Avastin®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Avastin® (Avastin®)

Composición:

Principio activo: bevacizumab;

1 vial (4 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 100 mg (25 mg/ml) de bevacizumab o

1 vial (16 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 400 mg (25 mg/ml) de bevacizumab;

Excipientes: α,α-trehalosa dihidrato; fosfato monosódico de sodio monohidratado; fosfato disódico de sodio anhidro; polisorbato 20; agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente u opalescente, incoloro o ligeramente marrón claro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular/receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular.

Código ATC L01F G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante producido mediante tecnología de ADN en células de ovario de hámster chino. Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor clave en la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de VEGF a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del factor de crecimiento del endotelio vascular conduce a una reducción de la vascularización tumoral, normaliza los vasos no afectados por el tumor, inhibe la formación de nuevos vasos en el interior del tumor y, de este modo, suprime el crecimiento tumoral.

La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino original en modelos de xenoinjertos de tumores malignos en ratones nu (sin timo) provocó un efecto antitumoral activo frente a tumores humanos, incluyendo tumores del colon, mama, cerebro, páncreas y próstata. Se observó una inhibición de la progresión de la enfermedad metastásica, así como una reducción de la permeabilidad del lecho microvascular.

Eficacia clínica

Estudio clínico	Grupos de comparación	Supervivencia global, meses (mediana)	Supervivencia libre de progresión, meses (mediana)
Cáncer colorrectal metastásico (mCRC), en combinación con quimioterapia (QT) basada en derivados de fluoropirimidina
Primera línea de tratamiento del mCRC*	Avastin® 5 mg/kg cada 2 semanas + IFL, n=402	20,3 (HR 0,66, p=0,00004)	10,6 (HR 0,54, p˂0,0001)
	Placebo + IFL, n=411	15,6	6,2
Segunda línea de tratamiento del mCRC*	Avastin® 10 mg/kg cada 2 semanas + FOLFOX4, n=293	13,0 (HR 0,751, p=0,0012)	7,5 (HR 0,518, p˂0,0001)
	FOLFOX4, n=292	10,8	4,5
Continuación del tratamiento con bevacizumab tras la primera progresión del mCRC*	Avastin® + QT basada en fluoropirimidina + irinotecán/oxaliplatino, n=409	11,2 (HR 0,81, p=0,0062)	5,7 (HR 0,68, p˂0,0001)
	QT basada en fluoropirimidina + irinotecán/oxaliplatino, n=410	9,8	4,1
Primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico
En combinación con paclitaxel**	Avastin® 10 mg/kg cada 2 semanas + paclitaxel, n=368	26,5 (HR 0,869, p=0,1374)	11,4 (HR 0,421, p˂0,0001)
	Paclitaxel, n=354	24,8	5,8
En combinación con capecitabina**	Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas + capecitabina, n=409	HR 0,88, p=0,33	8,6 (HR 0,69, p=0002)
	Placebo + capecitabina, n=206		5,7
Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico, irresecable o recurrente, principalmente carcinoma de células escamosas, en combinación con QT basada en derivados de platino
Primera línea de tratamiento*	Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas + carboplatino/paclitaxel, n=444	12,3 (HR 0,80, p=0,003)	6,4 (HR 0,65, p˂0,0001)
	Carboplatino/paclitaxel, n=434	10,3	4,8
Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, metastásico o recurrente, con mutaciones activadoras del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en pacientes adultos
Primera línea de tratamiento en combinación con erlotinib**	Avastin® 15 mg/kg intravenoso cada 3 semanas + erlotinib 150 mg/día vía oral, n=75#	47,0 (HR 0,81, p=0,3267)	16,0 (HR 0,54, p=0,0015)
	Erlotinib (150 mg/día vía oral), n=77#	47,4	9,7
Tratamiento del carcinoma de células renales metastásico
Primera línea de tratamiento en combinación con interferón α-2a*	Avastin® 10 mg/kg cada 2 semanas + interferón α-2a, n=327	23,3 (HR 0,91, p=0,3360)	10,2 (HR 0,63, p˂0,0001)
	Placebo + interferón α-2a, n=322	21,3	5,4
Tratamiento del cáncer epitelial avanzado de ovario, trompa de Falopio y peritoneo primario
Primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos + Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas hasta 15 meses/progresión, n=623	43,8 (HR 0,88, p˂0,0641)	14,7 (HR 0,70, p˂0,0001)
	6 ciclos: carboplatino/paclitaxel + placebo hasta 15 meses, n=625	40,6	10,6
Primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos + Avastin® 7,5 mg/kg cada 3 semanas hasta 12 meses/progresión, n=764	57,4 (HR 0,99, p=0,8910)	19,3 (HR 0,86, p=0,0185)
	Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos, n=764	58,0	16,9
Tratamiento del primer recidiva, en condiciones de sensibilidad al tratamiento con fármacos de platino**	Gemcitabina/carboplatino 6–10 ciclos + Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas hasta progresión, n=242	33,6 (HR 0,952, p=0,6479)	12,4 (HR 0,524, p<0,0001)
	Gemcitabina/carboplatino 6–10 ciclos + placebo hasta progresión, n=242	32,9	8,4
Tratamiento de recidiva, en condiciones de resistencia al tratamiento con fármacos de platino**	Paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada + Avastin® 10 mg/kg cada 2 semanas (o Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas en combinación con topotecán en dosificación alternativa), n=179	16,6 (HR 0,870, p=0,2711)	6,7 (HR 0,379, p<0,0001)
	Paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, n=182	13,3	3,4
Tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico
En combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, con paclitaxel y topotecán en pacientes adultos que no pueden recibir terapia con fármacos de platino*	Paclitaxel, cisplatino o paclitaxel, topotecán + Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas hasta progresión, n=227	16,8 (HR 0,74, p=0,0132)	8,3 (HR 0,66, p<0,0001)
	Paclitaxel, cisplatino o paclitaxel, topotecán, n=225	12,9	6,0
Tratamiento de glioblastoma recurrente (grado IV según OMS)
Monoterapia con Avastin® o terapia combinada con Avastin® e irinotecán, hasta la progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable***	Avastin® 10 mg/kg como infusión intravenosa cada 2 semanas, n = 85	9,3 (8,21)	4,2 (2,9; 5,8)
	Terapia combinada con Avastin® e irinotecán (125 mg/m² o — para pacientes que reciben simultáneamente anticonvulsivos inductores enzimáticos — 340 mg/m² intravenoso cada 2 semanas), n = 82	8,8 (7,81)	5,6 (4,4; 6,2)

