ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Avastin® (Avastin®)

Composizione:

Principio attivo: bevacizumab;

1 flaconcino (4 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 100 mg (25 mg/ml) di bevacizumab oppure

1 flaconcino (16 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 400 mg (25 mg/ml) di bevacizumab;

Eccipienti: α,α-trehalosio diidrato; sodio fosfato dibasico monoidrato; sodio fosfato bibasico anidro; polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente o opalescente, incolore o leggermente marrone chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpali. Inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare/recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare.

Codice ATC L01F G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, ottenuto mediante tecnologia del DNA in cellule ovariche di criceto cinese. Bevacizumab si lega al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), un fattore chiave della vasculogenesi e dell'angiogenesi, inibendo così il legame del VEGF ai suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del fattore di crescita dell'endotelio vascolare porta a una riduzione della vascolarizzazione tumorale, normalizza i vasi non colpiti dal tumore, inibisce la formazione di nuovi vasi all'interno del tumore e di conseguenza inibisce la crescita tumorale.

L'amministrazione di bevacizumab o del suo anticorpo murino originario in modelli di xeno-trapianto di tumori maligni in topi nudi ha determinato un'attività antitumorale attiva contro tumori umani, inclusi tumori del colon-retto, della mammella, del cervello, del pancreas e della prostata. L'avanzamento della malattia metastatica è stato inibito e si è osservata una riduzione della permeabilità del letto microvascolare.

Efficacia clinica

Studio clinico	Gruppi di confronto	Sopravvivenza globale, mesi (mediana)	Sopravvivenza libera da progressione, mesi (mediana)
Carcinoma colorettale metastatico (mCRC), in combinazione con chemioterapia (CT) a base di fluoropirimidine
Prima linea di trattamento del mCRC*	Avastin® 5 mg/kg ogni 2 settimane + IFL, n=402	20,3 (HR 0,66, p=0,00004)	10,6 (HR 0,54, p˂0,0001)
	Placebo + IFL, n=411	15,6	6,2
Seconda linea di trattamento del mCRC*	Avastin® 10 mg/kg ogni 2 settimane + FOLFOX4, n=293	13,0 (HR 0,751, p=0,0012)	7,5 (HR 0,518, p˂0,0001)
	FOLFOX4, n=292	10,8	4,5
Continuazione del trattamento con bevacizumab dopo la prima progressione del mCRC*	Avastin® + CT a base di fluoropirimidine + irinotecan/ossaliplatino, n=409	11,2 (HR 0,81, p=0,0062)	5,7 (HR 0,68, p˂0,0001)
	CT a base di fluoropirimidine + irinotecan/ossaliplatino, n=410	9,8	4,1
Prima linea di trattamento del carcinoma mammario metastatico
In combinazione con paclitaxel**	Avastin® 10 mg/kg ogni 2 settimane + paclitaxel, n=368	26,5 (HR 0,869, p=0,1374)	11,4 (HR 0,421, p˂0,0001)
	Paclitaxel, n=354	24,8	5,8
In combinazione con capecitabina**	Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane + capecitabina, n=409	HR 0,88, p=0,33	8,6 (HR 0,69, p=0,002)
	Placebo + capecitabina, n=206		5,7
Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, non resecabile o recidivante, prevalentemente carcinoma polmonare a cellule squamose, in combinazione con CT a base di platino
Prima linea di trattamento*	Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane + carboplatino/paclitaxel, n=444	12,3 (HR 0,80, p=0,003)	6,4 (HR 0,65, p˂0,0001)
	Carboplatino/paclitaxel, n=434	10,3	4,8
Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, non resecabile o recidivante, non squamoso, con mutazioni attivanti EGFR (EGFR – recettore del fattore di crescita epidermico) in pazienti adulti
Prima linea di trattamento in combinazione con erlotinib**	Avastin® 15 mg/kg endovena ogni 3 settimane + erlotinib 150 mg/giorno per via orale, n=75#	47,0 (HR 0,81, p=0,3267)	16,0 (HR 0,54, p=0,0015)
	Erlotinib (150 mg/giorno per via orale), n=77#	47,4	9,7
Trattamento del carcinoma renale metastatico
Prima linea di trattamento in combinazione con interferone α-2a*	Avastin® 10 mg/kg ogni 2 settimane + interferone α-2a, n=327	23,3 (HR 0,91, p=0,3360)	10,2 (HR 0,63, p˂0,0001)
	Placebo + interferone α-2a, n=322	21,3	5,4
Trattamento del carcinoma epiteliale avanzato delle ovaie, della tuba di Falloppio e del peritoneo primario
Prima linea di trattamento in combinazione con carboplatino e paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli + Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane fino a 15 mesi/progressione, n=623	43,8 (HR 0,88, p˂0,0641)	14,7 (HR 0,70, p˂0,0001)
	6 cicli: carboplatino/paclitaxel + placebo fino a 15 mesi, n=625	40,6	10,6
Prima linea di trattamento in combinazione con carboplatino e paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli + Avastin® 7,5 mg/kg ogni 3 settimane fino a 12 mesi/progressione, n=764	57,4 (HR 0,99, p=0,8910)	19,3 (HR 0,86, p=0,0185)
	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli, n=764	58,0	16,9
Trattamento della prima recidiva, in caso di sensibilità ai farmaci a base di platino**	Gemcitabina/carboplatino 6–10 cicli + Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione, n=242	33,6 (HR 0,952, p=0,6479)	12,4 (HR 0,524, p<0,0001)
	Gemcitabina/carboplatino 6–10 cicli + placebo fino alla progressione, n=242	32,9	8,4
Trattamento della recidiva, in caso di resistenza ai farmaci a base di platino**	Paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata + Avastin® 10 mg/kg ogni 2 settimane (oppure Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane in combinazione con topotecan in dosaggio alternativo), n=179	16,6 (HR 0,870, p=0,2711)	6,7 (HR 0,379, p<0,0001)
	Paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, n=182	13,3	3,4
Trattamento del carcinoma del collo dell'utero persistente, recidivante o metastatico
In combinazione con paclitaxel e cisplatino oppure, in alternativa, con paclitaxel e topotecan in pazienti adulti che non possono ricevere terapie a base di platino*	Paclitaxel, cisplatino oppure paclitaxel, topotecan + Avastin® 15 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione, n=227	16,8 (HR 0,74, p=0,0132)	8,3 (HR 0,66, p<0,0001)
	Paclitaxel, cisplatino oppure paclitaxel, topotecan, n=225	12,9	6,0
Trattamento della glioblastoma recidivante (grado IV OMS)
Monoterapia con Avastin® o terapia combinata con Avastin® e irinotecan, fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile***	Avastin® 10 mg/kg come infusione endovenosa ogni 2 settimane, n = 85	9,3 (8,21)	4,2 (2,9; 5,8)
	Terapia combinata con Avastin® e irinotecan (125 mg/m² oppure — per pazienti che assumono contemporaneamente farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici — 340 mg/m² endovena ogni 2 settimane), n = 82	8,8 (7,81)	5,6 (4,4; 6,2)

*Endpoint primario: sopravvivenza globale.

**Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione.

***Endpoint primari: sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo valutazione indipendente.

1 Il limite superiore dell'intervallo di confidenza non può essere calcolato.

Sono stati randomizzati complessivamente 154 pazienti (performance status ECOG 0 o 1).

HR – hazard ratio.

IFL – irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorina.

FOLFOX4 – leucovorina, 5-fluorouracile, ossalaplattino.

CT – chemioterapia.

mCRC – carcinoma colorettale metastatico.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi al bevacizumab sono stati ottenuti da 10 studi clinici su pazienti con tumori solidi. In tutti gli studi clinici, il bevacizumab è stato somministrato come infusione endovenosa. La velocità di infusione è stata determinata sulla base della tollerabilità, con una durata iniziale dell'infusione di 90 minuti. La farmacocinetica del bevacizumab è risultata lineare nell'intervallo di dosi da 1 a 10 mg/kg.

