina (0,5 % kontra 0,2 %). Częstość hipoglikemii była niższa w grupie wigagliptyny niż w grupie placebo (22,9 % kontra 29,6 %).

Przeprowadzono 52-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne, ślepe badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą niewydolnością serca (klasa czynnościowa I-III wg NYHA) w celu oceny efektu wigagliptyny 50 mg dwa razy na dobę (N=128) w porównaniu do placebo (N=126) na frakcję wyrzutu lewej komory. Stosowanie wigagliptyny nie było związane ze zmianą funkcji lewej komory ani pogorszeniem istniejącej przewlekłej niewydolności serca. Ogólnie oceniane zdarzenia sercowo-naczyniowe były zrównoważone. U pacjentów z niewydolnością serca klasy III wg NYHA otrzymujących wigagliptynę obserwowano więcej zdarzeń sercowych w porównaniu do placebo. Jednak istniał niezrównoważony ryzyko sercowo-naczyniowe na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była niska, co nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Wigagliptyna istotnie zmniejszyła HbA1c w porównaniu do placebo (różnica 0,6 %) od średniego wyjściowego poziomu 7,8 % w 16. tygodniu. W podgrupie z klasą III wg NYHA zmniejszenie HbA1c w porównaniu do placebo było mniejsze (różnica 0,3 %), ale ten wniosek jest ograniczony małą liczbą pacjentów (n=44). Częstość hipoglikemii w ogólnej populacji wyniosła 4,7 % i 5,6 % w grupach wigagliptyny i placebo odpowiednio.

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne, ślepe badanie (VERIFY) przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II w celu oceny efektu wczesnej terapii skojarzonej wigagliptyną i metforminą (N = 998) w porównaniu ze standardową inicjowaną monoterapią metforminą z późniejszym dodaniem wigagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego) (N = 1003) u pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu II. Schemat skojarzony wigagliptyny 50 mg dwa razy na dobę plus metformina doprowadził do statystycznie i klinicznie istotnego względnej redukcji ryzyka „czasu do potwierdzonej wczesnej nieefektywności inicjowanego leczenia” (wartość HbA1c ≥ 7 %) w porównaniu z monoterapią metforminą u pacjentów z cukrzycą typu II, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, w ciągu 5 lat badania (HR [95 % CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Częstość nieefektywności inicjowanego leczenia (wartość HbA1c ≥ 7 %) wyniosła 429 (43,6 %) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1 %) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Przeprowadzono metaanalizę niezależnie i prospektywnie ocenionych zdarzeń sercowo-naczyniowych z 37 badań klinicznych monoterapii i terapii skojarzonej III i IV fazy trwających ponad 2 lata (średnie narażenie 50 tygodni dla wigagliptyny i 49 tygodni dla leków porównawczych), która wykazała, że leczenie wigagliptyną nie było związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu z lekami porównawczymi. Skumulowany punkt oceny poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events – MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub śmierć sercowo-naczyniową, był podobny dla wigagliptyny w porównaniu z aktywnym kontrolowaniem i placebo [współczynnik ryzyka Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95 % CI 0,61-1,11) ]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86 %) pacjentów otrzymujących wigagliptynę i u 85 z 7102 (1,20 %) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego pojedynczego składnika MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Potwierdzone przypadki niewydolności serca (HF), zdefiniowane jako HF wymagające hospitalizacji lub nowe wystąpienie HF, odnotowano u 41 (0,43 %) pacjentów leczonych wigagliptyną i 32 (0,45 %) pacjentów leczonych lekami porównawczymi, z M-H RR 1,08 (95 % CI 0,68-1,70).

