Avastin®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Avastin® (Avastin®)

Skład:

substancja czynna: bevacizumab;

1 fiolka (4 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego) zawiera 100 mg (25 mg/ml) bevacizumabu lub

1 fiolka (16 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego) zawiera 400 mg (25 mg/ml) bevacizumabu;

substancje pomocnicze: α,α-trehalozę dwuwodną; fosforan sodu dwuwodny, monohydrat; fosforan sodu wodorodwutlenowy bezwodny; polisorbat 20; wodę do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta lub lekko mleczna ciecz, bezbarwna lub jasno-brązowa.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń/ receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.

Kod ATC L01F G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bezwacizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne, wytwarzane metodą DNA-rekombinowaną w komórkach jajników chomika chińskiego. Bezwacizumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym czynnikiem wazkogenetycznym i angiogenezie, hamując w ten sposób wiązanie VEGF z jego receptorami Flt-1 (VEGFR-1) oraz KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności czynnika wzrostu śródbłonka naczyń prowadzi do zmniejszenia ukrwienia guza, normalizuje naczynia niezaatakowane przez guz, hamuje powstawanie nowych naczyń w guzie, co skutkuje hamowaniem wzrostu guza.

Podanie bezwacizumabu lub jego pierwotnego przeciwciała mysiego w modelu ksenotransplantatów nowotworów złośliwych u myszy bez tymusu wywoływało aktywne działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkich guzów, w tym guzów okrężnicy, piersi, mózgu, trzustki oraz gruczołu krokowego. Hamowano postępowanie choroby przerzutowej oraz zmniejszano przepuszczalność mikronaczyń.

Kliniczna skuteczność

*Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie ogólne.

**Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez progresji.

***Pierwotne punkty końcowe to przeżycie bez progresji w ciągu 6 miesięcy oraz częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR) według oceny niezależnej.

1Górny limit ufności nie może być określony.

#Razem zrandomizowano 154 pacjentów (ogólny status ECOG 0 lub 1).

HR — hazard ratio (współczynnik ryzyka).

IFL — irynotekan, 5-fluorouracyl, leukoworyna.

FOLFOX4 — leukoworyna, 5-fluorouracyl, oksaliplatyna.

CT — chemioterapia.

mCRC — przerzutowy rak jelita grubego.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne dotyczące bevacizumabu pochodzą z 10 badań klinicznych u pacjentów z nowotworami litymi. We wszystkich badaniach klinicznych bevacizumab podawano w formie wlewów dożylnych. Szybkość wlewu oparto na tolerancji, przy czym początkowy czas infuzji wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bevacizumabu była liniowa w zakresie dawek od 1 do 10 mg/kg.

Rozkład

Typowa wartość objętości centralnej (Vc) wynosi 2,73 l u kobiet i 3,28 l u mężczyzn, co odpowiada poziomowi opisanemu dla IgG i innych przeciwciał monoklonalnych. Objętość rozkładu obwodowego (Vp) wynosi odpowiednio 1,69 l i 2,35 l u kobiet i mężczyzn przy podawaniu bevacizumabu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Po skorygowaniu dawki uwzględniającej masę ciała, Vc u mężczyzn jest o 20% większy niż u kobiet.

Biotransformacja

Po pojedynczym dożylnym podaniu 125I-bevacizumabu królikom jego właściwości metaboliczne były podobne do właściwości naturalnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i eliminacja bevacizumabu odpowiadają metabolizmowi i eliminacji endogennej IgG, tj. głównie odbywają się drogą proteolitycznego kataholizmu we wszystkich komórkach organizmu, w tym w komórkach śródbłonka, a nie drogą wydalania przez nerki i wątrobę. Wiązanie IgG z receptorami FcRn chroni ją przed metabolizmem komórkowym i zapewnia długie półtanie.

Eliminacja

Clirens bevacizumabu wynosi średnio 0,188 l/dobę u kobiet i 0,220 l/dobę u mężczyzn. Po skorygowaniu dawki uwzględniającej masę ciała clirens bevacizumabu u mężczyzn jest o 17% wyższy niż u kobiet. Zgodnie z modelem dwuskładnikowym typowy okres półtowania wynosi 18 dni u kobiet i 20 dni u mężczyzn.

Niski poziom albumin i wysokie obciążenie nowotworowe ogólnie wskazują na ciężki przebieg choroby. Clirens bevacizumabu jest o około 30% szybszy u pacjentów z niskim stężeniem albumin w surowicy krwi i o 7% szybszy u osób z wysokim obciążeniem nowotworowym w porównaniu z typowym pacjentem ze średnią wartością albumin i średnim obciążeniem nowotworowym.

Specjalne grupy pacjentów

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu cech demograficznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów. U dorosłych wyniki wskazały na brak różnic w farmakokinetyce bevacizumabu w zależności od wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka bevacizumabu nie była badana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nerki nie są głównym organem metabolizmu i eliminacji bevacizumabu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka bevacizumabu nie była badana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ wątroba nie jest głównym organem metabolizmu i eliminacji bevacizumabu.

Dzieci. Farmakokinetykę bevacizumabu oceniono u 152 dzieci, nastolatków i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 roku życia, od 5,9 do 125 kg) w 4 badaniach klinicznych przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że clirens i objętość rozkładu bevacizumabu są porównywalne u pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych po znormalizowaniu do masy ciała, z tendencją do zmniejszania ekspozycji przy zmniejszaniu masy ciała. Dane wskazują na brak wpływu wieku, przy uwzględnieniu masy ciała, na farmakokinetykę bevacizumabu.

Farmakokinetykę bevacizumabu dokładnie zbadano przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej u 70 pacjentów w badaniu BO20924 (od 1,4 do 17,6 roku życia; od 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu klinicznym BO25041 (od 1 do 17 roku życia; od 11,2 do 82,3 kg). W badaniu klinicznym BO20924 ekspozycja na bevacizumab była głównie niższa w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem po podaniu tej samej dawki. W badaniu klinicznym BO20924 ekspozycja na bevacizumab była praktycznie taka sama jak u typowego dorosłego pacjenta po podaniu tej samej dawki. W obu badaniach zaobserwowano tendencję do zmniejszania ekspozycji przy zmniejszaniu masy ciała.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przerzutowego raka jelita grubego:

• w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirydyny.

Leczenie przerzutowego raka piersi:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z paklitakselą;
• leczenie pierwszej linii w połączeniu z kapacytabinem (gdy leczenie innymi schematami chemioterapii, w tym taksanami lub antracyklinami, uznaje się za nieuzasadnione). Pacjentom, którzy otrzymywali leczenie oparte na taksanach i antracyklinach w trybie terapii adiuwantnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, nie należy podawać Avastin® w połączeniu z kapacytabinem.

Leczenie nierozszerzalnego, rozsianego, przerzutowego lub nawracającego nieoskrzelokomórkowego raka płuca, z wyjątkiem raka płuca typu niepłaskokomórkowego:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Leczenie rozsianego nierozszerzalnego, przerzutowego lub nawracającego niepłaskokomórkowego nieoskrzelokomórkowego raka płuca z mutacjami aktywującymi EGFR (EGFR – receptor czynnika wzrostu naskórka) u dorosłych pacjentach:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z erlotynibem.

Leczenie rozsianego i/lub przerzutowego raka komórkowego nerkowego u dorosłych pacjentach:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z interferonem alfa-2a.

Leczenie rozsianego (stopnie III B, III C i IV wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO)) raka nabłonkowego jajnika, rury jajnikowej i pierwotnego raka otrzewnej u dorosłych pacjentach:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z karboplatyną i paklitakselą.

Leczenie pierwszego nawrotu raka nabłonkowego jajnika, rury jajnikowej i pierwotnego raka otrzewnej wrażliwego na leczenie lekami platynowymi:

• w połączeniu z karboplatyną i gemcytabinem lub w połączeniu z karboplatyną i paklitakselą u dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii bevacyzumabem ani innymi inhibitorami VEGF ani środkami działającymi na receptor VEGF.