Distribuzione

Il valore tipico del volume centrale (Vc) è di 2,73 l nelle donne e di 3,28 l negli uomini, rispettivamente, valore confrontabile con quanto descritto per l'IgG e altri anticorpi monoclonali. Il volume periferico di distribuzione (Vp) è di 1,69 l nelle donne e di 2,35 l negli uomini, rispettivamente, quando il bevacizumab è somministrato insieme ad altri agenti antineoplastici. Dopo aggiustamento della dose per peso corporeo, il Vc negli uomini è del 20% maggiore rispetto alle donne.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di bevacizumab marcato con 125I in conigli, le sue caratteristiche metaboliche sono risultate simili a quelle della molecola IgG naturale non legante VEGF. Il metabolismo e l'eliminazione del bevacizumab corrispondono a quelli dell'IgG endogeno, ovvero avvengono principalmente attraverso il catabolismo proteolitico in tutte le cellule dell'organismo, comprese le cellule endoteliali, e non tramite escrezione renale o epatica. Il legame dell'IgG ai recettori FcRn ne protegge il metabolismo cellulare e determina un'emivita prolungata.

Eliminazione

La clearance del bevacizumab è in media di 0,188 l/giorno nelle donne e di 0,220 l/giorno negli uomini. Dopo aggiustamento della dose per peso corporeo, la clearance del bevacizumab negli uomini è del 17% maggiore rispetto alle donne. Secondo un modello a due compartimenti, l'emivita tipica è di 18 giorni nelle donne e di 20 giorni negli uomini.

Livelli bassi di albumina ed elevato carico tumorale indicano in generale una malattia più grave. La clearance del bevacizumab è approssimativamente del 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina e del 7% più rapida nei soggetti con elevato carico tumorale, rispetto al paziente tipo con livello medio di albumina e valore medio di carico tumorale.

Popolazioni speciali di pazienti

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione al fine di valutare l'impatto delle caratteristiche demografiche in pazienti adulti e pediatrici. Negli adulti, i risultati hanno mostrato l'assenza di differenze nella farmacocinetica del bevacizumab in relazione all'età.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica del bevacizumab non è stata studiata in studi clinici su pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché i reni non rappresentano l'organo principale del metabolismo e dell'eliminazione del bevacizumab.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica del bevacizumab non è stata studiata in studi clinici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché il fegato non rappresenta l'organo principale del metabolismo e dell'eliminazione del bevacizumab.

Pediatria. La farmacocinetica del bevacizumab è stata valutata in 152 bambini, adolescenti e giovani adulti (età da 7 mesi a 21 anni, peso da 5,9 a 125 kg) in 4 studi clinici mediante un modello farmacocinetico di popolazione. I risultati degli studi farmacocinetici hanno mostrato che clearance e volume di distribuzione del bevacizumab sono comparabili nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti dopo normalizzazione per peso corporeo, con una tendenza alla riduzione dell'esposizione al diminuire del peso corporeo. I dati indicano l'assenza di impatto dell'età, aggiustata per peso corporeo, sulla farmacocinetica del bevacizumab.

La farmacocinetica del bevacizumab è stata ben caratterizzata mediante un modello farmacocinetico di popolazione pediatrica in 70 pazienti nello studio BO20924 (età da 1,4 a 17,6 anni; peso da 11,6 a 77,5 kg) e in 59 pazienti nello studio clinico BO25041 (età da 1 a 17 anni; peso da 11,2 a 82,3 kg). Nello studio clinico BO20924, l'esposizione al bevacizumab è risultata generalmente inferiore rispetto a quella del paziente adulto tipo dopo somministrazione della stessa dose. Nello studio clinico BO20924, l'esposizione al bevacizumab è risultata praticamente sovrapponibile a quella del paziente adulto tipo dopo somministrazione della stessa dose. In entrambi gli studi è stata osservata una tendenza alla riduzione dell'esposizione con il diminuire del peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma colorettale metastatico:

• in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine.

Trattamento del carcinoma mammario metastatico:

• prima linea di trattamento in combinazione con paclitaxel;
• prima linea di trattamento in combinazione con capecitabina (quando il trattamento con altri regimi chemioterapici, compresi taxani o antracicline, è considerato inappropriato). Ai pazienti che hanno ricevuto regimi di trattamento a base di taxani e antracicline in regime di terapia adiuvante negli ultimi 12 mesi, non deve essere somministrato Avastin® in combinazione con capecitabina.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, non resecabile, diffuso o recidivante, ad eccezione del carcinoma polmonare prevalentemente squamocellulare:

• prima linea di trattamento in combinazione con chemioterapia a base di platino.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, non resecabile, diffuso o recidivante con mutazioni attivanti EGFR (EGFR – recettore del fattore di crescita epidermico) in adulti:

• prima linea di trattamento in combinazione con erlotinib.

Trattamento del carcinoma renale metastatico, diffuso o recidivante in adulti:

• prima linea di terapia in combinazione con interferone alfa-2a.

Trattamento del carcinoma ovarico epiteliale, della tuba di Falloppio e del carcinoma primitivo del peritoneo allo stadio avanzato (stadi III B, III C e IV secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) in adulti:

• prima linea di terapia in combinazione con carboplatino e paclitaxel.

Trattamento della prima recidiva del carcinoma ovarico epiteliale, della tuba di Falloppio e del carcinoma primitivo del peritoneo sensibile al platino:

• in combinazione con carboplatino e gemcitabina oppure in combinazione con carboplatino e paclitaxel in adulti che non hanno ricevuto precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o farmaci il cui meccanismo d'azione è diretto verso il recettore del VEGF.

Trattamento del carcinoma ovarico epiteliale, della tuba di Falloppio e del carcinoma primitivo del peritoneo recidivante, resistente al platino:

• in combinazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomale pegilata in adulti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi di chemioterapia e che non hanno ricevuto terapia precedente con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o farmaci il cui meccanismo d'azione è diretto verso il recettore del VEGF.

Trattamento del carcinoma della cervice uterina persistente, recidivante o metastatico:

• in combinazione con paclitaxel e cisplatino oppure, in alternativa, con paclitaxel e topotecan in adulti che non possono ricevere terapia a base di platino.

Trattamento della glioblastoma recidivante (grado IV secondo OMS):

• come monoterapia dopo un precedente trattamento con temozolomide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bevacizumab o a qualsiasi altro componente del medicinale, a prodotti derivati da cellule ovariche del criceto cinese o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati. Gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dei farmaci antineoplastici sulla farmacocinetica del bevacizumab

Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata un’interazione clinicamente significativa tra la chemioterapia e la farmacocinetica del bevacizumab quando somministrati contemporaneamente. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente o statisticamente significativa nella clearance del bevacizumab nei pazienti trattati con Avastin® come monoterapia rispetto ai pazienti trattati con Avastin® in combinazione con interferone alfa-2a, erlotinib o altri chemioterapici (irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorina; 5-fluorouracile/leucovorina; carboplatino/paclitaxel; capecitabina; doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Effetto del bevacizumab sulla farmacocinetica di altri farmaci antineoplastici

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o di irinotecan (e del suo metabolita attivo SN38), capecitabina, ossaliplatino (misurazione effettuata in base al livello totale e libero di platino) e cisplatino, quando somministrati contemporaneamente. Non è possibile trarre conclusioni sull’effetto del bevacizumab sulla farmacocinetica del gemcitabina.

Combinazione di bevacizumab e malato di sunitinib

In due studi clinici su carcinoma renale metastatico è stata riportata anemia emolitica microangiopatica in 7 su 19 pazienti trattati con bevacizumab (10 mg/kg ogni 2 settimane) in combinazione con malato di sunitinib (50 mg al giorno).

L’anemia emolitica microangiopatica è un disturbo emolitico caratterizzato da frammentazione eritrocitaria, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti si è osservata ipertensione (inclusi crisi ipertensive), aumento dei livelli di creatinina e sintomi neurologici. Tutti questi sintomi si sono rivelati reversibili dopo l’interruzione del trattamento con bevacizumab e malato di sunitinib (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Combinazione con terapia a base di platino o taxani (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»)

È stato osservato un aumento della frequenza di neutropenia grave, neutropenia febbrile e infezioni con o senza neutropenia grave (inclusi casi fatali), principalmente nei pazienti trattati con regimi a base di platino o taxani per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma mammario metastatico.

Terapia radiante

La sicurezza ed efficacia dell’uso contemporaneo di radioterapia e Avastin® non sono state stabilite.

