Авастин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Авастин® (Avastin®)

Состав:

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код АТХ L01F G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, таким образом подавляя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражённые опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, тем самым угнетая рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусных мышей вызывало выраженный противоопухолевый эффект в отношении человеческих опухолей, включая опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания замедлялось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

*Первичная конечная точка — общая выживаемость.

**Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования.

***Первичные конечные точки — 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОО) по результатам независимой оценки.

1Верхняя доверительная граница не может быть установлена.

#Всего было рандомизировано 154 пациента (общий статус ECOG 0 или 1).

ОШ — относительный риск.

IFL — иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 — лейковорин, 5-фторурацил, оксалаплатин.

ХТ — химиотерапия.

мКРР — метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумабу получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии определялась переносимостью, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объёма (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объём распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба в сочетании с другими антинеопластическими средствами. После коррекции дозы с учётом массы тела у мужчин Vc на 20 % больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG-молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляются путём протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17 %, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % выше у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % выше у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был проведён анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети. Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и молодых взрослых (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объём распределения бевацизумаба сопоставимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела, с тенденцией к снижению экспозиции при уменьшении массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учётом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба хорошо изучили с помощью фармакокинетической модели педиатрической популяции у 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и у 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения той же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения той же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции при уменьшении массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение метастатического колоректального рака:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы:

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин**®** в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего недробно-клеточного рака легких, за исключением преимущественно плоскоклеточного рака легких:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего недробно-клеточного недробно-клеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и/или метастатического рака почки у взрослых пациентов:

• первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии III В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые ранее не получали терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и которые ранее не получали терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлена на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степень IV по ВОЗ):

• в виде монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту лекарственного средства, препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба не наблюдалось. Статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших лекарственное средство Авастин**®** в виде монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин**®** в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин), не наблюдалось.

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалоплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина не наблюдалось. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата

В двух клинических исследованиях метастатического рака почки сообщалось о микроангиопатической гемолитической анемии у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитинибом малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое расстройство, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (включая гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и сунитинибом малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без (включая летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении недробно-клеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и лекарственного средства Авастин**®** не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR — панитумумаба и цетуксимаба соответственно — в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживания без прогрессирования и/или общего выживания, а также с увеличением токсичности по сравнению с применением бевацизумаба с химиотерапией отдельно.

Особливости применения.

Для обеспечения улучшения прослеживаемости медицинских биологических препаратов, название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин**®**, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Предшествующее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин**®** по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели в анамнезе облучение. Лечение следует полностью прекратить у пациентов, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин**®** по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели в анамнезе облучение. Рецидив рака в области, где ранее проводилось облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин**®**, повышенный риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин**®** следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищом или свищом любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения лекарственного средства Авастин**®** пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Авастин**®**.

Осложнения процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Авастин**®** может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищи анастомозов, со смертельным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после крупного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Авастин**®** необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о развитии некротизирующего фасциита, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®. Это состояние обычно является вторичным по отношению к осложнению заживления раны, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свища. Таким образом, Авастин®** следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и немедленно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин**®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные о безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин®** можно назначать только пациентам с ранее компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии лекарственного средства Авастин**®** у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии лекарственным средством Авастин**®** рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартной антигипертензивной терапии в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин**®** следует отменить, если артериальная гипертензия, клинически значимая, надлежащим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или при развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин**®**, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии является неврологическим заболеванием, которое редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с гипертензией или без. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию лекарственным средством Авастин**®. Безопасность повторного курса терапии лекарственным средством Авастин®** для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. Перед началом и во время терапии лекарственным средством Авастин**®** рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®. При развитии нефротического синдрома Авастин®** необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин**®**. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин**®** необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Авастин**®** наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин**®** в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Лечение препаратом Авастин**®** необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), включая легочную тромбоэмболию (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0).

Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин**®, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин®** следует отменить.

Пациентов с признаками и симптомами необработанных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования лекарственного средства Авастин**®** на основании результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин**®** следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения лекарственного средства Авастин**®** пациентам с врожденной геморрагической диатезой, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин**®, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Авастин®** таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин**®** и варфарин одновременно в полной дозе в связи с развитием венозного тромбоза, не наблюдалось увеличения частоты развития кровотечений 3 степени тяжести и выше.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Авастин**®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканья. Пациентам, у которых недавно было кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин®**.