Leczenie nawracającego raka nabłonkowego jajnika, rury jajnikowej i pierwotnego raka otrzewnej opornego na leczenie lekami platynowymi:

• w połączeniu z paklitakselą, topotekanem lub pegilowanym liposomalnym doksorubicyną u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali nie więcej niż dwa poprzednie reżimy chemioterapii i którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii bevacyzumabem ani innymi inhibitorami VEGF ani środkami działającymi na receptor VEGF.

Leczenie utrzymującego się, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy:

• w połączeniu z paklitakselą i cyplatyną lub alternatywnie z paklitakselą i topotekanem u dorosłych pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać terapii lekami platynowymi.

Leczenie nawracającego glejaka wielopostaciowego (stopień IV wg WHO):

• jako monoterapia po poprzednim leczeniu temozolomidem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bevacyzumab lub którykolwiek inny składnik leku, leki oparte na komórkach jajnika chińskiego chomika lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. Ciąża.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bevacyzumabu

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu jednoczesnego stosowania chemioterapii na farmakokinetykę bevacyzumabu. Nie zaobserwowano statystycznie ani klinicznie istotnej różnicy w klirensie bevacyzumabu u pacjentów otrzymujących lek Avastin® jako monoterapię w porównaniu z pacjentami otrzymującymi Avastin® w połączeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub innymi lekami chemioterapeutycznymi (irynotekan, 5-fluorouracyl, lewokorydyna; 5-fluorouracyl/lewokorydyna; karboplatyna/paklitaksel; kapacytabin; doksorubicyna lub cyplacyna/gemcytabin).

Wpływ bevacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę jednoczesnie stosowanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) ani leku chemioterapeutycznego irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapacytabinu, oksaliplatyny (pomiar prowadzono dla wolnego i ogólnego stężenia platyny) i cyplatyny. Nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę gemcytabinu.

Połączenie bevacyzumabu i maleinianu suninibu

W dwóch badaniach klinicznych przerzutowego raka komórkowego nerkowego zgłoszono mikroangiopatyczną anemię hemolityczną u 7 z 19 pacjentów otrzymujących leczenie bevacyzumabem (10 mg/kg co 2 tygodnie) w połączeniu z maleinianem suninibu (50 mg dziennie).

Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna to zaburzenie hemolityczne objawiające się fragmentacją erytrocytów, anemią i trombocytopenią. Ponadto u niektórych z tych pacjentów obserwowano nadciśnienie (w tym kryzy nadciśnieniowe), podwyższenie stężenia kreatyniny i objawy neurologiczne. Wszystkie te objawy były odwracalne po zaprzestaniu leczenia bevacyzumabem i maleinianem suninibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Połączenie z terapią opartą na platynie lub taksanach (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Niepożądane działania”)

Zwiększenie częstości występowania ciężkiej neutropenii, neutropenii febrylnej oraz infekcji z ciężką neutropenią lub bez (w tym przypadki śmiertelne) obserwowano głównie u pacjentów otrzymujących terapię opartą na platynie lub taksanach w leczeniu nieoskrzelokomórkowego raka płuca i przerzutowego raka piersi.

Terapia promieniowaniem

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania terapii promieniowaniem i leku Avastin® nie zostały ustalone.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw receptorom EGFR w połączeniu z chemioterapią zawierającą bevacyzumab

Badania interakcji nie przeprowadzono. Przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw receptorom EGFR nie należy stosować w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w połączeniu z chemioterapią zawierającą bevacyzumab. Wyniki randomizowanych badań klinicznych III fazy PACCE i CAIRO-2 wskazują, że u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw receptorom EGFR – panitumumabu i cetuksymabu – odpowiednio, w połączeniu z bevacyzumabem i chemioterapią wiąże się ze skróceniem przeżycia wolnego od progresji i/lub ogólnego przeżycia, a także z zwiększeniem toksyczności w porównaniu z leczeniem bevacyzumabem i chemioterapią stosowanymi oddzielnie.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

W celu zapewnienia lepszej śledzialności leków biologicznych nazwa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Perforacje przewodu pokarmowego i przetoki (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących Avastin® istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego i pęcherza żółciowego. Stan zapalny w jamie brzusznej jest czynnikiem ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.

Poprzednie napromienienie jest czynnikiem ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych Avastin® z powodu nawracającego, uodparnialnego lub przerzutowego raka szyjki macicy; wszyscy pacjenci z perforacją przewodu pokarmowego mieli w wywiadzie napromienienie. Leczenie należy całkowicie przerwać pacjentom, u których rozwinęła się perforacja przewodu pokarmowego.

Przetoki gastrointestynalno-vaginalne w badaniu GOG-0240

Pacjenci leczeni Avastin® z powodu nawracającego, uodparnialnego lub przerzutowego raka szyjki macicy mają zwiększone ryzyko rozwoju przetok między pochwa a dowolnym odcinkiem przewodu pokarmowego (przetoki gastrointestynalno-vaginalne). Poprzednie napromienienie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok gastrointestynalno-vaginalnych; wszyscy pacjenci z przetokami gastrointestynalno-vaginalnymi mieli w wywiadzie napromienienie. Nawrót raka w obszarze, w którym wcześniej przeprowadzono napromienienie, jest dodatkowym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok gastrointestynalno-vaginalnych.

Przetoki niezwiązane z przewodem pokarmowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

U pacjentów leczonych Avastin® występuje zwiększone ryzyko wystąpienia przetok.

Leczenie Avastin® należy odstawić pacjentom z przetoką tchawiczo-przełykową lub przetoką dowolnej lokalizacji stopnia 4.

Informacje dotyczące kontynuacji leczenia Avastin® u pacjentów z innymi przetokami są ograniczone.

W przypadku pojawienia się przetoki wewnętrznej, która nie przenika do przewodu pokarmowego, należy rozważyć odstawienie leku Avastin®.

Powikłania gojenia ran (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Avastin® może negatywnie wpływać na gojenie ran. Zgłaszano poważne powikłania gojenia ran, w tym przetoki przewodu pokarmowego, zakończone śmiercią. Leczenia bevacizumabem nie należy rozpoczynać wcześniej niż 28 dni po dużym zabiegu chirurgicznym ani do czasu pełnego gojenia rany chirurgicznej. W przypadku wystąpienia podczas leczenia powikłań związanych z gojeniem rany, leczenie Avastin® należy tymczasowo odstawić do pełnego gojenia rany. Leczenie należy przerwać w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego.

Rzadko zgłaszano wystąpienie martwiczejącego zapalenia faszczyn, w tym zakończonego śmiercią, u pacjentów otrzymujących leczenie Avastin®. Stan ten zazwyczaj jest wtórny w stosunku do powikłań gojenia rany, perforacji przewodu pokarmowego lub powstawania przetok. Dlatego Avastin® należy odstawić pacjentom, u których rozwinęło się martwicze zapalenie faszczyn, oraz natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących Avastin® obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa pozwalają przypuszczać, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego zależy od dawki bevacizumabu. Avastin® można podawać tylko pacjentom z wcześniej skompensowanym nadciśnieniem tętniczym. Brak danych dotyczących wpływu leku Avastin® na pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w momencie rozpoczęcia leczenia. Podczas terapii lekiem Avastin® zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

W większości przypadków normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest dzięki stosowaniu standardowej terapii przeciw nadciśnieniu, dostosowanej do konkretnej sytuacji klinicznej. Nie zaleca się podawania diuretyków pacjentom otrzymującym chemioterapię opartą na cisplatynie. Avastin® należy odstawić, jeśli nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotne, nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą terapii przeciw nadciśnieniu lub w przypadku wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej części mózgu (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących Avastin® rzadko obserwowano objawy wskazujące na zespół odwracalnej encefalopatii tylnej części mózgu. Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej części mózgu to rzadka choroba neurologiczna, która objawia się m.in. drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami stanu psychicznego, zaburzeniami wzroku, korową ślepotą z nadciśnieniem lub bez. Diagnozę zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej części mózgu można potwierdzić za pomocą metod wizualizacji mózgu, z preferencją dla rezonansu magnetycznego (MRI).

W przypadku rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej części mózgu należy leczyć objawy specyficzne, w tym kontrolować nadciśnienie tętnicze, oraz przerwać terapię lekiem Avastin®. Bezpieczeństwo ponownego cyklu terapii lekiem Avastin® u takich pacjentów nie zostało ustalone.