Anticorpi monoclonali diretti contro i recettori EGFR in combinazione con chemioterapia contenente bevacizumab

Non sono stati condotti studi sull’interazione. Gli anticorpi monoclonali diretti contro i recettori EGFR non devono essere somministrati per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico in combinazione con chemioterapia contenente bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III PACCE e CAIRO-2 indicano che nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico, l’uso di anticorpi monoclonali diretti contro i recettori EGFR, panitumumab e cetuximab rispettivamente, in combinazione con bevacizumab e chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza globale, nonché a un aumento della tossicità, rispetto all’uso di bevacizumab con chemioterapia da solo.

Caratteristiche di impiego.

Per garantire un migliore tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere documentati chiaramente.

Perforazione gastrointestinale e fistole (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Avastin® esiste un rischio aumentato di sviluppare perforazione gastrointestinale e della colecisti. L’infiammazione intraperitoneale rappresenta un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico; pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.

La radioterapia pregressa rappresenta un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nei pazienti trattati con Avastin® per carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico; tutti i pazienti con perforazione gastrointestinale avevano ricevuto radioterapia in anamnesi. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente nei pazienti in cui si sviluppi una perforazione gastrointestinale.

Fistole gastrointestino-vaginali nello studio GOG-0240

I pazienti trattati con Avastin® per carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico hanno un rischio aumentato di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi segmento del tratto gastrointestinale (fistole gastrointestino-vaginali). La radioterapia pregressa rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali; tutti i pazienti con fistole gastrointestino-vaginali avevano ricevuto radioterapia in anamnesi. La recidiva tumorale in una sede precedentemente irradiata rappresenta un ulteriore fattore di rischio importante per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali.

Fistole non correlate al tratto gastrointestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Avastin® esiste un rischio aumentato di sviluppare fistole.

Il trattamento con Avastin® deve essere interrotto nei pazienti con fistola tracheo-esofagea o fistola di grado 4 in qualsiasi sede.

Le informazioni riguardo alla prosecuzione del trattamento con Avastin® in pazienti con altre fistole sono limitate.

In caso di comparsa di una fistola interna non comunicante con il tratto gastrointestinale, si deve considerare l’interruzione del medicinale Avastin®.

Complicanze della guarigione delle ferite (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Avastin® può influire negativamente sulla guarigione delle ferite. Sono stati riportati gravi complicanze della guarigione delle ferite, inclusa la formazione di fistole anastomotiche, con esiti letali. Il trattamento con bevacizumab non deve essere iniziato meno di 28 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. In caso di complicanze legate alla guarigione della ferita durante il trattamento, il trattamento con Avastin® deve essere temporaneamente interrotto fino a completa guarigione della ferita. Il trattamento deve essere interrotto in caso di intervento chirurgico programmato.

Raramente sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, anche con esito letale, in pazienti trattati con Avastin®. Questa condizione è generalmente secondaria a complicanze della guarigione della ferita, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Pertanto, Avastin® deve essere interrotto nei pazienti in cui si sviluppi fascite necrotizzante e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato.

Ipertensione arteriosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Avastin® si è osservata un’incidenza aumentata di ipertensione arteriosa. I dati clinici sulla sicurezza suggeriscono che l’incidenza di ipertensione arteriosa dipende dalla dose di bevacizumab. Avastin® può essere somministrato solo a pazienti con ipertensione arteriosa precedentemente compensata. Non sono disponibili dati sull’impatto del medicinale Avastin® in pazienti con ipertensione non controllata al momento dell’inizio del trattamento. Durante la terapia con Avastin® si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Nella maggior parte dei casi, la normalizzazione della pressione arteriosa può essere ottenuta con un trattamento antipertensivo standard, in base alla specifica situazione clinica. Non si raccomanda l’uso di diuretici nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino. Avastin® deve essere interrotto se l’ipertensione arteriosa clinicamente significativa non è adeguatamente controllata con terapia antipertensiva o in caso di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Avastin® sono stati raramente osservati sintomi indicativi della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Tale sindrome è una patologia neurologica rara che si manifesta, tra l’altro, con sintomi quali crisi convulsive, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi, cecità corticale con o senza ipertensione. La diagnosi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può essere confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica.

In caso di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, si deve trattare i sintomi specifici, inclusa la gestione dell’ipertensione arteriosa, e interrompere il trattamento con Avastin®. La sicurezza di un ulteriore trattamento con Avastin® in questi pazienti non è stata stabilita.

Proteinuria (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Il rischio di sviluppare proteinuria è aumentato nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa. I dati disponibili indicano che la proteinuria di qualsiasi grado (Criteri comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 3.0) può essere correlata alla dose. Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima e durante il trattamento con Avastin®. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrotica) è stata osservata in circa l’1,4% dei pazienti trattati con Avastin®. In caso di sviluppo della sindrome nefrotica, Avastin® deve essere interrotto.

Tromboembolia arteriosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Negli studi clinici, l’incidenza di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico, è risultata maggiore nei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia da sola.

Un’anamnesi di tromboembolia arteriosa o un’età superiore ai 65 anni sono associati a un rischio aumentato di tromboembolia arteriosa durante il trattamento con Avastin®. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.

In caso di sviluppo di tromboembolia arteriosa, Avastin® deve essere interrotto.

Tromboembolia venosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Avastin® si osserva un rischio aumentato di tromboembolia venosa, inclusa l’embolia polmonare.

I pazienti trattati con Avastin® in combinazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico hanno un rischio aumentato di sviluppare eventi tromboembolici venosi.

Il trattamento con Avastin® deve essere interrotto in caso di tromboembolia potenzialmente letale (grado 4), inclusa l’embolia polmonare (Criteri comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 3.0). In caso di tromboembolia di grado ≤ 3 si raccomanda un attento monitoraggio del paziente (Criteri comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 3.0).

Sanguinamenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Avastin® esiste un rischio aumentato di sanguinamenti, specialmente quelli correlati al tumore. In caso di sanguinamento di grado 3 o 4, Avastin® deve essere interrotto.

I pazienti con segni e sintomi di metastasi cerebrali non trattate non sono stati inclusi negli studi clinici con Avastin® sulla base dei risultati degli esami di imaging. Pertanto, il rischio di sanguinamento nel sistema nervoso centrale (SNC) in tali pazienti non è stato studiato prospetticamente negli studi clinici randomizzati. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi di sanguinamento nel SNC. In caso di sanguinamento intracranico, il trattamento con Avastin® deve essere interrotto.

Non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza dell’uso di Avastin® in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatie acquisite o in pazienti in trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti per tromboembolia prima dell’inizio del trattamento con Avastin®, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di Avastin® in questi pazienti. Tuttavia, nei pazienti con trombosi venosa che hanno ricevuto Avastin® e warfarin in dosi terapeutiche contemporaneamente per trombosi venosa, non è stata osservata un’incidenza aumentata di sanguinamenti di grado 3 o superiore.

Emorragia polmonare/emottisi

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con Avastin® hanno un rischio aumentato di emorragia polmonare/emottisi gravi, talvolta letali. Ai pazienti con recente sanguinamento/emottisi (più di 2,5 ml di sangue) non deve essere somministrato Avastin®.

Dissecazioni arteriose e aneurismi

L’uso di inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Avastin®, tale rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma in anamnesi.

Scompenso cardiaco congestizio (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Negli studi clinici sono stati riportati casi di scompenso cardiaco congestizio. Sono stati osservati sia un abbassamento asintomatico della frazione di eiezione del ventricolo sinistro sia uno scompenso cardiaco che richiedeva terapia o ricovero ospedaliero. Avastin® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come cardiopatia ischemica o scompenso cardiaco, in anamnesi.

Nella maggior parte dei casi, lo scompenso cardiaco congestizio si è verificato in pazienti con carcinoma mammario metastatico precedentemente trattati con antracicline, radioterapia sul lato sinistro del torace e con altri fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco congestizio.

Nello studio AVF3694g, nei pazienti trattati con antracicline e in quelli mai trattati con antracicline, non è stata osservata un’incidenza aumentata di scompenso cardiaco congestizio di qualsiasi grado nel gruppo trattato con antracicline + bevacizumab rispetto alla monoterapia con antracicline. Lo scompenso cardiaco congestizio di grado 3 o superiore si è verificato leggermente più frequentemente nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia. Risultati simili sono stati osservati in altri studi sul carcinoma mammario metastatico in pazienti non sottoposti a trattamento concomitante con antracicline.