Główne wyniki skuteczności wigagliptyny w placebo-kontrolowanych badaniach monoterapii i badaniach terapii skojarzonej (pierwotna skuteczność w populacjach włączonych do badań (ITT))

Tabela 1

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu na czczo wiedaglptyyna jest szybko wchłaniana, maksymalne stężenie we krwi (Cmax) obserwuje się po 1,7 godziny. Jednoczesne przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia Cmax we krwi – do 2,5 godziny, nie wpływając jednak na całkowite narażenie (AUC). Stosowanie wiedaglptyyny z posiłkiem prowadzi do obniżenia Cmax (o 19%). Pomimo tego, wielkość zmian nie jest klinicznie istotna, dlatego Aiglip® można przyjmować niezależnie od posiłku. Biologiczna dostępność absolutna wynosi 85%.

Rozkład

Współczynnik wiązania wiedaglptyyny z białkami osocza krwi jest niski (9,3%); wiedaglptyyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu wiedaglptyyny w fazie plateau po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Metabolizm

Metabolizm jest główną drogą eliminacji wiedaglptyyny u ludzi, stanowiącą 69% przyjętej dawki. Główny metabolit, LAY151, jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej, co odpowiada 57% dawki, oraz towarzyszy mu glukuronid (BQS867) i hydroliza amidowa (4% dawki). Dane uzyskane podczas badań in vitro w mikrosomach nerek ludzkich wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów przyczyniających się do hydrolizy wiedaglptyyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu, LAY151. DPP-4 częściowo bierze udział w hydrolizie wiedaglptyyny, co potwierdzono w badaniach in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4.

Wiedaglptyyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w stopniu możliwym do wykrycia. W związku z tym nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leków, takich jak inhibitory i/lub induktory CYP450, będzie wpływać na metabolizm wiedaglptyyny. Badania in vitro wykazały, że wiedaglptyyna nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450. W związku z tym wiedaglptyyna najprawdopodobniej nie wpływa na metabolizm współpodawanych leków, które są metabolizowane przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.

Eliminacja

Po doustnym przyjęciu [14C]-wiedaglptyyny około 85% dawki wydala się z moczem, a 15% dawki – z kałem. Wydalanie nerkowe niezmienionej wiedaglptyyny stanowi 23% doustnie przyjętej dawki. Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wiedaglptyyny wynosi odpowiednio 41 l/h i 13 l/h. Średni okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny.

Linowość/nielinowość

Cmax dla wiedaglptyyny oraz AUC wzrastają niemal proporcjonalnie do dawki w całym zakresie terapeutycznym.

Osobne grupy pacjentów

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce leku u zdrowych ochotników męskich i żeńskich różnego wieku i z różnym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Inhibicja DPP-4 przez Aiglip® nie zależy od płci pacjenta.

Choroby wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę wiedaglptyyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ocenionymi według skali klasyfikacji Childa-Pugha (od 6 dla łagodnych do 12 dla ciężkich zaburzeń) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Narażenie na wiedaglptyynę po przyjęciu pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby było obniżone (o 20% i 8% odpowiednio), podczas gdy narażenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wzrosło o 22%. Maksymalna zmiana (wzrost lub spadek) narażenia na wiedaglptyynę wynosiła około 30%, co nie jest uważane za klinicznie istotne. Nie stwierdzono zależności między nasileniem zaburzeń funkcji wątroby a zmianami narażenia na wiedaglptyynę.

Choroby nerek

Przeprowadzono otwarte badanie z wielokrotnym podawaniem leku w celu oceny farmakokinetyki najniższych dawek terapeutycznych wiedaglptyyny (50 mg raz dziennie) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia funkcji nerek, określonym według klirensu kreatyniny (łagodne zaburzenie funkcji nerek od 50 do <80 ml/min, umiarkowane zaburzenie funkcji nerek od 30 do <50 ml/min oraz ciężkie zaburzenie funkcji nerek <30 ml/min), w porównaniu z grupą kontrolną uczestników badania z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek AUC wiedaglptyyny wzrastała w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Wartości AUC metabolitów LAY151 i BQS867 wzrastały średnio około 1,5, 3 i 7 razy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) wskazują, że narażenie na wiedaglptyynę jest podobne do narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Stężenia LAY151 były około 2–3 razy wyższe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Wiedaglptyyna była usuwana z organizmu w ograniczonym stopniu za pomocą hemodializy (3% w ciągu 3–4-godzinnego hemodializy rozpoczynanego 4 godziny po podaniu leku).