Proteinuria (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Ryzyko rozwoju proteinurii jest zwiększone u pacjentów z wywiadem nadciśnienia tętniczego. Dostępne dane wskazują, że proteinuria wszystkich stopni (ogólne kryteria działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 3.0) może być związana z dawką. Przed rozpoczęciem i podczas terapii lekiem Avastin® zaleca się monitorowanie proteinurii. Proteinurię stopnia 4 (zespoł nerczy) obserwowano u niemal 1,4% pacjentów leczonych Avastin®. W przypadku rozwoju zespołu nerczycowego należy odstawić Avastin®.

Zakrzepica tętnicza (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepicy tętniczej, w tym udaru mózgu, przejściowego ataku niedokrwiennego i zawału mięśnia sercowego, była wyższa u pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z chemioterapią niż u pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię.

Zakrzepica tętnicza w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy tętniczej podczas leczenia Avastin®. Leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności.

W przypadku wystąpienia zakrzepicy tętniczej należy odstawić Avastin®.

Zakrzepica żylna (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Podczas leczenia Avastin® obserwuje się zwiększone ryzyko zakrzepicy żyłnej, w tym zakrzembicy płucnej.

Pacjenci leczeni Avastin® w połączeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu nawracającego, uodparnialnego lub przerzutowego raka szyjki macicy mają zwiększone ryzyko rozwoju zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych.

Leczenie Avastin® należy przerwać w przypadku wystąpienia zakrzembicy zagrożonej życiu (stopień 4), w tym zakrzembicy płucnej (ogólne kryteria działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 3.0). W przypadku zakrzembicy stopnia ≤3 należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta (ogólne kryteria działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 3.0).

Krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących Avastin® istnieje zwiększone ryzyko krwawień, szczególnie związanych z guzem. W przypadku wystąpienia krwawienia stopnia 3 lub 4 należy odstawić Avastin®.

Pacjentów z objawami i objawami nieleczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie włączano do badań klinicznych leku Avastin® na podstawie wyników badań obrazowych. Dlatego ryzyko krwawienia w OUN u tych pacjentów nie było badane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów krwawienia w OUN. W przypadku wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego należy przerwać leczenie Avastin®.

Brak informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku Avastin® u pacjentów z wrodzonymi zaburzeniami krzepnięcia, nabytymi koagulopatiami oraz u pacjentów otrzymujących pełną dawkę leków przeciwkrzepnych z powodu zakrzembicy przed rozpoczęciem leczenia Avastin®, ponieważ tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Avastin® tym pacjentom. Jednak u pacjentów z zakrzembicą żylną, którzy otrzymywali Avastin® i warfarynę w pełnej dawce w związku z wystąpieniem zakrzembicy żylniej, nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień stopnia 3 i wyższego.

Krwawienia płucne / kaszel krwisty

Pacjenci z rakiem niepłaskokomórkowym płuc otrzymujący Avastin® mają zwiększone ryzyko poważnych, a w niektórych przypadkach śmiertelnych krwawień płucnych / kaszlu krwistego. Pacjentom, którzy niedawno mieli krwawienie / kaszel krwisty (powyżej 2,5 ml krwi), nie należy przepisywać Avastin®.

Rozwarstwienie tętnic i tętniaki

Stosowanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu tętniaków i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia Avastin® należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Niewydolność serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki niewydolności serca. Obserwowano zarówno bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, jak i niewydolność serca wymagającą terapii lub hospitalizacji. Avastin® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak choroba niedokrwienna serca lub niewydolność serca w wywiadzie.

W większości przypadków niewydolność serca występowała u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami, radioterapię lewej klatki piersiowej oraz mieli inne czynniki ryzyka rozwoju niewydolności serca.

W badaniu AVF3694g u pacjentów otrzymujących antracykliny oraz u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antracyklin, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania niewydolności serca wszystkich stopni ciężkości w grupie leczonej schematem antracykliny + bevacizumab w porównaniu z monoterapią antracyklinami. Niewydolność serca stopnia 3 lub wyższego występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię. Takie same wyniki obserwowano w innych badaniach przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy nie otrzymywali wspomagającego leczenia antracyklinami.

Neutropenia i infekcje (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Podczas terapii lekiem Avastin® w połączeniu z niektórymi reżimami chemioterapii mielotoksycznej zaobserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej neutropenii, neutropenii febrylnej lub infekcji z ciężką neutropenią lub bez (w tym przypadki zakończone śmiercią) w porównaniu z samą chemioterapią. Te zjawiska obserwowano głównie przy stosowaniu leku Avastin® w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie lub taksanach w leczeniu raka niepłaskokomórkowego płuc, przerzutowego raka piersi oraz w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w leczeniu nawracającego, uodparnialnego lub przerzutowego raka szyjki macicy.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) / reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Podczas terapii lekiem Avastin® występuje zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji infuzyjnych i reakcji nadwrażliwości (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Jak przy stosowaniu wszystkich humanizowanych przeciwciał monoklonalnych, zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta podczas leczenia Avastin®. W przypadku wystąpienia reakcji należy przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie systematycznej premedykacji jest nieuzasadnione.

Osteonekroza kości żuchwy (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Przypadki osteonekrozy kości żuchwy odnotowano u pacjentów z rakiem leczonych Avastin®. Większość przypadków wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej lub równocześnie z lekiem Avastin® otrzymywali bisfosfoniany dożylnie, u których ryzyko rozwoju osteonekrozy kości żuchwy jest znane. Należy przepisywać Avastin® z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów dożylnie lub przy kolejnym stosowaniu leku Avastin® i bisfosfonianów.

Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są znanym czynnikiem ryzyka rozwoju osteonekrozy kości żuchwy. Przed rozpoczęciem leczenia Avastin® pacjenci powinni przejść stomatologiczne badanie jamy ustnej i, w razie potrzeby, poddać się zapobiegawczym zabiegom stomatologicznym. Jeśli pacjent wcześniej otrzymywał lub otrzymuje bisfosfoniany dożylnie, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Stosowanie do wnętrza ciała szklistego

Avastin® nie jest wskazany do stosowania do wnętrza ciała szklistego.

Zaburzenia narządu wzroku

Zgłoszono poważne zaburzenia narządu wzroku po podaniu leku Avastin® dożylnie do ciała szklistego w niezarejestrowanym wskazaniu u pacjentów z nowotworami złośliwymi: infekcyjny zapalenie wnętrza oka (endoftalmia); zapalenie wnętrza oka, w tym sterylne zapalenie wnętrza oka, zapalenie tunic oka (uveitis), zapalenie ciała szklistego; odwarstwienie siatkówki; pęknięcie nabłonka pigmentowego siatkówki; podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; krwawienie wewnątrzgałkowe, w tym krwawienie do ciała szklistego, krwawienie do siatkówki; krwawienie do spojówek. Niektóre z zaburzeń narządu wzroku były poważnymi działaniami niepożądanymi różnego stopnia utraty wzroku, w tym ślepotą trwałą.

Efekty systemowe po podaniu leku Avastin® do ciała szklistego

Zmniejszenie stężenia krążącego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) wykazano po podaniu inhibitorów VEGF do ciała szklistego. Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego zgłaszano reakcje systemowe, w tym krwawienia niezwiązane z narządem wzroku i zakrzepice tętnicze.

Wygasanie czynności jajników / płodność

Avastin® może zaburzać płodność u kobiet (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Działania niepożądane”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Avastin® należy omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym strategie zachowania płodności.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/fiolę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Imunogenność

Pacjenci w dwóch badaniach fazy III badających leczenie adiuwantowe raka okrężnicy byli badani immunologicznym testem pod kątem obecności przeciwciał przeciwko lekowi Avastin®. Spośród 2233 pacjentów pozytywny wynik stwierdzono u 14 pacjentów (0,6%), u trzech z nich wykryto przeciwciała neutralizujące.