Neutropenia e infezioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Avastin® in combinazione con alcuni regimi chemioterapici mielotossici, rispetto alla sola chemioterapia, si è osservata un’incidenza aumentata di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezioni con o senza neutropenia grave (inclusi casi con esito letale). Tali eventi si sono verificati principalmente con l’uso di Avastin® in combinazione con chemioterapia a base di platino o taxani per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma mammario metastatico e in combinazione con paclitaxel e topotecan per il trattamento del carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni da infusione (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Avastin® si osserva un rischio aumentato di reazioni da infusione e reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico). Come con qualsiasi anticorpo monoclonale umanizzato, durante il trattamento con Avastin® si raccomanda un attento monitoraggio del paziente. In caso di reazioni da infusione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’uso di premedicazione sistemica non è giustificato.

Necrosi osteonecrotica della mandibola (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Sono stati riportati casi di necrosi osteonecrotica della mandibola in pazienti con cancro trattati con Avastin®. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti precedentemente o contemporaneamente trattati con bifosfonati per via endovenosa, noti per il rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola. Si raccomanda cautela nell’uso di Avastin® in combinazione con bifosfonati per via endovenosa o nell’uso sequenziale di Avastin® e bifosfonati.

Gli interventi odontoiatrici invasivi rappresentano un fattore di rischio noto per la necrosi osteonecrotica della mandibola. Prima di iniziare il trattamento con Avastin®, i pazienti devono sottoporsi a un esame odontoiatrico e, se necessario, a interventi odontoiatrici preventivi. Nei pazienti precedentemente o attualmente in trattamento con bifosfonati per via endovenosa, si devono evitare interventi odontoiatrici invasivi.

Uso intravitreale

Avastin® non è indicato per uso intravitreale.

Disturbi degli organi della vista

Sono stati riportati gravi disturbi degli organi della vista dopo somministrazione endovenosa di Avastin® nel corpo vitreo per indicazioni non registrate in pazienti con tumori maligni: endoftalmite infettiva; infiammazione intraoculare, inclusa endoftalmite sterile, uveite, infiammazione del corpo vitreo; distacco della retina; rottura dell’epitelio pigmentato retinico; aumento della pressione intraoculare; emorragia intraoculare, inclusa emorragia nel corpo vitreo e emorragia retinica; emorragia della congiuntiva. Alcuni di questi disturbi degli organi della vista sono state gravi reazioni avverse di varia gravità con perdita della vista, inclusa cecità permanente.

Effetti sistemici dopo iniezione intravitreale di Avastin®

È stata dimostrata una riduzione della concentrazione circolante del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF. Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono state riportate reazioni sistemiche, inclusi sanguinamenti non oculari e tromboembolie arteriose.

Insufficienza ovarica/fertilità

Avastin® può compromettere la fertilità nelle donne (vedi sezioni «Uso in gravidanza o allattamento» e «Effetti indesiderati»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Avastin®, si deve discutere con le pazienti in età fertile strategie di preservazione della fertilità.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/flaconcino di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Immunogenicità

Pazienti in due studi di fase III sul trattamento adiuvante del carcinoma del colon sono stati sottoposti a test immunologici per la ricerca di anticorpi contro Avastin®. Su questi 2233 pazienti, 14 (0,6%) hanno mostrato risultati positivi, di cui 3 con anticorpi neutralizzanti.

Il significato clinico di questa reazione immunitaria verso Avastin® è sconosciuto. Tuttavia, nessun evento avverso in pazienti con anticorpi contro Avastin® è stato associato a reazioni di ipersensibilità di tipo I o a reazioni da complessi immunitari di tipo III.

I dati sull’immunogenicità dipendono fortemente dalla sensibilità e specificità del test utilizzato e possono anche dipendere da fattori come la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, l’interazione con altri farmaci, il trattamento concomitante e la malattia di base. Per questo motivo, confronti tra le frequenze di anticorpi anti-Avastin® in diverse indicazioni o con altre proteine terapeutiche possono portare a conclusioni errate.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull’uso di Avastin® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa la possibilità di malformazioni congenite. È noto che le IgG attraversano la barriera placentare e Avastin® può inibire l’angiogenesi fetale. Per questo motivo, si sospetta che Avastin® possa causare gravi malformazioni fetali quando somministrato in gravidanza. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab come monoterapia o in combinazione con agenti chemioterapici noti per la loro tossicità embriotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Avastin® è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se bevacizumab passi (venga escreto) nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte materno e Avastin® può alterare la crescita e lo sviluppo del neonato, si raccomanda alle donne di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Avastin® e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Studi di tossicità sugli animali hanno mostrato che dosi ripetute di bevacizumab possono avere effetti dannosi sulla fertilità delle femmine. In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma del colon, nelle donne in premenopausa si è osservato un aumento della frequenza di insorgenza di insufficienza ovarica nel gruppo bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. Dopo l’interruzione del trattamento con bevacizumab, la funzione ovarica si è ripristinata nella maggior parte dei pazienti. L’effetto a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Avastin® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Sono stati osservati sintomi come sonnolenza e sincope durante il trattamento con Avastin® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se i pazienti manifestano sintomi che influiscono sulla vista, concentrazione o capacità di reazione, non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari finché tali sintomi non siano scomparsi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Avastin® deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della terapia antineoplastica.

Non è raccomandato ridurre la dose di bevacizumab a causa di reazioni avverse. Se necessario, il trattamento con Avastin® deve essere interrotto completamente o temporaneamente (vedere la sezione «Caratteristiche particolari nell’uso»).

Posologia standard

Cancro colorettale metastatico

5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Il trattamento con Avastin® deve essere proseguito fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Cancro della mammella metastatico

10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, oppure 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Il trattamento con Avastin® deve essere proseguito fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Prima linea di trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in combinazione con chemioterapia a base di derivati del platino

In combinazione con chemioterapia a base di derivati del platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguita dall’uso di Avastin® come monoterapia fino alla comparsa di segni di progressione della malattia di base.

7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

L’efficacia clinica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule è stata dimostrata con entrambe le dosi: 7,5 mg/kg e 15 mg/kg.

Il trattamento con Avastin® deve essere proseguito fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Prima linea di trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso con mutazioni attivanti EGFR in combinazione con erlotinib

Il test per la mutazione EGFR deve essere effettuato prima dell’inizio del trattamento combinato con Avastin® ed erlotinib. È importante utilizzare un metodo validato e affidabile per evitare risultati falsi.

La dose raccomandata di Avastin® in combinazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento combinato con Avastin® ed erlotinib fino alla progressione della malattia.

Per informazioni sul dosaggio e sulla modalità di somministrazione di erlotinib, si prega di consultare il foglietto illustrativo di erlotinib.

Carcinoma renale metastatico e/o localmente avanzato

10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, come infusione endovenosa.

Il trattamento con Avastin® deve essere proseguito fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma ovarico epiteliale, della tuba di Falloppio e carcinoma primitivo del peritoneo

Prima linea di trattamento: in combinazione con carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguita dall’uso di Avastin® come monoterapia fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi, o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

La dose raccomandata di Avastin® è di 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Trattamento del recidivante: Avastin® viene somministrato in combinazione con carboplatino e gemcitabina per 6-10 cicli di trattamento oppure in combinazione con carboplatino e paclitaxel per 6-8 cicli di trattamento, seguiti da un uso prolungato di Avastin® come monoterapia fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Avastin® è di 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Trattamento del recidivante resistente al platino: Avastin® viene utilizzato in combinazione con uno dei seguenti farmaci: paclitaxel, topotecan (somministrato settimanalmente) o doxorubicina liposomiale pegilata. La dose raccomandata di Avastin® in questi casi è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, come infusione endovenosa. Quando Avastin® viene somministrato in combinazione con topotecan (giorni 1–5 ogni 3 settimane), la dose raccomandata è di 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, come infusione endovenosa. La durata raccomandata del trattamento è fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Cancro del collo dell’utero

Avastin® viene utilizzato in combinazione con uno dei seguenti regimi di chemioterapia: paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Avastin® è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Glioblastoma ricorrente

La dose raccomandata di Avastin® è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, come infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire il trattamento con Avastin® fino alla progressione della malattia. L’uso della dose di 15 mg/kg ogni 3 settimane non è supportato dai dati disponibili.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Compromissione renale: la sicurezza ed efficacia dell’uso di bevacizumab nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate.