Расслоение артерий и аневризмы

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов пациентам с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Авастин**®** этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин**®** пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось увеличения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин**®** в комбинации с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии по сравнению с одной лишь химиотерапией наблюдалось увеличение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без (включая случаи со смертельным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении лекарственного средства Авастин**®** в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин**®** наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности (включая анафилактический шок). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Авастин**®** рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюстных костей (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин**®. Большинство случаев возникали у пациентов, ранее или одновременно с лекарственным средством Авастин®** получавших бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин**®** при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении лекарственного средства Авастин**®** и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин**®** пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если пациент ранее получал или получает бисфосфонаты внутривенно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Авастин**®** не показан для интравитреального применения.

Поражения органов зрения

О серьезных поражениях органов зрения сообщалось при введении лекарственного средства Авастин**®** для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированных показаниях для применения у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, включая стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела; отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, включая кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из поражений органов зрения были серьезными побочными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения лекарственного средства Авастин*®** в стекловидное тело*

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, включая кровотечения не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии.

Угасание функции яичников/фертильность

Авастин**®** может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин**®** необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически не содержит натрия.

Иммуногенность

Пациенты в двух исследованиях III фазы по изучению адъювантного лечения рака ободочной кишки обследовались иммунологическим анализом на наличие антител к лекарственному средству Авастин**®**. Из этих 2233 пациентов позитивный результат был выявлен у 14 пациентов (0,6 %), у троих из которых были обнаружены нейтрализующие антитела.

Клиническое значение такой иммунной реакции на Авастин**®** неизвестно. Однако ни одно нежелательное явление у любого пациента, у которого развивались антитела к лекарственному средству Авастин**®**, не было связано с реакцией гиперчувствительности I типа или иммунокомплексной реакцией III типа.

Данные об иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемого анализа и также могут зависеть от таких факторов, как обработка образцов, время отбора образцов, взаимодействие с другими лекарственными средствами, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты возникновения антител к лекарственному средству Авастин**®** при различных показаниях или с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может привести к ложным выводам.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований о применении лекарственного средства Авастин**®** беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин**®** может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин**®** вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В пострегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Авастин**®** противопоказан при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин**®** может нарушать рост и развитие новорожденного, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время терапии лекарственным средством Авастин**®** и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства Авастин**®**.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузальном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Авастин**®** не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении лекарственного средства Авастин**®** (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Авастин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Снижение дозы бевацизумаба из-за побочных реакций не рекомендуется. При необходимости лечение препаратом Авастин® следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин**®** рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин**®** в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого была продемонстрирована при применении обеих доз — 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение препаратом Авастин**®** рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с мутациями EGFR в комбинации с эрлотинибом

Исследование на наличие мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Авастин**®** и эрлотинибом. Важно использовать валидированный и надежный метод, чтобы избежать ложных результатов.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин**®** при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин**®** и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин**®** рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин**®** в качестве монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимум 15 месяцев, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин**®** составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин**®** назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин**®** длительно в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин**®** составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидивирующего заболевания, резистентного к препаратам платины: Авастин**®** применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин**®** в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин**®** назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения — до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин**®** применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела, вводимую один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин® до прогрессирования заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не позволяют дать рекомендаций по дозировке.

Отсутствуют соответствующие данные по применению бевацизумаба у детей для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легкого, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, рака шейки матки и почек.

Способ введения

Первую дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить лекарственное средство Авастин® внутривенно струйно или болюсно запрещено!

Снижение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно прекратить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения по применению и введению лекарственного средства Авастин®

Авастин**®** должен готовиться к применению медицинскими специалистами в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления лекарственного средства Авастин® перед введением используют стерильную иглу и шприц.

Авастин® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до требуемого для введения объема 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество лекарственного средства Авастин® можно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор следует осмотреть на наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин**®** предназначен только для однократного применения, поскольку лекарственное средство не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не было выявлено несовместимости лекарственного средства Авастин**®** с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9 %) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, то условия и срок хранения приготовленного раствора отвечают пользователю. Готовый раствор можно хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность применения лекарственного средства Авастин® у детей и подростков не установлена.