Kliniczne znaczenie takiej reakcji immunologicznej na Avastin® jest nieznane. Jednak żadne niepożądane zdarzenie u żadnego pacjenta, u którego rozwinęły się przeciwciała przeciwko lekowi Avastin®, nie było związane z reakcją nadwrażliwości typu I ani reakcją immunokompleksową typu III.

Dane dotyczące immunogenności w dużym stopniu zależą od czułości i specyficzności stosowanego testu oraz mogą również zależeć od takich czynników jak sposób przygotowania próbek, czas pobrania próbek, interakcje z innymi lekami, leczenie wspomagające i podstawowa choroba. Z tego powodu porównywanie częstości występowania przeciwciał przeciwko lekowi Avastin® w różnych wskazaniach lub z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym lekom białkowym może prowadzić do błędnych wniosków.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować wiarygodne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania leku Avastin® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym możliwość wystąpienia wad wrodzonych. Wiadomo, że IgG przenikają przez barierę łożyskową, a Avastin® może hamować angiogenezę u płodu. Z tego powodu istnieje podejrzenie, że Avastin® może powodować poważne wady rozwojowe płodu podczas ciąży. W okresie pozarejestrowym stosowania leku obserwowano przypadki nieprawidłowości u płodów u kobiet, które otrzymywały leczenie bevacizumabem jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi o znanym działaniu embrionotoksycznym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Avastin® jest przeciwwskazany w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bevacizumab przenika (wydzielany) do mleka matki. Ponieważ IgG matki wydzielane są z mlekiem matki, a Avastin® może zaburzać wzrost i rozwój noworodka, kobietom należy zalecić przerwanie karmienia piersią podczas terapii lekiem Avastin® oraz co najmniej przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Avastin®.

Płodność

Badania toksyczności na zwierzętach wykazały, że wielokrotne dawki bevacizumab mogą szkodliwie wpływać na płodność samic. W badaniu fazy III leczenia adiuwantowego pacjentek z rakiem okrężnicy stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowych przypadków wygasania czynności jajników w grupie bevacizumabu w porównaniu z grupą kontrolną. Po odstawieniu leczenia bevacizumabem czynność jajników odzyskiwana była u większości pacjentek. Długotrwały wpływ leczenia bevacizumabem na płodność jest nieznany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Avastin® nie ma wpływu lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Takie objawy jak senność i omdlenia obserwowano podczas stosowania leku Avastin® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjenci odczuwają objawy wpływające na ich wzrok, koncentrację lub zdolność reagowania, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów do czasu ustąpienia objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Avastin® może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w terapii przeciwnowotworowej.

Nie zaleca się zmniejszania dawki bevacizumabu z powodu działań niepożądanych. W razie potrzeby leczenie lekiem Avastin® należy całkowicie lub tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Standardowy schemat dawkowania

Rak jelita grubego z przerzutami

5 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie lub 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie, albo 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Leczenie lekiem Avastin® zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak piersi z przerzutami

10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Leczenie lekiem Avastin® zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Nie małokomórkowy rak płuć

Pierwsza linia leczenia niepłaskonabłonkowego nie małokomórkowego raka płuca w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

W połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, po czym stosowanie leku Avastin® jako monoterapii aż do wystąpienia objawów postępu choroby podstawowej.

7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Korzyść kliniczna u pacjentów z nie małokomórkowym rakiem płuca została wykazana przy stosowaniu obu dawek – 7,5 mg/kg i 15 mg/kg.

Leczenie lekiem Avastin® zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pierwsza linia leczenia niepłaskonabłonkowego nie małokomórkowego raka płuca z mutacjami aktywującymi EGFR w połączeniu z erlotynibem

Badanie na obecność mutacji EGFR należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia kombinowanego lekiem Avastin® i erlotynibem. Ważne jest stosowanie zwalidowanych i niezawodnych metod, aby uniknąć fałszywych wyników.

Zalecana dawka leku Avastin® w połączeniu z erlotynibem to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Zaleca się kontynuowanie leczenia kombinowanego lekiem Avastin® i erlotynibem aż do postępu choroby.

Informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania erlotynibu należy uzyskać z instrukcji do leku erlotynibu.

Rozsiany i/lub metastatyczny rak komórkowy nerkowy

10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Leczenie lekiem Avastin® zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak nabłonkowy jajnika, jajowodu i pierwotny rak otrzewnej

Pierwsza linia leczenia: w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, po czym stosowanie leku Avastin® jako monoterapii aż do postępu choroby podstawowej lub przez maksymalnie 15 miesięcy, albo do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

Zalecana dawka leku Avastin® to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Leczenie nawrotu choroby: Avastin® stosuje się w połączeniu z karboplatyną i gemcytabiną przez 6–10 cykli leczenia lub w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6–8 cykli leczenia, po czym długotrwałe stosowanie leku Avastin® jako monoterapii aż do postępu choroby. Zalecana dawka leku Avastin® to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Leczenie nawrotu choroby opornej na leki platynowe: Avastin® stosuje się w połączeniu z jednym z następujących leków: paklitaksel, topotekan (stosowany co tydzień) lub pegilowany liposomalny doksorubicyna. Zalecana dawka leku Avastin® w tych przypadkach to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie w formie dożylnej infuzji. Gdy Avastin® jest stosowany w połączeniu z topotekanem (w dniach 1–5 co 3 tygodnie), zalecana dawka leku to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji. Zalecana długość trwania leczenia to aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak szyjki macicy

Avastin® stosuje się w połączeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i topotekan.

Zalecana dawka leku Avastin® to 15 mg/kg masy ciała, podawana raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Zaleca się kontynuować leczenie aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Recurrent glioblastoma

Zalecana dawka leku Avastin® to 10 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie w formie dożylnej infuzji. Zaleca się kontynuowanie leczenia lekiem Avastin® aż do postępu choroby. Stosowanie dawki 15 mg/kg co 3 tygodnie nie jest uzasadnione dostępnymi danymi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym: u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji nerek: bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacizumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były badane.

Zaburzenia funkcji wątroby: bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacizumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacizumabu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne” nie pozwalają na formułowanie żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania bevacizumabu u dzieci w leczeniu raka jelita grubego, raka piersi, raka płuca, raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej, szyjki macicy oraz nerek.

Sposób podania

Pierwszą dawkę leku podaje się w ciągu 90 minut w formie dożylnej infuzji. Jeśli pierwsza infuzja została dobrze tolerowana, drugie podanie można przeprowadzić w ciągu 60 minut. Jeśli infuzja w ciągu 60 minut została dobrze tolerowana, wszystkie kolejne podania można przeprowadzać w ciągu 30 minut.

Nie wolno podawać leku Avastin® dożylnie w sposób strumieniowy ani bolusowy!

Nie zaleca się zmniejszania dawki w związku z niepożądanymi reakcjami. W przypadku wskazań terapię należy całkowicie odstawić lub tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podania leku Avastin®

Lek Avastin® powinien być przygotowywany do stosowania przez personel medyczny w warunkach aseptycznych w celu zapewnienia sterylności przygotowanego roztworu. Do przygotowania leku Avastin® do podania należy używać sterylnej igły i strzykawki.

Leku Avastin® w postaci infuzji nie wolno podawać ani rozpuszczać w roztworach glukozy. Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Należy odmierzyć wymaganą ilość bevacizumabu i rozcieńczyć do wymaganego objętości do podania 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Stężenie bevacizumabu w przygotowanym roztworze powinno zawierać się w granicach 1,4–16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą ilość leku Avastin® można rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań do całkowitej objętości 100 ml.

Przed podaniem roztwór należy sprawdzić pod kątem obecności mechanicznych zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.

Lek Avastin® przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku, ponieważ nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie zaobserwowano braku zgodności leku Avastin® z workami z poliwinylchloru (PVC) lub poliolefiną oraz z systemami do infuzji.

Stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 30 °C w 9 mg/ml (0,9 %) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być używany natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiadają użytkownikowi. Gotowy roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania leku Avastin® u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.

Przedawkowanie.

W przypadku podania leku w maksymalnej dawce 20 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie u kilku pacjentów odnotowano ciężki ból głowy typu migrenowego. Nie ma specyficznego antydota. Leczenie jest objawowe.

Reakcje niepożądane.