Pacjenci starsi

U zdrowych pacjentów (w wieku od 70 roku życia) całkowite narażenie na wiedaglptyynę (100 mg raz dziennie) wzrastało o 32%, a Cmax – o 18% w porównaniu z młodszymi zdrowymi ochotnikami (w wieku od 18 do 40 lat).

Te zmiany jednak nie są uważane za klinicznie istotne. Inhibicja DPP-4 przez wiedaglptyynę nie zależy od wieku pacjentów w badanych grupach wiekowych.

Rasa

Ograniczone dane wskazują, że przynależność rasowa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wiedaglptyyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Vildagliptyna jest wskazana jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II:

– jako monoterapia u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest uznawane za nieodpowiednie ze względu na obecność przeciwwskazań lub nietolerancję;

– w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na wildagliptynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wildagliptyna ma niski potencjał interakcji z innymi lekami. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450, mało prawdopodobna jest jej interakcja z innymi lekami, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów.

Połączenie z pioglitazonem, metforminą i gliburynamidem

Badania przeprowadzone z udziałem tych doustnych leków przeciwcukrzycowych nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9)

Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Jednak nie zostało to potwierdzone w populacji docelowej.

Połączenie z amlodypiną, ramiprylem, walzartanem lub symwastatyną

Badania interakcji lekowych przeprowadzone u zdrowych ochotników z udziałem amlodypiny, ramiprylu, walzartanu i symwastatyny. W trakcie tych badań nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym stosowaniu tych leków z wildagliptyną.

Połączenie z inhibitorami ACE

W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE istnieje wyższe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki hormonalne tarczycy oraz sympatykomimetyki, mogą osłabiać działanie hipoglikemizujące wildagliptyny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Aiglip® nie jest zamiennikiem insuliny dla pacjentów uzależnionych od insuliny. Nie należy stosować leku u pacjentów z cukrzycą typu I ani w przypadku kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Zaburzenia funkcji nerek

Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych dializie jest ograniczone. Dlatego stosowanie leku Aiglip® u tych grup pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby

Aiglip® nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym pacjentom, u których przed leczeniem stężenie ALT lub AST przekraczało trzykrotnie górną granicę normy.

Kontrola poziomów enzymów wątrobowych

Rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby). W takich przypadkach przebieg powikłań był głównie bezobjawowy, bez następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby (LFT) po odstawieniu leku wracały do normy. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Aiglip® należy wykonać LFT w celu ustalenia wyjściowych wartości u pacjenta. Należy monitorować wyniki LFT podczas pierwszego roku leczenia lekiem z częstotliwością raz na trzy miesiące, a następnie okresowo.

U pacjentów, u których obserwowano podwyższone stężenia transaminaz, należy przeprowadzić ponowne monitorowanie funkcji wątroby w celu potwierdzenia wyników oraz dalsze monitorowanie z częstszym wykonywaniem badań czynności wątroby, aż do powrotu zaburzonych wartości do normy. W przypadku wzrostu stężenia ALT lub AST trzy lub więcej razy powyżej górnej granicy normy zaleca się odstawienie leku Aiglip®.

W przypadku wystąpienia żółtaczki lub innych objawów zaburzeń funkcji wątroby należy odstawić lek Aiglip®.

Po odstawieniu leku i normalizacji wyników LFT ponowne rozpoczęcie leczenia wildagliptyną nie jest zalecane.

Niewydolność serca

Badanie kliniczne stosowania wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych I–III wg klasyfikacji NYHA wykazało, że leczenie wildagliptyną nie wiąże się ze zmianą czynności lewej komory ani pogorszeniem istniejącej niewydolności serca. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III wg klasyfikacji NYHA jest nadal ograniczone, a wyniki nie są przekonujące.