Compromissione epatica: la sicurezza ed efficacia dell’uso di bevacizumab nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», ma non consentono raccomandazioni posologiche. Non esistono dati adeguati sull’uso di bevacizumab nei bambini per il trattamento del cancro colorettale, del cancro della mammella, del cancro del polmone, del cancro ovarico, della tuba di Falloppio, del carcinoma primitivo del peritoneo, del cancro del collo dell’utero e del cancro renale.

Modalità di somministrazione

La prima dose deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda somministrazione può essere effettuata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti viene ben tollerata, tutte le somministrazioni successive possono essere effettuate in 30 minuti.

Avastin® non deve essere somministrato per via endovenosa diretta (in bolo) o per infusione rapida!

Non è raccomandata la riduzione della dose in caso di reazioni avverse. Se necessario, il trattamento deve essere interrotto definitivamente o temporaneamente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze per la preparazione e la somministrazione di Avastin®

Avastin® deve essere preparato da personale medico specializzato in condizioni asettiche per garantire la sterilità della soluzione pronta all’uso. Per la preparazione di Avastin® prima della somministrazione devono essere utilizzati ago e siringa sterili.

Avastin® sotto forma di soluzione per infusione non deve essere somministrato né diluito con soluzioni di glucosio. Il prodotto non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto la soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni).

La quantità necessaria di bevacizumab deve essere prelevata e diluita nel volume richiesto con soluzione fisiologica (0,9 %) di cloruro di sodio per iniezioni, fino a un volume totale di 100 ml nella maggior parte dei casi. La concentrazione di bevacizumab nella soluzione pronta all’uso deve essere compresa tra 1,4 e 16,5 mg/ml.

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore.

Avastin® è destinato all’uso monouso poiché il prodotto non contiene conservanti. Eventuali rimanenze o scarti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin® e contenitori in polivinilcloruro o poliolefina, né con i sistemi per infusione.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all’uso è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C in soluzione fisiologica (0,9 %) di cloruro di sodio per iniezioni. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non immediatamente utilizzato, le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. La soluzione pronta all’uso può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Popolazione pediatrica

La sicurezza d’uso di Avastin® nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita.

Sovradosaggio

In alcuni pazienti a cui è stata somministrata la dose massima di 20 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane per via endovenosa, è stata osservata emicrania di grado grave. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza complessivo del medicinale Avastin® si basa sui dati di utilizzo in oltre 5400 pazienti con tumori maligni diversi, che nei studi clinici hanno ricevuto trattamento principalmente con Avastin® in combinazione con chemioterapia.

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati: perforazioni del tratto gastrointestinale, emorragie, comprese emorragie polmonari/emottisi, più frequentemente osservate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, tromboembolia arteriosa (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Negli studi clinici, nei pazienti che hanno ricevuto Avastin®, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati: aumento della pressione arteriosa, debolezza o astenia, diarrea e dolore addominale.

L’analisi dei dati sulla sicurezza clinica indica che l’aumento della pressione arteriosa e lo sviluppo della proteinuria durante il trattamento con Avastin® sono probabilmente di natura dose-dipendente.

Gli effetti indesiderati elencati in questa sezione sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Alcuni degli effetti indesiderati sono quelli tipicamente osservati con la chemioterapia; tuttavia, Avastin® può potenziare tali effetti quando utilizzato in combinazione con agenti chemioterapici. Esempi di effetti indesiderati includono la sindrome mano-piede in caso di associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, neuropatia sensoriale periferica in caso di associazione con paclitaxel o ossaliplatino, alterazioni ungueali o alopecia in caso di associazione con paclitaxel e paronichia in caso di associazione con erlotinib.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all’uso di Avastin® in combinazione con diversi regimi chemioterapici e in diverse indicazioni.

Gli effetti indesiderati registrati nel periodo post-commercializzazione sono inclusi nelle categorie corrispondenti. Informazioni dettagliate sugli effetti indesiderati documentati nel periodo post-commercializzazione sono riportate più avanti nella sezione appropriata.

Effetti indesiderati per frequenza

Di seguito sono elencati tutti gli effetti indesiderati per frequenza, identificati come causalmente correlati all’uso di Avastin® sulla base di:

• confronto delle frequenze di effetti indesiderati osservati negli studi clinici nei gruppi di trattamento (differenza non inferiore al 10% rispetto al gruppo di controllo per effetti di grado 1–5 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) o non inferiore al 2% rispetto al gruppo di controllo per effetti di grado 3–5 secondo NCI-CTCAE);
• studi post-commercializzazione sulla sicurezza;
• segnalazioni spontanee;
• studi epidemiologici/studi osservazionali non interventistici;
• valutazione di singoli casi clinici.

Infezioni e infestazioni: comuni: setticemia, flemmone, ascesso^b,d, cellulite, infezioni, infezioni delle vie urinarie; rari: fascite necrotizzante^c.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comuni: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^b, trombocitopenia; comuni: anemia, linfopenia.

Patologie del sistema immunitario: comuni: ipersensibilità, reazioni da infusione^a,b,d; rari: shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comuni: anoressia, ipomagnesemia, iponatriemia; comuni: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso: molto comuni: neuropatia sensoriale periferica^b, disartria, cefalea, disgeusia; comuni: alterazioni della circolazione cerebrale, sincope, sonnolenza; rari: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,d; molto rari: encefalopatia ipertensiva^a.

Patologie dell’occhio: molto comuni: disturbi oculari, lacrimazione eccessiva.

Patologie cardiache: comuni: scompenso cardiaco congestizio^b,d, tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari: molto comuni: ipertensione arteriosa^b,d, tromboembolia (venosa)^b,d; comuni: tromboembolia (arteriosa)^b,d, emorragia^b,d, trombosi venosa profonda; frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale^a,b, dissecazione arteriosa e aneurismi.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comuni: dispnea, rinite, epistassi, tosse; comuni: emorragia polmonare/emottisi^b,d, embolia polmonare, ipossia, disfonia^a; frequenza non nota: ipertensione polmonare^a, perforazione del setto nasale^a.

Patologie gastrointestinali: molto comuni: emorragia rettale, stomatite, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; comuni: perforazione del tratto gastrointestinale^b,d, perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistola retto-vaginale^d,e, disturbi gastrointestinali, proctalgia; frequenza non nota: ulcere gastrointestinali^a.

Patologie epatobiliari: frequenza non nota: perforazione della cistifellea^a,b.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comuni: complicazioni della guarigione della ferita^b,d, dermatite esfoliativa, secchezza della cute, alterazioni della pigmentazione cutanea; comuni: sindrome mano-piede.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comuni: artralgia, mialgia; comuni: fistola^b,d, debolezza muscolare, dolore alla schiena; frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola^a,b, osteonecrosi in sede extra-mandibolare^a,f.

Patologie renali e delle vie urinarie: molto comuni: proteinuria^b,d.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto comuni: insufficienza ovarica^b,c,d; comuni: dolore pelvico.

Malformazioni congenite, familiari e genetiche: frequenza non nota: anomalie fetali^a,b.

Esami diagnostici: molto comuni: perdita di peso.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comuni: astenia, debolezza, ipertermia, dolore, mucosite; comuni: letargia.

Quando negli studi clinici sono stati registrati effetti indesiderati di tutti i gradi, inclusi quelli di grado 3–5, è stata anche registrata la frequenza massima di tali effetti. I dati non sono stati aggiustati per la diversa durata del trattamento.

^a Vedi anche la sottosezione «Effetti indesiderati registrati nel periodo post-commercializzazione» più avanti.

^b I termini indicano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, non un singolo stato o termine preferenziale secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può avere una patofisiologia di base comune (ad esempio reazioni tromboemboliche arteriose, comprese alterazioni della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

^c Basato su un sottostudio condotto nell’ambito dello studio NSABP C-08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) con 295 pazienti.

^d Vedi anche la sottosezione «Effetti indesiderati gravi specifici».