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Avastin® opiera się na danych dotyczących stosowania u ponad 5400 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali leczenie głównie lekiem Avastin® w połączeniu z chemioterapią.

Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi były: perforacje przewodu pokarmowego, krwawienia, w tym krwawienia płuca/krwawienia z płuc, częściej obserwowane u pacjentów z niegruczolakorakiem niedrobnokomórkowym płuc, zakrzepica tętnicza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Avastin® najczęściej obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze, osłabienie lub osłabienie ogólne, biegunkę i ból brzucha.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego wskazuje, że podwyższenie ciśnienia tętniczego i rozwój proteinurii podczas terapii lekiem Avastin® są najprawdopodobniej zależne od dawki.

Reakcje niepożądane wymienione w tej sekcji są podzielone według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko występujące (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (≤1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej według nasilenia.

Niektóre z reakcji niepożądanych są typowe dla chemioterapii; jednak Avastin® może nasilać te reakcje, gdy stosowany jest w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi. Przykłady reakcji niepożądanych obejmują zespół czerwonej dłoni i stóp w przypadku stosowania z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną lub kapacytabiną, neuropatię obwodową czuciową w przypadku stosowania z paklitakselą lub oksaliplatyną, zaburzenia paznokci lub łysienie w przypadku stosowania z paklitakselą oraz paronichię w przypadku stosowania z erlotynibem.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku Avastin® w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie po rejestracji leku zostały uwzględnione w odpowiednich grupach. Szczegółowe informacje dotyczące reakcji udokumentowanych w okresie po rejestracji podano poniżej w odpowiednim podrozdziale.

Reakcje niepożądane według częstości

Poniżej wymieniono wszystkie reakcje niepożądane według częstości, które zostały uznane za powiązane przyczynowo ze stosowaniem leku Avastin®, ustalone:

• w porównaniu częstości reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych w grupach leczonych (różnica nie mniejsza niż 10% w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji stopnia 1–5 według NCI-CTCAE (ogólne kryteria niepożądanych zdarzeń Narodowego Instytutu Raka USA) lub nie mniejsza niż 2% w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji stopnia 3–5 według NCI-CTCAE;
• w badaniach po rejestracji dotyczących bezpieczeństwa;
• w oparciu o zgłoszenia spontaniczne;
• w badaniach epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych;
• na podstawie oceny indywidualnych przypadków klinicznych.

Zakażenia i infestacje: często: sepsa, flegmona, ropieńb,d, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje, infekcje dróg moczowych; rzadko: faszcyt gangrenoznyс.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często: gorączkowa neutropenia, leukopenia, neutropenia b, trombocytopenia; często: anemia, limfopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często: nadwrażliwość, reakcje infuzyjnea,b,d; rzadko: wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często: anoreksja, hipomagnezemia, hiponatremia; często: odwodnienie.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa b, zaburzenia mowy, ból głowy, dysgezja; często: zaburzenia przepływu krwi do mózgu, omdlenie, senność; rzadko: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej a,b,d; bardzo rzadko: encefalopatia nadciśnieniowa a.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często: zaburzenia oczu, nadmierne łzawienie.

Zaburzenia ze strony serca: często: niewydolność serca b,d, tachykardia nadkomorowa.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często: nadciśnienie tętnicze b,d, zakrzepica (żylna) b,d; często: zakrzepica (tętnicza) b,d, krwawienie b,d, zakrzepica żył głębokich; częstość nieznana: nerkowa mikroangiopatia zakrzepicza a,b, rozwarstwienie tętnic i aneurysmy.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często: duszność, katar, krwawienie z nosa, kaszel; często: krwawienie płuca/krwawienie z płuc b,d, zakrzepica tętnicy płucnej, hipoksja, dysfonia a; częstość nieznana: nadciśnienie płucne a, perforacja przegrody nosowej a.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często: krwawienie z odbytu, stomatyt, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często: perforacja przewodu pokarmowego b,d, perforacja jelita, ileus, niedrożność jelita, przetoka rektowaginalna d,e, zaburzenia przewodu pokarmowego, proktalgia; częstość nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego a.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana: perforacja pęcherza żółciowego a,b.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często: powikłania gojenia ran b,d, egzfoliatywny zapalenie skóry, suchość skóry, zaburzenia pigmentacji skóry; często: zespół czerwonej dłoni i stóp.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często: artralgia, miotalgia; często: przetoka b,d, osłabienie mięśni, ból pleców; częstość nieznana: martwica kości żuchwy a,b, martwica kości poza dolną żuchwą a,f.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często: proteinuria b,d.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo często: niewydolność jajników b,c,d; często: ból w okolicy miednicy.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne: częstość nieznana: wady płodu a,b.

Badania: bardzo często: spadek masy ciała.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: bardzo często: osłabienie, słabość, hipertermia, ból, zapalenie błony śluzowej; często: osłabienie ogólne.

Gdy w trakcie badań klinicznych rejestrowano reakcje niepożądane wszystkich stopni, w tym stopnia 3–5, rejestrowano również najwyższą częstość występowania reakcji niepożądanych. Dane nie zostały skorygowane ze względu na różny czas trwania leczenia.

aZobacz również podrozdział „Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie po rejestracji” poniżej.

bTerminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie tylko pojedynczy stan lub termin dominujący według MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może mieć tę samą podstawową patofizjologię (np. reakcje tętnicze zakrzepicze, w tym zaburzenia przepływu krwi do mózgu, zawał mięśnia sercowego, przejściowy atak niedokrwienny i inne reakcje tętnicze zakrzepicze).

cNa podstawie badania podgrupowego przeprowadzonego w ramach NSABP C-08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) z udziałem 295 pacjentów.

dZobacz również podrozdział „Odrębne poważne reakcje niepożądane”.

ePrzetoce rektowaginalne są najczęściej występującą kategorią przetok w grupie „przetoce przewodu pokarmowego–pochwy”.

fObserwowano wyłącznie u dzieci.

Poważne reakcje niepożądane według częstości

Poważne reakcje definiuje się jako niepożądane zdarzenia z różnicą częstości nie mniejszą niż 2% w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych i nasileniem stopnia 3–5 według klasyfikacji ogólnych kryteriów niepożądanych zdarzeń Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE). Do tej grupy zalicza się również reakcje niepożądane uznawane przez właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu za klinicznie istotne lub poważne. Te klinicznie istotne reakcje niepożądane zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych, ale częstość reakcji stopnia 3–5 nie osiągnęła różnicy 2% w porównaniu z grupą kontrolną. Poniższe dane obejmują również klinicznie istotne reakcje niepożądane obserwowane wyłącznie w okresie po rejestracji leku, dlatego częstość i stopnie reakcji według NCI-CTCAE są nieznane. Zatem te klinicznie istotne reakcje zostały uwzględnione w grupie „częstość nieznana”.

Zakażenia i infestacje: często: sepsa, zapalenie tkanki podskórnej, ropień a,b, infekcje, infekcje dróg moczowych; częstość nieznana: faszcyt gangrenozny c.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często: gorączkowa neutropenia, leukopenia, neutropenia a, trombocytopenia; często: anemia, limfopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często: nadwrażliwość, reakcje infuzyjne a,b,c; częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często: odwodnienie, hiponatremia.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa a; często: zaburzenia przepływu krwi do mózgu, omdlenie, senność, ból głowy; częstość nieznana: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej a,b,c, encefalopatia nadciśnieniowa c.