*Punto final primario: supervivencia global.

**Punto final primario: supervivencia libre de progresión.

***Puntos finales primarios: supervivencia libre de progresión a los 6 meses y tasa de respuesta objetiva (TRO) según evaluación independiente.

1El límite de confianza superior no puede establecerse.

#Se aleatorizaron un total de 154 pacientes (estado ECOG 0 o 1).

VR: riesgo relativo.

IFL: irinotecán, 5-fluorouracilo, leucovorina.

FOLFOX4: leucovorina, 5-fluorouracilo, oxaliplatino.

QT: quimioterapia.

mCRC: cáncer colorrectal metastásico.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos sobre el bevacizumab se obtuvieron en 10 estudios clínicos en pacientes con tumores sólidos. En todos los estudios clínicos, el bevacizumab se administró como infusión intravenosa. La velocidad de infusión se basó en la tolerabilidad, siendo la duración inicial de la infusión de 90 minutos. La farmacocinética del bevacizumab fue lineal en el rango de dosis de 1 a 10 mg/kg.

Distribución

El valor típico del volumen central (Vc) es de 2,73 l y 3,28 l en mujeres y hombres, respectivamente, lo que corresponde al nivel descrito para IgG y otros anticuerpos monoclonales. El volumen de distribución periférico (Vp) es de 1,69 l y 2,35 l en mujeres y hombres, respectivamente, cuando el bevacizumab se administra junto con otros agentes antineoplásicos. Tras la corrección de la dosis según el peso corporal, el Vc en hombres es un 20 % mayor que en mujeres.