Brak doświadczenia w stosowaniu wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej IV wg klasyfikacji NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania leku tym pacjentom.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych zgłaszano przypadki uszkodzeń skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp. Choć w trakcie badań klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań ze strony skóry u pacjentów z cukrzycą jest ograniczone.

Ponadto w okresie postmarketingowym stosowania leku zgłaszano przypadki bólwaczkowego i eksfoliatywnego uszkodzenia skóry.

W związku z tym, zgodnie ze standardową opieką nad pacjentami z cukrzycą, zaleca się obserwację w celu wykrycia zaburzeń ze strony skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Zapalenie trzustki

Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.

W przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki nie należy kontynuować stosowania wildagliptyny. W przypadku potwierdzenia diagnozy ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie stosować wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem ostrego zapalenia trzustki.

Hipoglikemia

Znane jest, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika prowadzi do rozwoju hipoglikemii. Pacjenci otrzymujący wildagliptynę w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika mogą być narażeni na rozwój hipoglikemii. W związku z tym, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, możliwe jest stosowanie niższych dawek pochodnych sulfonylomocznika.

Inne

Skład leku Aiglip®, tabletki, zawiera laktozę. Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dotychczas nie przeprowadzono odpowiednich badań stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Z powodu braku danych Aiglip® nie należy stosować w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka zwierząt. Aiglip® nie należy przepisywać kobietom karmiącym piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Aiglip® na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Pacjenci, którzy odczuwają zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku stosowania jako monoterapii, w kombinacji z metforminą, w kombinacji z tiazolidynedyonem, w kombinacji z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w kombinacji z insuliną (z metforminą lub bez) zalecana dawka dobową wildafliptyny wynosi 100 mg, podzielona na dwa przyjęcia: 50 mg rano i 50 mg wieczorem.

W przypadku stosowania w podwójnej kombinacji z sulfonylomocznikiem zalecana dawka wildafliptyny wynosi 50 mg raz dziennie, rano. U tej populacji pacjentów wildafliptyna w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildafliptyna w dawce 50 mg raz dziennie.

W przypadku stosowania w kombinacji z sulfonylomocznikami w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii możliwe jest stosowanie niskich dawek sulfonylomoczników.

Nie zaleca się przekraczania dawki leku 100 mg.

W przypadku pominięcia dawki leku Aiglip® należy ją przyjąć natychmiast, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki leku w tym samym dniu.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wildafliptyny w ramach trzykrotnej terapii doustnej w kombinacji z metforminą i tiazolidynedyonem nie zostały ustalone.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Aiglip® nie zaleca się stosować pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym pacjentom, u których przed leczeniem poziom ALT lub AST był 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Aiglip®. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub z przewlekłą niewydolnością nerek zalecana dawka leku wynosi 50 mg raz dziennie.

Dawkowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 65 lat nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Dawkowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania leku Aiglip® dzieciom i osobom w wieku do 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Aiglip® można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku Aiglip® dzieciom i osobom w wieku do 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przedawkowania wildafliptyną są ograniczone.

Objawy

Informacje o możliwych objawach przedawkowania uzyskano w trakcie badania tolerancji przy zwiększaniu dawki, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy przyjmujący wildafliptynę przez 10 dni. Przy dawce 400 mg zaobserwowano trzy przypadki bólu mięśni, a także kilka przypadków łagodnej i krótkotrwałej parestezji, gorączki, obrzęków oraz tymczasowego wzrostu poziomu lipazy. Przy dawce 600 mg u jednego z ochotników wystąpił obrzęk nóg i rąk, znaczny wzrost poziomu fosfokinazy kreatyninowej (CK), towarzyszył mu wzrost poziomu AST, białka C-reaktywnego i mioglobiny. Trzech ochotników z tej grupy miało obrzęk obu nóg, co w dwóch przypadkach towarzyszyła parestezja. Wszystkie objawy i zaburzenia wyników badań laboratoryjnych ustąpiły po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające. Wildafliptyna nie jest usuwana podczas hemodializy, jednak większość metabolitów hydrolizy (LAY 151) można usunąć za pomocą hemodializy.