Передозировка.

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована тяжелая мигрень. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Авастин**®** основан на данных применения более чем 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение преимущественно препаратом Авастин**®** в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровотечение, включая легочные кровотечения/кровохарканье, которые чаще наблюдались у пациентов с недробно-клеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин**®**, наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин**®**, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, распределяются по частоте на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Некоторые из нежелательных реакций являются такими, которые обычно наблюдаются в связи с химиотерапией; однако Авастин**®** может усиливать эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом и паронихию при применении с эрлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением лекарственного средства Авастин**®** в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробную информацию о реакциях, задокументированных в пострегистрационный период наблюдения, приведено ниже в соответствующем подразделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением лекарственного средства Авастин**®**, установленную:

• при сравнении частоты нежелательных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE;
• в пострегистрационных исследованиях безопасности;
• из спонтанных сообщений;
• в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
• через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, флегмона, абсцессb,d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияb, тромбоцитопения; часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность, инфузионные реакцииa,b,d; редко: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатияb, дизартрия, головная боль, дисгевзия; часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко: синдром обратимой задней энцефалопатииa,b,d; очень редко: гипертензивная энцефалопатияa.

Со стороны органов зрения: очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточностьb,d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензияb,d, тромбоэмболия (венозная)b,d; часто: тромбоэмболия (артериальная)b,d, кровотечениеb,d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияa,b, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто: легочное кровотечение / кровохарканьеb,d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияa; частота неизвестна: легочная гипертензияa, перфорация носовой перегородкиa.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: перфорация желудочно-кишечного трактаb,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищd,e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвыa.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряa,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: осложнения заживления раныb,d, экзфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто: артралгия, миалгия; часто: свищb,d, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиa,b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюстиa,f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурияb,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто: недостаточность яичниковb,c,d; часто: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаa,b.

Исследования: очень часто: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; часто: угнетение.

Когда в ходе клинических исследований фиксировались побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась наивысшая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы с учетом различного времени лечения.

aСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период» ниже.

bТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только одно состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

cНа основании подисследования, проведенного в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

dСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

eРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

fНаблюдались только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3–5 не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся только в период пострегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцессa,b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитc.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияa, тромбоцитопения; часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность, инфузионные реакцииa,b,c; редко: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатияa; часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатииa,b,c, гипертензивная энцефалопатияc.

Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточностьa,b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: гипертензияa,b; часто: тромбоэмболия (артериальная)a,b, кровотечениеa,b, тромбоэмболия (венозная)a,b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияb,c, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: легочное кровотечение/кровохарканьеa,b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензияc, перфорация носовой перегородкиc.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищc,d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактаa,b, желудочно-кишечные язвыc, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряb,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: осложнения заживления раныa,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: часто: свищa,b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиb,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: протеинурияa,b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто: боль в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичниковa,b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаa,с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто: астения, слабость; часто: боль, угнетение, воспаление слизистой оболочки.

aТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только одно состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

bСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

cСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период».

d Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин**®** ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с недробно-клеточным недробно-клеточным раком легких, приблизительно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, приблизительно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и приблизительно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными были приблизительно одна треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1 % всех пациентов, получавших Авастин**®**.

В клинических исследованиях применения лекарственного средства Авастин**®** случаи гастроинтестинального свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; реже наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составляла 8,3 % у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин®** + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7 %) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами области предыдущего облучения (3,6 %). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациенты, у которых развивались гастроинтестинально-вагинальные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства вместе с выведением стомы.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин**®** было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки у 1,8 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®**, и у 1,4 % пациентов контрольной группы наблюдались свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Редко (от ≥ 0,1 % до < 1 %) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие области тела (например, бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), во время применения при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в пострегистрационный период.