Biotransformación

Tras la administración intravenosa única de bevacizumab marcado con 125I en conejos, sus características metabólicas fueron similares a las de la molécula natural de IgG que no se une al VEGF. El metabolismo y la eliminación del bevacizumab corresponden al metabolismo y eliminación de la IgG endógena, es decir, principalmente mediante catálisis proteolítica en todas las células del organismo, incluyendo las células endoteliales, y no mediante excreción renal ni hepática. La unión de la IgG a los receptores FcRn protege frente al metabolismo celular y proporciona un período de semivida prolongado.

Eliminación

La depuración (clearance) del bevacizumab es en promedio de 0,188 l/día en mujeres y 0,220 l/día en hombres. Tras la corrección de la dosis según el peso corporal, la depuración del bevacizumab en hombres es un 17 % mayor que en mujeres. Según el modelo bicompartimental, el período de semivida típico es de 18 días en mujeres y 20 días en hombres.

Un nivel bajo de albúmina y una alta carga tumoral indican generalmente una enfermedad grave. La depuración del bevacizumab es aproximadamente un 30 % más rápida en pacientes con niveles bajos de albúmina en suero y un 7 % más rápida en personas con alta carga tumoral, en comparación con un paciente típico con nivel medio de albúmina y valor medio de carga tumoral.

Grupos especiales de pacientes

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional para evaluar el impacto de las características demográficas en pacientes adultos y pediátricos. En adultos, los resultados mostraron ausencia de diferencias en la farmacocinética del bevacizumab según la edad.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética del bevacizumab no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal, ya que los riñones no son el órgano principal de metabolismo ni eliminación del bevacizumab.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética del bevacizumab no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes con alteración de la función hepática, ya que el hígado no es el órgano principal de metabolismo ni eliminación del bevacizumab.

Niños. La farmacocinética del bevacizumab se evaluó en 152 niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 7 meses a 21 años, de 5,9 a 125 kg) en 4 estudios clínicos mediante un modelo farmacocinético poblacional. Los resultados de los estudios farmacocinéticos mostraron que la depuración y el volumen de distribución del bevacizumab son comparables en pacientes pediátricos y adultos jóvenes tras la normalización por peso corporal, con una tendencia a la disminución de la exposición al reducirse el peso corporal. Los datos indican ausencia de influencia de la edad, ajustada por peso corporal, sobre la farmacocinética del bevacizumab.

La farmacocinética del bevacizumab se estudió adecuadamente mediante un modelo farmacocinético de población en 70 pacientes del estudio BO20924 (de 1,4 a 17,6 años; de 11,6 a 77,5 kg) y en 59 pacientes del estudio clínico BO25041 (de 1 a 17 años; de 11,2 a 82,3 kg). En el estudio clínico BO20924, la exposición al bevacizumab fue principalmente menor en comparación con la de un paciente adulto típico tras la administración de la misma dosis. En el estudio clínico BO20924, la exposición al bevacizumab fue prácticamente la misma que en un paciente adulto típico tras la administración de la misma dosis. En ambos estudios se observó una tendencia a la disminución de la exposición con la reducción del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico:

• en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas.

Tratamiento del cáncer de mama metastásico:

• primera línea de tratamiento en combinación con paclitaxel;
• primera línea de tratamiento en combinación con capecitabina (cuando no se considera adecuado el tratamiento con otros regímenes de quimioterapia, incluyendo taxanos o antraciclinas). No se debe administrar Avastin**®** en combinación con capecitabina a pacientes que hayan recibido regímenes de tratamiento con taxanos y antraciclinas en régimen de terapia adyuvante durante los últimos 12 meses.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado irresecable, metastásico o recurrente, excepto el subtipo predominantemente escamoso:

• primera línea de tratamiento en combinación con quimioterapia basada en compuestos de platino.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado, metastásico o recurrente con mutaciones activadoras del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en adultos:

• primera línea de tratamiento en combinación con erlotinib.

Tratamiento del carcinoma de células renales metastásico, avanzado irresecable o recurrente en adultos:

• primera línea de tratamiento en combinación con interferón alfa-2a.

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario en estadio avanzado (estadios III B, III C y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en adultos:

• primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel.

Tratamiento del primer recidiva del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario sensible a los agentes de platino:

• en combinación con carboplatino y gemcitabina o en combinación con carboplatino y paclitaxel en adultos que no hayan recibido previamente tratamiento con bevacizumab u otros inhibidores del VEGF o fármacos dirigidos contra el receptor del VEGF.