^e Le fistole retto-vaginali sono le più comuni nella categoria «fistole gastrointestino-vaginali».

^f Osservato solo nei bambini.

Effetti indesiderati gravi per frequenza

Gli effetti indesiderati gravi sono definiti come eventi avversi con una differenza di frequenza non inferiore al 2% rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici e di gravità pari a grado 3–5 secondo la classificazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). Sono inclusi anche gli effetti indesiderati considerati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio come clinicamente significativi o gravi. Tali effetti indesiderati clinicamente significativi sono stati registrati negli studi clinici, ma la frequenza degli effetti di grado 3–5 non ha raggiunto una differenza del 2% rispetto al gruppo di controllo. I dati riportati di seguito includono anche effetti indesiderati clinicamente significativi osservati solo nel periodo post-commercializzazione, pertanto la frequenza e il grado secondo NCI-CTCAE sono sconosciuti. Di conseguenza, tali effetti indesiderati clinicamente significativi sono stati inclusi nella categoria «frequenza non nota».

Infezioni e infestazioni: comuni: setticemia, cellulite, ascesso^a,b, infezioni, infezioni delle vie urinarie; frequenza non nota: fascite necrotizzante^c.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comuni: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^a, trombocitopenia; comuni: anemia, linfopenia.

Patologie del sistema immunitario: comuni: ipersensibilità, reazioni da infusione^a,b,c; rari: shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comuni: disidratazione, iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso: molto comuni: neuropatia sensoriale periferica^a; comuni: alterazioni della circolazione cerebrale, sincope, sonnolenza, cefalea; frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,c, encefalopatia ipertensiva^c.

Patologie cardiache: comuni: scompenso cardiaco congestizio^a,b, tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari: molto comuni: ipertensione^a,b; comuni: tromboembolia (arteriosa)^a,b, emorragia^a,b, tromboembolia (venosa)^a,b, trombosi venosa profonda; frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale^b,c, dissecazione arteriosa e aneurismi.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comuni: emorragia polmonare/emottisi^a,b, embolia polmonare, epistassi, dispnea, ipossia; frequenza non nota: ipertensione polmonare^c, perforazione del setto nasale^c.

Patologie gastrointestinali: molto comuni: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; comuni: perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistola retto-vaginale^c,d, disturbi gastrointestinali, stomatite, proctalgia; frequenza non nota: perforazione del tratto gastrointestinale^a,b, ulcere gastrointestinali^c, emorragie rettali.

Patologie epatobiliari: frequenza non nota: perforazione della cistifellea^b,c.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni: complicazioni della guarigione della ferita^a,b, sindrome mano-piede.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comuni: fistola^a,b, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, dolore alla schiena; frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola^b,c.

Patologie renali e delle vie urinarie: comuni: proteinuria^a,b.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comuni: dolore pelvico; frequenza non nota: insufficienza ovarica^a,b.

Malformazioni congenite, familiari e genetiche: frequenza non nota: anomalie fetali^a,c.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comuni: astenia, debolezza; comuni: dolore, letargia, mucosite.

^a I termini indicano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, non un singolo stato o termine preferenziale secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può avere una patofisiologia di base comune (ad esempio reazioni tromboemboliche arteriose, comprese alterazioni della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

^b Vedi anche la sottosezione «Effetti indesiderati gravi specifici».

^c Vedi anche la sottosezione «Effetti indesiderati registrati nel periodo post-commercializzazione».

^d Le fistole retto-vaginali sono le più comuni nella categoria «fistole gastrointestino-vaginali».

Effetti indesiderati gravi specifici

Perforazioni del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Il trattamento con Avastin® è stato associato a casi gravi di perforazione del tratto gastrointestinale.

Negli studi clinici, le perforazioni del tratto gastrointestinale sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, in circa l’1,3% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico, in circa il 2,0% dei pazienti con carcinoma renale metastatico o con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea e in circa il 2,7% dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (inclusa fistola gastrointestinale e ascesso). In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, i casi di perforazione del tratto gastrointestinale (di tutti i gradi) sono stati registrati nel 3,2% dei pazienti, tutti con anamnesi di radioterapia pelvica precedente.

L’insorgenza di tali eventi variava dalla comparsa di aria libera all’addome all’esame radiografico, che si risolveva senza trattamento, fino alla perforazione intestinale con ascesso intraperitoneale fatale. In alcuni casi si è osservata infiammazione intraddominale secondaria a ulcera peptica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.

Circa un terzo delle perforazioni gravi del tratto gastrointestinale è stato fatale, pari a circa lo 0,2–1% di tutti i pazienti trattati con Avastin®.

Negli studi clinici con Avastin®, i casi di fistola gastrointestinale (di tutti i gradi) sono stati registrati con una frequenza fino al 2% nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico e carcinoma ovarico; con frequenza inferiore nei pazienti con altri tipi di cancro.

Fistole gastrointestino-vaginali nello studio GOG-0240

Nello studio su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, l’incidenza di fistole gastrointestino-vaginali è stata dell’8,3% nei pazienti trattati con Avastin® e dello 0,9% nel gruppo di controllo, tutti con anamnesi di radioterapia pelvica precedente. L’incidenza di fistole gastrointestino-vaginali nel gruppo trattato con Avastin® + chemioterapia è stata più alta nei pazienti con recidiva nell’area precedentemente irradiata (16,7%) rispetto ai pazienti con recidiva al di fuori dell’area irradiata (3,6%). Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia sono state rispettivamente dell’1,1% e dello 0,8%. I pazienti che hanno sviluppato fistole gastrointestino-vaginali possono anche presentare ostruzione intestinale e richiedere intervento chirurgico con derivazione intestinale.

Fistole non correlate al tratto gastrointestinale (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Il trattamento con Avastin® è stato associato a casi gravi di formazione di fistole, inclusi quelli fatali.

In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, fistole vaginali, della vescica urinaria o delle vie genitali femminili non correlate al tratto gastrointestinale sono state osservate nel 1,8% dei pazienti trattati con Avastin® e nell’1,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

Fistole in altre sedi corporee (ad esempio fistole broncopleuriche e fistole delle vie biliari) sono state segnalate raramente (da ≥0,1% a <1%) durante l’uso in diverse indicazioni. Sono state segnalate anche nel periodo post-commercializzazione.

Le fistole sono state segnalate in diversi momenti durante il trattamento: da 1 settimana a 1 anno o più dopo l’inizio del trattamento con Avastin®; la maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di terapia.

Guarigione delle ferite (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Poiché Avastin® può influire negativamente sulla guarigione delle ferite, i pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28 giorni sono stati esclusi dagli studi clinici di fase III.

Negli studi clinici sul carcinoma colorettale metastatico, non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie post-operatorie o complicazioni della guarigione delle ferite nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28–60 giorni prima dell’inizio del trattamento con Avastin®. Un aumento della frequenza di emorragie post-operatorie o complicazioni della guarigione delle ferite entro 60 giorni dall’intervento chirurgico maggiore è stato osservato nei pazienti che hanno ricevuto Avastin® durante l’intervento chirurgico. La frequenza di tali effetti indesiderati gravi variava tra il 10% (4 su 40 pazienti) e il 20% (3 su 15 pazienti).

Sono state segnalate complicazioni gravi della guarigione delle ferite, inclusi complicanze anastomotiche, alcune delle quali con esito fatale.

Negli studi sul carcinoma mammario localmente ricorrente e metastatico, le complicazioni di grado 3–5 correlate alla guarigione delle ferite si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati con Avastin® rispetto allo 0,9% dei gruppi di controllo.

Negli studi clinici sul carcinoma ovarico, le complicazioni di grado 3–5 correlate alla guarigione delle ferite si sono verificate nell’1,2% dei pazienti nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto allo 0,1% nel gruppo di controllo.

Ipertensione arteriosa (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Negli studi clinici, ad eccezione dello studio JO25567, la frequenza complessiva di ipertensione arteriosa (tutti i gradi) ha raggiunto il 42,1% nei gruppi trattati con regimi contenenti Avastin® rispetto al 14% nei gruppi di controllo. La frequenza complessiva di ipertensione arteriosa di grado 3 e 4 secondo NCI-CTC (Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute) nei pazienti trattati con Avastin® è variata tra lo 0,4% e il 17,9%. L’ipertensione arteriosa di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata osservata in quasi l’1% dei pazienti trattati con Avastin® e chemioterapia rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati solo con chemioterapia.