Об свищах сообщалось в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин**®**, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин**®** может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, исключили из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин**®. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин®** во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10 % (4 из 40 пациентов) и 20 % (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные последствия.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших Авастин**®**, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2 % пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1 % в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1 % в группах лечения по схемам, включающим Авастин**®, по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) у пациентов, получавших Авастин®, варьировала от 0,4 до 17,9 %. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась у почти 1 % пациентов, получавших Авастин®** и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших Авастин**®** в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения недробно-клеточного недробно-клеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60 % пациентов, получавших Авастин**®** в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин**®** или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением лекарственного средства Авастин**®**, не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин**®**, редко наблюдались симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологическим заболеванием, которое редко встречается и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии лекарственным средством Авастин**®. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения лекарственного средства Авастин®** пациентам с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у 0,7–54,7 % пациентов, получавших Авастин**®**.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1 % пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших лечение. Перед началом терапии лекарственным средством Авастин**®** рекомендуется проводить анализ мочи на выявление протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 ч требовал отмены терапии лекарственным средством Авастин**®** до снижения белка в моче до уровня < 2 г / 24 ч.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTC) при приеме лекарственного средства Авастин**®** по всем показаниям составляла 0,4–6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3–5 степени были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®** в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Наиболее часто кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были незначительными слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с недробно-клеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предыдущая лучевая терапия, терапия лекарственным средством Авастин**®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухоли до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении лекарственного средства Авастин®** доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с недробно-клеточным раком легких с известной преимущественно плоскоклеточной гистологией или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологией были исключены из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологией опухоли были включены в исследование.

У пациентов с недробно-клеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологии, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3 % при лечении препаратом Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лекарственное средство Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1 % пациентов, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с необработанными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3 %) пациентов с метастазами в головной мозг развивались кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1 %), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с обработанными метастазами в головной мозг (приблизительно 800 пациентов) был один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 лиц, получавших бевацизумаб (1,2 %), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях лекарственного средства Авастин**®** кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались у почти 50 % пациентов, получавших Авастин**®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Авастин®**. Данные из клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например, носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее часто наблюдались незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия. Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т.д., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин**®** при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших Авастин**®, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные исходы наблюдались у 0,8% пациентов, получавших Авастин®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию, инфаркт миокарда наблюдался у 1,4% пациентов, получавших Авастин®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки лекарственного средства Авастин**®** в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11 % (в 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (в 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний к применению общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3 % в группе лечения, включавшей Авастин**®**, по сравнению с 3,2–15,6 % в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у почти 15,6 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®** в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, существует повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин**®** и химиотерапией по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До настоящего времени в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении лекарственного средства Авастин**®** по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % в контрольных группах. У пациентов — участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставима с такой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклины + бевацизумаб и 0 % пациентов в группе антрациклины + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была подобной в группах лечения по схеме антрациклины + Авастин**®** (6,2 %) и антрациклины + плацебо (6,0 %).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований лекарственного средства Авастин**®** пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предыдущая терапия антрациклинами и/или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки являются факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Увеличение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях возникновение анафилактических реакций и реакций анафилактического типа наблюдалось чаще у пациентов, получавших Авастин**®** в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. По частоте возникновения эти реакции являются частыми (до 5 % пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®** в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP C-08 применения лекарственного средства Авастин**®** в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, определяемых как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМО/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. Новые случаи угасания функции яичников зафиксированы у 2,6 % пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Нарушения со стороны лабораторных показателей

Снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин**®**.

В клинических исследованиях нижеуказанные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®**, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением лекарственного средства Авастин**®** транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня), как с протеинурией, так и без. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®**.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами моложе 65 лет, получавшими лечение препаратом Авастин**®** (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов моложе 65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5 % выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов старше 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами моложе 65 лет, получавшими бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурию, застойную сердечную недостаточность и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин**®**, была сопоставима с такой у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Безопасность применения лекарственного средства Авастин® детям и подросткам не установлена. Авастин® не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Инфекции и инвазии: редко: некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления раны, перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свища (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: часто: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в груди, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: анафилактический шок (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства: очень редко: гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна), при сопутствующем применении сунитиниба или без такового (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна: язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: случаи остеонекроза челюстных костей наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин**®. Большинство таких случаев зарегистрировано у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или имевших патологию десен в анамнезе и требовавших инвазивного стоматологического вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдались у детей, получавших лечение препаратом Авастин®**.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксической действием (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5 % раствором глюкозы наблюдался процесс деградации лекарственного средства Авастин**®**, зависящий от концентрации.

Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин**®** с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Упаковка.

По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл в флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария

Зандхоферштрассе 116, 68305 Маннгейм, Германия