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario recidivante resistente a los agentes de platino:

• en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada en adultos que hayan recibido no más de dos regímenes previos de quimioterapia y que no hayan recibido previamente tratamiento con bevacizumab u otros inhibidores del VEGF o fármacos dirigidos contra el receptor del VEGF.

Tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico:

• en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, con paclitaxel y topotecán en adultos que no puedan recibir tratamiento con agentes de platino.

Tratamiento de la glioblastoma recidivante (grado IV según la OMS):

• como monoterapia tras tratamiento previo con temozolomida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bevacizumab o a cualquier otro componente del medicamento, a productos derivados de células de ovario de hámster chino o a otros anticuerpos humanos recombinantes o humanizados. Embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del bevacizumab

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observó interacción clínicamente relevante entre la quimioterapia y la farmacocinética del bevacizumab cuando se administraron conjuntamente. No se observó diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante en el aclaramiento del bevacizumab en pacientes que recibieron Avastin**®** como monoterapia en comparación con aquellos que recibieron Avastin**®** en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib u otros agentes quimioterapéuticos (irinotecán, 5-fluorouracilo, leucovorina; 5-fluorouracilo/leucovorina; carboplatino/paclitaxel; capecitabina; doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

No se observó un efecto clínicamente significativo del bevacizumab sobre la farmacocinética de interferón alfa-2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o del agente quimioterapéutico irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (determinado por niveles de platino libre y total) y cisplatino administrados simultáneamente. No es posible extraer conclusiones sobre el efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib

En dos estudios clínicos de carcinoma de células renales metastásico, se informó de anemia hemolítica microangiopática en 7 de 19 pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) en combinación con malato de sunitinib (50 mg/día).

La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno hemolítico caracterizado por fragmentación eritrocítica, anemia y trombocitopenia. Además, en algunos de estos pacientes se observaron hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), aumento de la creatinina y síntomas neurológicos. Todos estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab y malato de sunitinib (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Combinación con terapia basada en platino o taxanos (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»)

Se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril e infecciones con o sin neutropenia grave (incluyendo casos fatales), principalmente en pacientes que recibieron terapia basada en platino o taxanos para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico y del cáncer de mama metastásico.

Terapia con radiación

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de radioterapia y el medicamento Avastin**®**.

Anticuerpos monoclonales contra receptores del EGFR en combinación con quimioterapia que incluye bevacizumab

No se han realizado estudios de interacción. No se deben administrar anticuerpos monoclonales contra receptores del EGFR para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con quimioterapia que incluya bevacizumab. Los resultados de los ensayos aleatorizados de fase III PACCE y CAIRO-2 indican que en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, el uso de los anticuerpos monoclonales contra receptores del EGFR, panitumumab y cetuximab respectivamente, en combinación con bevacizumab y quimioterapia, se asocia con una menor supervivencia libre de progresión y/o supervivencia global, así como con un aumento de la toxicidad, en comparación con el uso de bevacizumab con quimioterapia por separado.

Características de uso.

Para garantizar un mejor seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente.

Perforación del tracto gastrointestinal y fístulas (véase la sección «Reacciones adversas»)

Los pacientes que reciben Avastin**®** tienen un riesgo aumentado de desarrollar perforación del tracto gastrointestinal y de la vesícula biliar. La inflamación intraabdominal es un factor de riesgo para la perforación gastrointestinal en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, por lo que se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.

La radioterapia previa es un factor de riesgo para la perforación gastrointestinal en pacientes que reciben tratamiento con Avastin**®** por carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico; todos los pacientes con perforación gastrointestinal tuvieron antecedentes de radioterapia. El tratamiento debe interrumpirse completamente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal.

Fístulas gastrointestinales-vaginales en el estudio GOG-0240

Los pacientes que reciben tratamiento con Avastin**®** por carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico tienen un riesgo aumentado de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier segmento del tracto gastrointestinal (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radioterapia previa es un factor de riesgo principal para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales; todos los pacientes con fístulas gastrointestinales-vaginales tuvieron antecedentes de radioterapia. La recurrencia del cáncer en el área previamente irradiada es un factor de riesgo adicional importante para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales.