Niepożądane działania

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą łącznie od 5451 pacjentów, którzy otrzymywali węglaglitypinę w dawce dobowej 100 mg (50 mg dwa razy dziennie) w ramach randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań trwających co najmniej 12 tygodni. Spośród tych pacjentów, 4622 pacjentów otrzymywało węglaglitypinę jako monoterapię, a 829 pacjentów otrzymywało placebo.

Większość niepożądanych działań obserwowanych w tych badaniach była łagodna i nosiła charakter przejściowy, nie wymagając przerwania leczenia. Nie stwierdzono związku między występowaniem niepożądanych działań a wiekiem lub rasą pacjenta, długością stosowania leku ani dawką dobową.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u pacjentów otrzymujących węglaglitypinę jednocześnie z pochodnymi sulfonowymi i insuliną. Zgłaszano ryzyko ostrego zapalenia trzustki w przypadku stosowania węglaglitypiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niepożądane działania obserwowane podczas badań podwójnie ślepych u pacjentów przyjmujących węglaglitypinę jako monoterapię oraz w ramach terapii skojarzonej wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów narządów i częstości bezwzględnej. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), niezbyt często (>1/10000, ≤1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane uporządkowane są według malejącego stopnia ciężkości.

Niepożądane działania zgłoszone u pacjentów otrzymujących węglaglitypinę

jako monoterapię lub w terapii wspomagającej w kontrolowanych badaniach klinicznych

oraz w okresie pogwarancyjnym.

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Niewydolność wątroby

Donoszono o pojedynczych przypadkach zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenia wątroby). Przypadki te były zazwyczaj bezobjawowe, bez konsekwencji klinicznych, a wyniki badań funkcji wątroby po odstawieniu leku wracały do normy. W oparciu o dane z kontrolowanych badań klinicznych monoterapii i terapii wspomagającej trwającej do 24 tygodni, częstość wzrostu stężenia ALT lub AST ≥ 3-krotnie przekraczającego górny limit normy (klasyfikowane jako występujące przynajmniej przy dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia) dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz dziennie, dla wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy dziennie oraz dla wszystkich leków porównawczych wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,3 % i 0,2 %. Podwyższenia stężenia transaminaz były głównie bezobjawowe, nie postępowały i nie były związane z obtorem żółciowym ani żółtaczką.

Obrzęk naczynioruchowy

Pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego, o których donoszono w związku z zastosowaniem wildagliptyny, występowały z taką samą częstością jak w grupie kontrolnej. Wyższy odsetek takich przypadków obserwowano w grupie, w której wildagliptynę stosowano w połączeniu z inhibitorem ACE. Większość zjawisk była łagodna i ustępowała mimo kontynuacji leczenia wildagliptyną.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko przy stosowaniu wildagliptyny (0,4 %) jako monoterapii w porównawczych, kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym lekiem porównawczym lub placebo (0,2 %). Nie donoszono o przypadkach ciężkiej lub poważnej hipoglikemii. Przy stosowaniu jako uzupełnienie do metforminy hipoglikemia występowała u 1 % pacjentów przyjmujących wildagliptynę i u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6 % pacjentów przyjmujących wildagliptynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. Po dodaniu pochodnej sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2 % pacjentów przyjmujących wildagliptynę i u 0,6 % pacjentów przyjmujących placebo. Po dodaniu pochodnej sulfonylomocznika i metforminy hipoglikemia wystąpiła u 5,1 % pacjentów przyjmujących wildagliptynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w połączeniu z insuliną częstość hipoglikemii wynosiła 14 % dla wildagliptyny i 16 % dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 lub 6 blisterów w puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT «Farmak» produkcja produktów in bulk firm farmaceutycznych Blufarma Industria Farmaceutica S.A., Portugalia (produkcja, pakowanie pierwotne i wtórne, kontrola serii, wydanie serii), AET Laboratories Private Limited, Indie (produkcja, pakowanie pierwotne i wtórne, kontrola serii, wydanie serii).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.