Zaburzenia ze strony serca: często: niewydolność serca a,b, tachykardia nadkomorowa.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często: nadciśnienie a,b; często: zakrzepica (tętnicza) a,b, krwawienie a,b, zakrzepica (żylna) a,b, zakrzepica żył głębokich; częstość nieznana: nerkowa mikroangiopatia zakrzepicza b,c, rozwarstwienie tętnic i aneurysmy.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często: krwawienie płuca/krwawienie z płuc a,b, zakrzepica tętnicy płucnej, krwawienie z nosa, duszność, hipoksja; częstość nieznana: nadciśnienie płucne c, perforacja przegrody nosowej c.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często: perforacja jelita, ileus, niedrożność jelita, przetoka rektowaginalna c,d, zaburzenia przewodu pokarmowego, stomatyt, proktalgia; częstość nieznana: perforacja przewodu pokarmowego a,b, owrzodzenie przewodu pokarmowego c, krwawienia z odbytu.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana: perforacja pęcherza żółciowego b,c.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: często: powikłania gojenia ran a,b, zespół czerwonej dłoni i stóp.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: przetoka a,b, miotalgia, artralgia, osłabienie mięśni, ból pleców; częstość nieznana: martwica kości żuchwy b,c.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często: proteinuria a,b.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często: ból w okolicy miednicy; częstość nieznana: niewydolność jajników a,b.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne: częstość nieznana: wady płodu a,с.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku: bardzo często: osłabienie, słabość; często: ból, osłabienie ogólne, zapalenie błony śluzowej.

aTerminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie tylko pojedynczy stan lub termin dominujący według MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może mieć tę samą podstawową patofizjologię (np. reakcje tętnicze zakrzepicze, w tym zaburzenia przepływu krwi do mózgu, zawał mięśnia sercowego, przejściowy atak niedokrwienny i inne reakcje tętnicze zakrzepicze).

bZobacz również podrozdział „Odrębne poważne reakcje niepożądane”.

cZobacz również podrozdział „Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie po rejestracji”.

d Przetoce rektowaginalne są najczęściej występującą kategorią przetok w grupie „przetoce przewodu pokarmowego–pochwy”.

Odrębne poważne reakcje niepożądane

Przetoce przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Leczenie lekiem Avastin® wiązało się z ciężkimi przypadkami perforacji przewodu pokarmowego.

W badaniach klinicznych perforacje przewodu pokarmowego obserwowano u mniej niż 1% pacjentów z niegruczolakorakiem niedrobnokomórkowym płuc, około 1,3% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, około 2,0% pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerki lub pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących leczenie pierwszej linii oraz około 2,7% pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (w tym przetokę przewodu pokarmowego i ropień). W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przypadki perforacji przewodu pokarmowego (wszystkich stopni) zarejestrowano u 3,2% pacjentów, tj. u wszystkich pacjentów z wywiadem poprzedniego napromienienia w okolicy miednicy.

Wystąpienie tych zjawisk wahało się od oznak wolnego gazu w prześwietleniu jamy brzusznej, który znikał bez leczenia, po perforację jelita z śmiertelnym ropniem jamy brzusznej. W niektórych przypadkach obserwowano zapalenie wewnątrzbrzuszne, które powstawało w wyniku choroby wrzodowej żołądka, martwicy guza, cieknienia lub zapalenia jelita związanego z chemioterapią.

Śmiertelne były około jedna trzecia ciężkich perforacji przewodu pokarmowego, tj. 0,2–1% wszystkich pacjentów otrzymujących Avastin®.

W badaniach klinicznych stosowania leku Avastin® przypadki przetoki przewodu pokarmowego (wszystkich stopni) zarejestrowano z częstością do 2% u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i rakiem jajnika; rzadziej obserwowano u pacjentów z innymi typami nowotworów.

Przetoce przewodu pokarmowego–pochwy w badaniu GOG-0240

W badaniu z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy częstość występowania przetok przewodu pokarmowego–pochwy wynosiła 8,3% u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® oraz 0,9% u pacjentów z grupy kontrolnej, tj. u wszystkich pacjentów z wywiadem poprzedniego napromienienia w okolicy miednicy. Częstość występowania przetok przewodu pokarmowego–pochwy w grupie otrzymującej Avastin® + chemioterapię była wyższa u pacjentów z nawrotem w obszarze poprzedniego napromienienia (16,7%) w porównaniu z pacjentami, u których nawrót występował poza obszarem poprzedniego napromienienia (3,6%). Odpowiednie częstości w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię wynosiły 1,1% w porównaniu z 0,8%. Pacjenci, u których rozwinęły się przetoce przewodu pokarmowego–pochwy, mogą również mieć niedrożność jelita i wymagają interwencji chirurgicznej wraz z wyrostkiem jelita.

Przetoce niezwiązane z przewodem pokarmowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Leczenie lekiem Avastin® było związane z ciężkimi przypadkami powstawania przetok, w tym śmiertelnymi.

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy u 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® oraz u 1,4% pacjentów z grupy kontrolnej obserwowano przetoce pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych kobiet, niezwiązane z przewodem pokarmowym.

Rzadko (od ≥0,1% do <1%) zgłaszano przetoce, w których zaangażowane były inne obszary ciała (np. przetoce opłucnowo-płucne i przetoce dróg żółciowych), podczas stosowania w różnych wskazaniach. O powstawaniu przetok zgłaszano również w okresie po rejestracji.

O przetokach zgłaszano w różnym czasie podczas leczenia: zarówno po 1 tygodniu, jak i po 1 roku i później od rozpoczęcia leczenia lekiem Avastin®; większość reakcji pojawiała się w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii.

Gojenie ran (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Ponieważ Avastin® może negatywnie wpływać na gojenie ran, pacjentów, którzy przeszli dużą operację w ciągu ostatnich 28 dni, wykluczono z badań klinicznych fazy III.

W badaniach klinicznych przerzutowego raka jelita grubego nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawień pooperacyjnych lub zaburzeń gojenia ran u pacjentów, którzy przeszli dużą operację w ciągu ostatnich 28–60 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avastin®. Zwiększenie częstości krwawień pooperacyjnych lub powikłań gojenia ran w ciągu 60 dni po dużej operacji chirurgicznej obserwowano, gdy pacjenci otrzymywali leczenie lekiem Avastin® podczas zabiegu chirurgicznego. Częstość tych poważnych niepożądanych zdarzeń wahała się od 10% (4 na 40 pacjentów) do 20% (3 na 15 pacjentów).

Zgłaszano poważne powikłania gojenia ran, w tym powikłania anastomozy, niektóre z nich miały śmiertelne konsekwencje.

W badaniach lokalnie nawracającego i przerzutowego raka piersi powikłania 3–5 stopnia związane z gojeniem ran obserwowano u 1,1% pacjentów otrzymujących Avastin® w porównaniu z 0,9% pacjentów z grup kontrolnych.

W badaniach klinicznych raka jajnika powikłania 3–5 stopnia związane z gojeniem ran obserwowano u 1,2% pacjentów w grupie leczonej bevacyzumabem w porównaniu z 0,1% w grupie kontrolnej.

Nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, ogólna częstość nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła 42,1% w grupach leczonych schematami zawierającymi Avastin® w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Ogólna częstość nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 według NCI-CTC (ogólne kryteria niepożądanych zdarzeń Narodowego Instytutu Raka USA) u pacjentów otrzymujących Avastin® wahała się od 0,4 do 17,9%. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (kryzys nadciśnieniowy) obserwowano u prawie 1% pacjentów otrzymujących Avastin® i chemioterapię w porównaniu z 0,2% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

W badaniu JO25567 nadciśnienie tętnicze wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z erlotynibem jako leczenie pierwszej linii niegruczolakoraka niedrobnokomórkowego płuc z mutacjami aktywującymi EGFR w porównaniu z 14,3% pacjentów otrzymujących tylko erlotynib. Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60% pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących tylko erlotynib. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 lub 5 nie było obserwowane.

Ogólnie nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane za pomocą doustnych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, diuretyki i blokery kanałów wapniowych. Nadciśnienie tętnicze rzadko prowadziło do odstawienia leczenia lekiem Avastin® lub hospitalizacji.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, niektóre z nich były śmiertelne. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego związanego ze stosowaniem leku Avastin® nie korelowało z początkowymi cechami pacjentów, chorobą podstawową ani terapią współistniejącą.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

U pacjentów otrzymujących Avastin® rzadko obserwowano objawy zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej. Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej to rzadka choroba neurologiczna, która objawia się objawami takimi jak: drgawki, ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, które mogą występować z lub bez nadciśnienia. Objawy kliniczne zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej są często niestandardowe, dlatego potwierdzenie tej diagnozy można uzyskać za pomocą metod wizualizacji mózgu, z preferencją dla rezonansu magnetycznego.