Nello studio JO25567, l’ipertensione arteriosa di tutti i gradi è stata osservata nel 77,3% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con erlotinib come prima linea di trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso con mutazioni attivanti EGFR, rispetto al 14,3% dei pazienti trattati solo con erlotinib. L’ipertensione arteriosa di grado 3 è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con erlotinib rispetto all’11,7% dei pazienti trattati solo con erlotinib. Non sono stati osservati casi di ipertensione arteriosa di grado 4 o 5.

In generale, l’ipertensione arteriosa è stata adeguatamente controllata con agenti antiipertensivi orali, come inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, diuretici e bloccanti dei canali del calcio. L’ipertensione arteriosa raramente ha portato all’interruzione del trattamento con Avastin® o al ricovero ospedaliero.

Molto raramente sono stati segnalati casi di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali fatali. Il rischio di ipertensione arteriosa associata all’uso di Avastin® non è correlato alle caratteristiche iniziali dei pazienti, alla malattia di base o alla terapia concomitante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Nei pazienti trattati con Avastin®, sono stati raramente osservati sintomi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Tale sindrome è una patologia neurologica rara che si manifesta con sintomi come convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi, cecità corticale, che possono essere accompagnati o meno da ipertensione. I sintomi clinici della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile sono spesso aspecifici; pertanto, la conferma diagnostica richiede esami di imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica.

In caso di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, si raccomanda un riconoscimento precoce e un trattamento rapido dei sintomi specifici, compreso il controllo dell’ipertensione arteriosa (in caso di ipertensione grave non controllata) e l’interruzione del trattamento con Avastin®. I sintomi si risolvono o migliorano generalmente nei giorni successivi all’interruzione del trattamento, anche se in alcuni pazienti possono persistere conseguenze neurologiche. La sicurezza della ripetuta somministrazione di Avastin® in pazienti con anamnesi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile è sconosciuta.

Negli studi clinici sono stati registrati 8 casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. In due dei otto casi non è stato ottenuto il riscontro radiologico con risonanza magnetica.

Proteinuria (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Negli studi clinici, la proteinuria è stata osservata tra lo 0,7% e il 54,7% dei pazienti trattati con Avastin®.

Per gravità, la proteinuria variava da un riscontro transitorio clinicamente asintomatico di tracce di proteine nell’urina fino al sindrome nefrosico, con la maggior parte dei casi di grado 1. La proteinuria di grado 3 è stata osservata nell’8,1% dei pazienti. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell’1,4% dei pazienti in trattamento. Prima dell’inizio del trattamento con Avastin® si raccomanda un’analisi delle urine per rilevare la proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici, un livello di proteine urinarie ≥2 g/24 ore richiedeva l’interruzione del trattamento con Avastin® fino a quando il livello di proteine urinarie scendeva sotto i 2 g/24 ore.

Emorragie (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Negli studi clinici, la frequenza complessiva di emorragie di grado 3–5 secondo la classificazione dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) con Avastin® in tutte le indicazioni è stata compresa tra lo 0,4% e il 6,9% rispetto al 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo trattato con chemioterapia.

In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, gli episodi di emorragia di grado 3–5 sono stati registrati nell’8,3% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con paclitaxel e topotecan, rispetto al 4,6% dei pazienti trattati con paclitaxel e topotecan.

Le emorragie più frequentemente osservate negli studi clinici erano correlate al tumore o erano di lieve entità e mucocutanee (ad esempio epistassi).

Emorragie correlate al tumore (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi sono state osservate negli studi principalmente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I possibili fattori di rischio per emorragie/emottisi polmonari includono: istologia squamosa, trattamento con farmaci antireumatici/antinfiammatori, anticoagulanti, radioterapia precedente, trattamento con Avastin®, aterosclerosi anamnestica, localizzazione centrale del tumore, formazione di caverne tumorali prima o durante il trattamento. Tuttavia, una correlazione statisticamente significativa con l’emorragia durante il trattamento con Avastin® è stata dimostrata solo per l’istologia squamosa. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia squamosa predominante o tipo cellulare misto con predominanza di istologia squamosa sono stati esclusi dai successivi studi di fase III, mentre i pazienti con istologia tumorale sconosciuta sono stati inclusi negli studi.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, esclusa l’istologia squamosa predominante, gli eventi di tutti i gradi di gravità si sono verificati con una frequenza fino al 9,3% con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto al 5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. Eventi di grado 3–5 si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto a <1% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi possono insorgere improvvisamente e circa due terzi delle emorragie polmonari gravi sono state fatali.

Nei pazienti con carcinoma colorettale sono state registrate emorragie del tratto gastrointestinale correlate al tumore, inclusa emorragia rettale e melena.

Emorragie correlate al tumore sono state raramente osservate in altri tipi di tumori e localizzazioni e hanno incluso emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi al SNC (vedi sezione «Proprietà particolari»).

La frequenza di emorragie nel SNC in pazienti con metastasi cerebrali non trattate che ricevono bevacizumab non è stata studiata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi retrospettiva di dati di 13 studi clinici randomizzati completati con pazienti con diversi tipi di tumore, emorragie nel SNC (tutti i gradi 4) si sono verificate in 3 su 91 pazienti (3,3%) con metastasi cerebrali trattati con bevacizumab rispetto a 1 caso (grado 5) su 96 pazienti (1%) che non hanno ricevuto bevacizumab. In due ulteriori studi con pazienti con metastasi cerebrali trattate (circa 800 pazienti), è stato osservato un caso di emorragia nel SNC di grado 2 (1,2%) su 83 persone trattate con bevacizumab, secondo un’analisi intermedia sulla sicurezza.

In tutti gli studi clinici con Avastin®, emorragie delle mucose e della cute sono state osservate in quasi il 50% dei pazienti trattati con Avastin®. Le epistassi di grado 1 secondo NCI-CTC, della durata di meno di 5 minuti, che si risolvevano senza intervento medico e non richiedevano modifiche della terapia con Avastin®, erano le più comuni. I dati sulla sicurezza clinica indicano che la frequenza di emorragie lievi delle mucose e della cute (ad esempio epistassi) può dipendere dalla dose.

Sono state anche osservate emorragie lievi della cute e delle mucose in altre sedi, come emorragie gengivali o emorragie vaginali.

Tromboembolia (vedi sezione «Proprietà particolari»)

Tromboembolia arteriosa. Un aumento della frequenza di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, è stato osservato nei pazienti trattati con Avastin® in diverse indicazioni.

Negli studi clinici, la frequenza complessiva di reazioni tromboemboliche arteriose variava dal 3,8% nei gruppi trattati con Avastin® al 2,1% nei gruppi di controllo con chemioterapia. Esiti fatali sono stati osservati nell’0,8% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. L’ictus (incluso attacco ischemico transitorio) è stato registrato nel 2,7% dei pazienti trattati con Avastin® rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia; l’infarto miocardico è stato osservato nell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati solo con chemioterapia.

Uno studio clinico sulla valutazione di Avastin® in combinazione con 5-fluorouracile/acido folico (AVF2192g) ha incluso pazienti con carcinoma colorettale metastatico non candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio, la tromboembolia arteriosa è stata osservata nell’11% (11 su 100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6 su 104) dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.

Tromboembolia venosa. La frequenza di tromboembolia venosa negli studi clinici è stata comparabile nei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia e nei pazienti del gruppo di controllo trattati solo con chemioterapia. La tromboembolia venosa include embolia polmonare, trombosi venosa profonda e tromboflebite.

Negli studi clinici con diverse indicazioni, la frequenza complessiva di tromboembolia venosa variava dal 2,8% al 17,3% nel gruppo trattato con Avastin® rispetto al 3,2–15,6% nei gruppi di controllo.

Tromboembolie venose di grado 3–5 sono state registrate nel 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia + bevacizumab rispetto al 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (in tutte le indicazioni, escluso il carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico).

In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, eventi di tromboembolia venosa di grado 3–5 sono stati registrati in quasi il 15,6% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con paclitaxel e cisplatino rispetto al 7,0% dei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino.