Fístulas no relacionadas con el tracto gastrointestinal (véase la sección «Reacciones adversas»)

Los pacientes que reciben tratamiento con Avastin**®** tienen un riesgo aumentado de desarrollar fístulas.

El tratamiento con Avastin**®** debe suspenderse en pacientes con fístula traqueoesofágica o fístula de cualquier localización de grado 4.

La información sobre la continuación del tratamiento con Avastin**®** en pacientes con otras fístulas es limitada.

Ante la aparición de una fístula interna que no involucre el tracto gastrointestinal, se debe considerar la suspensión del medicamento Avastin**®**.

Complicaciones en la cicatrización de heridas (véase la sección «Reacciones adversas»)

Avastin**®** puede afectar negativamente la cicatrización de heridas. Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo fístulas anastomóticas, con desenlaces fatales. El tratamiento con bevacizumab no debe iniciarse menos de 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Si ocurren complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas durante el tratamiento, el tratamiento con Avastin**®** debe suspenderse temporalmente hasta que la herida cicatrice completamente. El tratamiento debe interrumpirse si se realiza una cirugía programada.

Rara vez se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo desenlaces fatales, en pacientes que reciben tratamiento con Avastin**®. Esta condición suele ser secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. Por lo tanto, Avastin®** debe suspenderse en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Hipertensión arterial (véase la sección «Reacciones adversas»)

En pacientes que recibieron Avastin**®, se observó un aumento en la frecuencia de hipertensión arterial. Los datos clínicos de seguridad sugieren que la frecuencia de hipertensión arterial depende de la dosis de bevacizumab. Avastin®** solo debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial previamente compensada. No hay datos sobre el efecto del medicamento Avastin**®** en pacientes con hipertensión no controlada al inicio del tratamiento. Durante la terapia con Avastin**®**, se recomienda monitorear la presión arterial.

En la mayoría de los casos, la normalización de la presión arterial se logra con tratamiento antihipertensivo estándar, según la situación clínica específica. No se recomienda administrar diuréticos a pacientes que reciben quimioterapia basada en cisplatino. Avastin**®** debe suspenderse si la hipertensión arterial, clínicamente significativa, no se controla adecuadamente con tratamiento antihipertensivo o si se desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (véase la sección «Reacciones adversas»)

En pacientes que recibieron Avastin**®**, rara vez se observaron síntomas que indican el síndrome de encefalopatía posterior reversible. Este síndrome es una patología neurológica rara que se manifiesta, entre otros síntomas, con convulsiones, cefalea, alteraciones del estado mental, trastornos visuales y ceguera cortical con o sin hipertensión. El diagnóstico del síndrome de encefalopatía posterior reversible puede confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral, siendo preferible la resonancia magnética.

Ante el desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible, se debe tratar los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial, y suspender la terapia con Avastin**®. No se ha establecido la seguridad de un nuevo curso de tratamiento con Avastin®** en estos pacientes.

Proteinuria (véase la sección «Reacciones adversas»)

El riesgo de desarrollar proteinuria aumenta en pacientes con antecedentes de hipertensión arterial. Los datos disponibles indican que la proteinuria de cualquier grado (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3.0) puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitorear la proteinuria antes y durante la terapia con Avastin**®. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en casi el 1,4 % de los pacientes tratados con Avastin®. En caso de desarrollar síndrome nefrótico, Avastin®** debe suspenderse.

Embolia trombótica arterial (véase la sección «Reacciones adversas»)

En estudios clínicos, la frecuencia de embolia trombótica arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto de miocardio, fue mayor en pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia que en aquellos que solo recibieron quimioterapia.

Los antecedentes de embolia trombótica arterial o la edad superior a 65 años se asocian con un riesgo aumentado de embolia trombótica arterial durante el tratamiento con Avastin**®**. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes.

En caso de desarrollar embolia trombótica arterial, Avastin**®** debe suspenderse.

Embolia trombótica venosa (véase la sección «Reacciones adversas»)

Durante el tratamiento con Avastin**®**, se observa un riesgo aumentado de embolia trombótica venosa, incluyendo embolia pulmonar.