W przypadku rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej zaleca się wczesne rozpoznanie i szybkie leczenie objawów specyficznych, w tym kontrolę nadciśnienia tętniczego (w przypadku ciężkiego, niekontrolowanego nadciśnienia) oraz przerwanie terapii lekiem Avastin®. Objawy zwykle ustępują lub zmniejszają się w ciągu najbliższych dni po przerwaniu leczenia, choć u niektórych pacjentów mogą występować pewne następstwa neurologiczne. Bezpieczeństwo ponownego stosowania leku Avastin® u pacjentów z wywiadem zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej jest nieznane.

W badaniach klinicznych zarejestrowano 8 przypadków zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej. W dwóch z ośmiu przypadków nie uzyskano potwierdzenia radiologicznego metodą rezonansu magnetycznego.

Proteinuria (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

W badaniach klinicznych proteinuria występowała u 0,7–54,7% pacjentów otrzymujących Avastin®.

Pod względem nasilenia proteinuria wahała się od klinicznie bezobjawowego, przejściowego wykrycia śladów białka w moczu do zespołu nerczycowego, przy czym w większości przypadków zgłaszano proteinurię stopnia 1. Proteinuria stopnia 3 występowała u 8,1% pacjentów. Proteinuria stopnia 4 (zespoł nerczycowy) występowała u 1,4% pacjentów otrzymujących leczenie. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Avastin® zaleca się wykonanie badania moczu w celu wykrycia proteinurii. W większości badań klinicznych poziom białka w moczu ≥2 g/24 godziny wymagał odstawienia terapii lekiem Avastin® do czasu spadku poziomu białka w moczu poniżej 2 g/24 godziny.

Krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania krwawień stopnia 3–5 według klasyfikacji ogólnych kryteriów niepożądanych zdarzeń Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTC) podczas stosowania leku Avastin® we wszystkich wskazaniach wynosiła 0,4–6,9% w porównaniu z 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przypadki krwawień stopnia 3–5 zarejestrowano u 8,3% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w połączeniu z paklitakselą i topotekanem w porównaniu z 4,6% pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselą i topotekanem.

Najczęściej obserwowane krwawienia w badaniach klinicznych były związane z guzem lub były niewielkimi krwawieniami śluzowo-skórnymi (np. krwawienie z nosa).

Krwawienia związane z guzem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Znaczne lub masywne krwawienia płuca/krwawienia z płuc w badaniach obserwowano głównie u pacjentów z niegruczolakorakiem płuc. Możliwymi czynnikami ryzyka krwawień płuca/krwawień z płuc są płaskokomórkowy typ histologiczny, leczenie lekami przeciwreumatycznymi/przeciwwirusowymi, lekami przeciwkrzepliwymi, poprzednią radioterapią, terapią lekiem Avastin®, miażdżycą w wywiadzie, centralnym położeniem guza, powstawaniem jamy guza przed lub podczas leczenia. Jednakże istotna statystycznie zależność z krwawieniem podczas stosowania leku Avastin® została udowodniona tylko w przypadku płaskokomórkowego typu histologicznego. Pacjentów z niegruczolakorakiem płuc z znanym przewagą histologii płaskokomórkowej lub mieszanym typem komórkowym z przewagą histologii płaskokomórkowej wykluczono z kolejnych badań fazy III, podczas gdy pacjentów z nieznanym typem histologicznym guza włączono do badań.

U pacjentów z niegruczolakorakiem płuc, z wyjątkiem przeważającej histologii płaskokomórkowej, zjawiska wszystkich stopni nasilenia obserwowano z częstością do 9,3% podczas leczenia lekiem Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 5% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Zjawiska stopnia 3–5 obserwowano u 2,3% pacjentów otrzymujących lek Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z <1% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Znaczne lub masywne krwawienia płuca/krwawienia z płuc mogą pojawiać się nagle, a do dwóch trzecich ciężkich krwawień płuca były śmiertelne.

U pacjentów z rakiem jelita grubego obserwowano krwawienia przewodu pokarmowego związane z guzem, w tym krwawienia z odbytu i melene.

Krwawienia związane z guzem rzadko obserwowano przy innych typach nowotworów i ich lokalizacji i obejmowały krwawienia w OUN u pacjentów z przerzutami do OUN (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Częstość krwawień w OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bevacyzumab nie była badana prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W retrospektywnym analizie danych 13 zakończonych randomizowanych badań z udziałem pacjentów z różnymi typami nowotworów u 3 z 91 (3,3%) pacjentów z przerzutami do mózgu rozwinęły się krwawienia w OUN (wszystkie stopnia 4) podczas leczenia bevacyzumabem w porównaniu z 1 przypadkiem (stopień 5) spośród 96 pacjentów (1%), którzy nie otrzymywali bevacyzumabu. W dwóch kolejnych badaniach z udziałem pacjentów z leczonymi przerzutami do mózgu (około 800 pacjentów) był jeden przypadek krwawienia w OUN stopnia 2 ciężkości spośród 83 osób otrzymujących bevacyzumab (1,2%) według danych analizy bezpieczeństwa pośredniej.

We wszystkich badaniach klinicznych leku Avastin® krwawienia błon śluzowych i skóry obserwowano u prawie 50% pacjentów otrzymujących Avastin®. Najczęściej obserwowano krwawienia z nosa stopnia 1 według NCI-CTC trwające mniej niż 5 minut, które ustępowały bez interwencji medycznej i nie wymagały zmiany trybu leczenia lekiem Avastin®. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość nieznacznych krwawień błon śluzowych i skóry (np. krwawień z nosa) może zależeć od dawki.

Rzadziej występujące były niewielkie krwawienia skóry i błon śluzowych w innych lokalizacjach, takie jak krwawienia dziąseł lub krwawienia pochwy.

Zakrzepica (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Zakrzepica tętnicza. Zwiększenie częstości występowania zakrzepicy tętniczej, w tym udaru, przejściowego ataku niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego itp., obserwowano u pacjentów otrzymujących Avastin® we wszystkich wskazaniach.

W badaniach klinicznych ogólna częstość reakcji tętniczych zakrzepiczych wahała się od 3,8% w grupach leczonych zawierających Avastin® do 2,1% w grupach kontrolnych chemioterapii. Śmiertelne skutki obserwowano u 0,8% pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,5% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny) zarejestrowano u 2,7% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w porównaniu z 0,5% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię, zawał mięśnia sercowego obserwowano u 1,4% pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,7% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

Do jednego badania klinicznego oceny leku Avastin® w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem foliowym (AVF2192g) włączono pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy nie byli kandydatami do leczenia irynotekanem. W tym badaniu zakrzepica tętnicza występowała u 11% (11 na 100) pacjentów w porównaniu z 5,8% (6 na 104) pacjentów w grupie kontrolnej chemioterapii.

Zakrzepica żylna. Częstość zakrzepicy żyłnej w badaniach klinicznych była porównywalna u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w połączeniu z chemioterapią i pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących tylko chemioterapię. Zakrzepica żylna obejmuje zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich i zapalenie żył.

W badaniach klinicznych różnych wskazań ogólna częstość zakrzepicy żyłnej wahała się od 2,8 do 17,3% w grupie leczonej zawierającej Avastin® w porównaniu z 3,2–15,6% w grupach kontrolnych.

Zakrzepice żyłne stopnia 3–5 zarejestrowano u 7,8% pacjentów otrzymujących chemioterapię + bevacyzumab w porównaniu z 4,9% pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię (we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem postępującego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy zjawiska zakrzepicy żyłnej stopnia 3–5 zarejestrowano u prawie 15,6% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w połączeniu z paklitakselą i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselą i cisplatyną.

U pacjentów, u których wystąpiły zakrzepice żyłne, istnieje zwiększone ryzyko nawrotu podczas leczenia lekiem Avastin® i chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią.