Nei pazienti che sviluppano tromboembolia venosa, esiste un rischio aumentato di recidiva con Avastin® e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.

Scompenso cardiaco congestizio

Fino ad oggi, negli studi clinici lo scompenso cardiaco congestizio si è verificato con Avastin® in tutte le indicazioni oncologiche, ma principalmente nel carcinoma mammario metastatico. In quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, B017708 e AVF3694g) su pazienti con carcinoma mammario metastatico, lo scompenso cardiaco congestizio di grado 3 o superiore è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto allo 0,9% nei gruppi di controllo. Nei pazienti dello studio AVF3694g che hanno ricevuto antracicline contemporaneamente a bevacizumab, la frequenza di scompenso cardiaco congestizio di grado 3 o superiore nei gruppi trattati con bevacizumab e nei gruppi di controllo è stata paragonabile a quella osservata in altri studi sul carcinoma mammario metastatico: 2,9% nel gruppo antracicline + bevacizumab e 0% nel gruppo antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g, la frequenza di scompenso cardiaco congestizio di tutti i gradi di gravità è stata simile nei gruppi trattati con antracicline + Avastin® (6,2%) e antracicline + placebo (6,0%).

Nella maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato scompenso cardiaco congestizio durante lo studio sul carcinoma mammario metastatico, si è osservato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione del ventricolo sinistro dopo un trattamento farmacologico appropriato.

Nei maggiori studi clinici con Avastin®, i pazienti con scompenso cardiaco congestizio preesistente di classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association sono stati esclusi. Pertanto, non ci sono informazioni sul rischio di scompenso cardiaco congestizio in questi pazienti.

La terapia antecedente con antracicline e/o la radioterapia precedente al torace sono fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco congestizio.

Un aumento della frequenza di scompenso cardiaco congestizio è stato osservato negli studi clinici su pazienti con linfoma B a grandi cellule diffuso che hanno ricevuto bevacizumab con una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m². In questo studio di fase III, è stato confrontato rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) + bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. La frequenza di scompenso cardiaco congestizio in entrambi i gruppi è stata più alta rispetto a quanto precedentemente osservato con la terapia a base di doxorubicina, con una frequenza più alta nel gruppo R-CHOP + bevacizumab. Questi risultati indicano che i pazienti che ricevono una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m² in combinazione con bevacizumab devono essere attentamente monitorati e sottoposti a un’adeguata valutazione cardiaca.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni da infusione (vedi sezioni «Proprietà particolari», «Effetti indesiderati registrati nel periodo post-commercializzazione»)

In alcuni studi clinici, le reazioni anafilattiche e di tipo anafilattico si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Per frequenza, queste reazioni sono comuni (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).

Infezioni

In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, episodi di infezioni di grado 3–5 sono stati registrati nel 24% dei pazienti trattati con Avastin® in combinazione con paclitaxel e topotecan rispetto al 13% dei pazienti trattati con paclitaxel e topotecan.

Insufficienza ovarica / fertilità (vedi sezioni «Proprietà particolari» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»)

Nello studio di fase III NSABP C-08 sull’uso di Avastin® nel trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definiti come amenorrea per almeno 3 mesi, livello di ormone follicolo-stimolante ≥30 mIU/ml e test di gravidanza negativo per β-gonadotropina corionica umana, è stata studiata in 295 donne in premenopausa. Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati osservati nel 2,6% dei pazienti nel gruppo mFOLFOX-6 rispetto al 39% dei pazienti nel gruppo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Dopo l’interruzione del trattamento con bevacizumab, la funzione ovarica si è ripristinata nell’86,2% delle donne. L’impatto a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità è sconosciuto.

Alterazioni degli esami di laboratorio

La riduzione del numero di neutrofili, leucociti e la presenza di proteine nell’urina possono essere associate al trattamento con Avastin®.

Negli studi clinici, le seguenti alterazioni degli esami di laboratorio di grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) sono state osservate con una differenza di almeno il 2% nei pazienti trattati con Avastin® rispetto ai gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell’emoglobina, ipokaliemia, iponatriemia, riduzione del numero di leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Gli studi clinici hanno dimostrato un aumento transitorio del livello di creatinina nel siero (1,5–1,9 volte superiore al livello basale) associato all’uso di Avastin®, sia con che senza proteinuria. Tale aumento non è stato associato a una maggiore frequenza di manifestazioni cliniche di disfunzione renale nei pazienti trattati con Avastin®.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici randomizzati, l’età superiore a 65 anni è stata associata a un rischio aumentato di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico. Nei pazienti di età superiore a 65 anni si è osservata anche una maggiore frequenza di leucopenia di grado 3–4 e trombocitopenia, nonché neutropenia (tutti i gradi), diarrea, nausea, cefalea e debolezza rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni trattati con Avastin® (vedi sezioni «Proprietà particolari» e «Effetti indesiderati»). In uno studio clinico, la frequenza di ipertensione arteriosa di grado ≥3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. In uno studio su pazienti con carcinoma ovarico ricorrente resistente ai farmaci a base di platino, sono stati anche registrati casi di alopecia, mucosite, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione arteriosa con una frequenza almeno del 5% superiore nel gruppo trattato con bevacizumab e chemioterapia nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni trattati con bevacizumab.

La frequenza di sviluppo di altri effetti indesiderati, inclusa perforazione del tratto gastrointestinale, complicazioni della guarigione delle ferite, proteinuria, scompenso cardiaco congestizio ed emorragia, nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) trattati con Avastin® è stata paragonabile a quella nei pazienti di età ≤65 anni.

Bambini

La sicurezza dell’uso di Avastin® in bambini e adolescenti non è stata stabilita. Avastin® non è approvato per l’uso in pazienti di età inferiore a 18 anni. Sono stati pubblicati dati che riportano casi di osteonecrosi in sedi extra-mandibolari in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con Avastin®.

Effetti indesiderati registrati nel periodo post-commercializzazione

Infezioni e infestazioni: rari — fascite necrotizzante, di solito secondaria a complicazioni della guarigione della ferita, perforazione gastrointestinale e formazione di fistola (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Patologie del sistema immunitario: comuni: reazioni di ipersensibilità, reazioni da infusione (frequenza non nota) con possibili manifestazioni associate: dispnea/difficoltà respiratorie, vampate/rossore/eruzione cutanea, ipotensione arteriosa o ipertensione arteriosa, desaturazione dell’ossigeno, dolore toracico, brividi, nausea/vomito (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Rari: shock anafilattico (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Disturbi del sistema nervoso: molto rari — encefalopatia ipertensiva (vedi sezione «Proprietà particolari»); rari — sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Patologie vascolari: microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con proteinuria (frequenza sconosciuta), con o senza co-somministrazione di sunitinib (vedi sezioni «Proprietà particolari», «Effetti indesiderati»).

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comuni — disfonia; frequenza sconosciuta — perforazione del setto nasale, ipertensione polmonare.

Patologie epatobiliari: frequenza sconosciuta — perforazione della cistifellea.

Patologie gastrointestinali: frequenza sconosciuta — ulcera gastrointestinale.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sono stati osservati casi di osteonecrosi delle ossa mascellari in pazienti trattati con Avastin®. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con fattori di rischio noti per osteonecrosi delle ossa mascellari, in particolare pazienti trattati con bifosfonati e/o con patologia parodontale anamnestica e che hanno richiesto intervento odontoiatrico invasivo (vedi sezione «Proprietà particolari»). Sono stati osservati casi di osteonecrosi in sedi extra-mandibolari in bambini trattati con Avastin®.

Malformazioni congenite, ereditarie e genetiche: sono stati osservati casi di malformazioni fetali in donne trattate con bevacizumab come monoterapia o in combinazione con agenti chemioterapici con nota tossicità embriotossica (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione della soluzione fisiologica 0,9% per iniezioni. Quando bevacizumab è stato diluito con soluzione glucosata al 5%, è stato osservato un processo di degradazione del medicinale Avastin® dipendente dalla concentrazione.

Non sono state osservate incompatibilità tra il medicinale Avastin® e sacche in polivinilcloruro o poliolefina, né con i sistemi per infusione.

Confezione.

100 mg / 4 ml o 400 mg / 16 ml in un flacone. 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Roche Diagnostics GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germania