Niewydolność serca

Do tej pory niewydolność serca występowała podczas stosowania leku Avastin® we wszystkich wskazaniach nowotworowych, ale głównie przy przerzutowym raku piersi. W czterech badaniach fazy III (AVF2119g, E2100, B017708 i AVF3694g) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi niewydolność serca stopnia 3 lub wyższego obserwowano u 3,5% pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,9% w grupach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy otrzymywali antybiotyki cykliczne jednocześnie z bevacyzumabem, częstość występowania niewydolności serca stopnia 3 lub wyższego w grupach otrzymujących bevacyzumab i grupach kontrolnych była porównywalna z taką w innych badaniach przerzutowego raka piersi: 2,9% w grupie antybiotyki cykliczne + bevacyzumab i 0% pacjentów w grupie antybiotyki cykliczne + placebo. Ponadto w badaniu AVF3694g częstość występowania niewydolności serca wszystkich stopni nasilenia była podobna w grupach leczonych według schematu antybiotyki cykliczne + Avastin® (6,2%) i antybiotyki cykliczne + placebo (6,0%).

U większości pacjentów, u których rozwinęła się niewydolność serca w trakcie badania przerzutowego raka piersi, obserwowano poprawę objawów i/lub funkcji lewej komory po odpowiednim leczeniu farmakologicznym.

Z większości badań klinicznych leku Avastin® wykluczono pacjentów z istniejącą niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association. W związku z tym nie ma informacji na temat ryzyka niewydolności serca u tych pacjentów.

Poprzednie leczenie antybiotykami cyklicznymi i/lub poprzednie napromienienie klatki piersiowej są czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca.

Zwiększenie częstości występowania niewydolności serca obserwowano w badaniach klinicznych pacjentów z rozsianą B-velokomórkową limfomą, którzy otrzymywali bevacyzumab z kumulatywną dawką doksorubicyny przekraczającą 300 mg/m². W tym badaniu klinicznym fazy III porównywano rytyksymab/cyklofosfamid/doksorubicynę/winkrystinę/prednizolon (R-CHOP) + bevacyzumab i R-CHOP bez bevacyzumabu. Częstość występowania niewydolności serca w obu grupach była wyższa niż wcześniej obserwowano podczas terapii doksorubicyną, przy czym częstość występowania niewydolności serca była wyższa w grupie R-CHOP + bevacyzumab. Te wyniki wskazują, że pacjentów otrzymujących kumulatywną dawkę doksorubicyny przekraczającą 300 mg/m² w połączeniu z bevacyzumabem należy dokładnie monitorować i przeprowadzać odpowiednie badania serca.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje infuzyjne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie po rejestracji”)

W niektórych badaniach klinicznych występowanie reakcji anafilaktycznych i reakcji typu anafilaktycznego obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Avastin® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Pod względem częstości te reakcje są często występujące (do 5% pacjentów otrzymujących bevacyzumab).

Zakażenia

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z postępującym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przypadki zakażeń stopnia 3–5 zarejestrowano u 24% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w połączeniu z paklitakselą i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselą i topotekanem.

Zanik czynności jajników / płodność (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

W badaniu fazy III NSABP C-08 stosowania leku Avastin® w leczeniu adjuwantowym pacjentów z rakiem okrężnicy częstość występowania nowych przypadków zaniku czynności jajników, określonych jako amenoreę trwającą 3 miesiące lub dłużej, poziom hormonu folliculotropowego ≥30 IU/ml i negatywne wyniki testu ciążowego za pomocą oznaczenia β-chorionowego gonadotropiny ludzkiej, badano u 295 kobiet w przedmenopauzie. Nowe przypadki zaniku czynności jajników zanotowano u 2,6% pacjentów w grupie mFOLFOX-6 w porównaniu z 39% pacjentów w grupie mFOLFOX-6 + bevacyzumab. Po odstawieniu leczenia bevacyzumabem czynność jajników odzyskała się u 86,2% kobiet. Długotrwały wpływ leczenia bevacyzumabem na płodność jest nieznany.

Zaburzenia laboratoryjne

Spadek liczby neutrofili, leukocytów i obecność białka w moczu może być związany z leczeniem lekiem Avastin®.

W badaniach klinicznych poniższe odchylenia wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) obserwowano z różnicą co najmniej 2% u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin® w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych: hiperglikemia, obniżenie poziomu hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, obniżenie liczby leukocytów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR).

Badania kliniczne wykazały związane ze stosowaniem leku Avastin® przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (1,5–1,9 razy wyższe niż poziom wyjściowy), zarówno z proteinurią, jak i bez. Takie zwiększenie nie było związane z wyższą częstością klinicznych objawów zaburzeń funkcji nerek u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin®.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

W randomizowanych badaniach klinicznych wiek pacjenta powyżej 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy tętniczej, w tym rozwoju udaru, przejściowego ataku niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częściej obserwowano również leukopenię stopnia 3–4 i trombocytopenię, a także neutropenię (wszystkich stopni nasilenia), biegunkę, nudności, ból głowy i osłabienie w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat otrzymującymi leczenie lekiem Avastin® (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Reakcje niepożądane”). W jednym badaniu klinicznym częstość występowania nadciśnienia tętniczego ≥stopnia 3 była dwukrotnie wyższa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat niż u pacjentów w wieku <65 lat. W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym rakiem jajnika opornym na działanie leków platynowych zarejestrowano również przypadki łysienia, zapalenia błon śluzowych, neuropatii obwodowej czuciowej, proteinurii i nadciśnienia tętniczego, które występowały z częstością co najmniej o 5% wyższą w grupie leczonej bevacyzumabem z chemioterapią u pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących bevacyzumab w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat otrzymującymi bevacyzumab.

Częstość rozwoju innych reakcji niepożądanych, w tym perforacji przewodu pokarmowego, powikłań gojenia ran, proteinurii, niewydolności serca i krwawień, u pacjentów starszych (powyżej 65 lat) otrzymujących Avastin®, była porównywalna z taką u pacjentów w wieku ≤65 lat.

Dzieci

Bezpieczeństwo stosowania leku Avastin® u dzieci i nastolatków nie zostało ustalone. Avastin® nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku do 18 lat. Opublikowano dane wskazujące, że u pacjentów w wieku do 18 lat otrzymujących leczenie lekiem Avastin® obserwowano przypadki martwicy kości poza dolną żuchwą.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w okresie po rejestracji

Zakażenia i infestacje: rzadko: faszcyt gangrenozny, zazwyczaj wtórny do powikłań gojenia ran, perforacji przewodu pokarmowego i powstawania przetok (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia układu odpornościowego: często: reakcje nadwrażliwości, reakcje infuzyjne (częstość nieznana) z możliwymi objawami towarzyszącymi: duszność/trudności oddechowe, napływy/czerwienie/wysypka, hipotensja tętnicza lub nadciśnienie tętnicze, desaturacja tlenu, ból w klatce piersiowej, dreszcze, nudności/wymioty (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rzadko: wstrząs anafilaktyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia neurologiczne: bardzo rzadko: encefalopatia nadciśnieniowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); rzadko: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia naczyniowe: nerkowa mikroangiopatia zakrzepicza, która może klinicznie objawiać się proteinurią (częstość występowania nieznana), przy współstosowaniu sunitynibu lub bez niego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Reakcje niepożądane”).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często: dysfonia; częstość nieznana: perforacja przegrody nosowej, nadciśnienie płucne.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: częstość nieznana: perforacja pęcherza żółciowego.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: częstość nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: przypadki martwicy kości żuchwy obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Avastin®. Większość takich przypadków zarejestrowano u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka martwicy kości żuchwy, w szczególności u pacjentów otrzymujących bisfosfoniany i/lub z chorobą dziąseł w wywiadzie i wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Przypadki martwicy kości poza dolną żuchwą obserwowano u dzieci otrzymujących leczenie lekiem Avastin®.

Wady wrodzone, dziedziczne i genetyczne: obserwowano przypadki zaburzeń płodu u kobiet otrzymujących leczenie bevacyzumabem jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi znanymi z działaniem embrionotoksycznym (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C, w miejscu chronionym przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Podczas rozcieńczania bevacyzumabu 5% roztworem glukozy obserwowano proces degradacji leku Avastin®, zależny od stężenia.

Nie zaobserwowano niezgodności leku Avastin® z workami z poli(chlorku winylu) lub poliolefiny, a także z systemami infuzyjnymi.

Opakowanie.

Po 100 mg / 4 ml lub 400 mg / 16 ml w fiolce. 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Roche Diagnostics GmbH

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Niemcy