Los pacientes que reciben tratamiento con Avastin**®** en combinación con paclitaxel y cisplatino por carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico tienen un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos venosos.

El tratamiento con Avastin**®** debe interrumpirse si ocurre una tromboembolia amenazante para la vida (grado 4), incluyendo embolia pulmonar (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3.0). En caso de tromboembolia de grado ≤ 3, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3.0).

Sangrado (véase la sección «Reacciones adversas»)

Los pacientes que reciben Avastin**®** tienen un riesgo aumentado de sangrado, especialmente relacionado con el tumor. En caso de sangrado de grado 3 o 4, Avastin**®** debe suspenderse.

Los pacientes con signos y síntomas de metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC), según los resultados de estudios de imagen, no fueron incluidos en los estudios clínicos con Avastin**®. Por lo tanto, el riesgo de sangrado en el SNC en estos pacientes no se ha estudiado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se recomienda monitorear a los pacientes por síntomas de sangrado en el SNC. En caso de sangrado intracraneal, el tratamiento con Avastin®** debe suspenderse.

No hay información sobre el perfil de seguridad del uso de Avastin**®** en pacientes con diatesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o pacientes que reciben anticoagulantes a dosis completa por tromboembolismo antes del inicio del tratamiento con Avastin**®, ya que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Avastin®** a estos pacientes. Sin embargo, en pacientes con trombosis venosa que recibieron Avastin**®** y warfarina simultáneamente a dosis completa, no se observó un aumento en la frecuencia de sangrado de grado 3 o superior.

Sangrado pulmonar/hemoptisis

Los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico que recibieron Avastin**®** tienen un riesgo aumentado de sangrado pulmonar grave, y en algunos casos fatal, o hemoptisis. No se debe administrar Avastin**®** a pacientes que hayan tenido recientemente sangrado/hemoptisis (más de 2,5 ml de sangre).

Anomalías arteriales: disección y aneurismas

La administración de inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular a pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Este riesgo debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con Avastin**®** en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.

Insuficiencia cardíaca congestiva (véase la sección «Reacciones adversas»)

En estudios clínicos se notificó insuficiencia cardíaca congestiva. Se observaron tanto disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo como insuficiencia cardíaca congestiva que requirió tratamiento o hospitalización. Se debe administrar Avastin**®** con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva en anamnesis.

En la mayoría de los casos, la insuficiencia cardíaca congestiva ocurrió en pacientes con cáncer de mama metastásico que previamente habían recibido tratamiento con antraciclinas, radioterapia en el lado izquierdo del tórax y otros factores de riesgo para insuficiencia cardíaca congestiva.

En el estudio AVF3694g, en pacientes que recibieron antraciclinas y en aquellos que no habían recibido previamente antraciclinas, no se observó un aumento en la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier grado en el grupo tratado con antraciclina + bevacizumab en comparación con la monoterapia con antraciclinas. La insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior fue ligeramente más frecuente en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia. Resultados similares se observaron en otros estudios de cáncer de mama metastásico en pacientes que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas.

Neutropenia e infecciones (véase la sección «Reacciones adversas»)

Durante el tratamiento con Avastin**®** en combinación con ciertos regímenes quimioterapéuticos mielotóxicos, en comparación con la quimioterapia sola, se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infecciones con o sin neutropenia grave (incluyendo casos fatales). Estos eventos se observaron principalmente con el uso de Avastin**®** en combinación con quimioterapia basada en platino o taxanos para el tratamiento del carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de mama metastásico, y en combinación con paclitaxel y topotecán para el tratamiento del carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia/shock anafiláctico)/reacciones de infusión (véase la sección «Reacciones adversas»)

Durante el tratamiento con Avastin**®, se observa un riesgo aumentado de reacciones de infusión y reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico). Como con cualquier anticuerpo monoclonal humanizado, se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente durante el tratamiento con Avastin®**. Si ocurren reacciones, la infusión debe interrumpirse y se debe iniciar el tratamiento adecuado. No está justificado el uso de premedicación sistémica.

Necrosis ósea mandibular (véase la sección «Reacciones adversas»)

Se han notificado casos de necrosis ósea mandibular en pacientes con cáncer que recibieron tratamiento con Avastin**®. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que previamente o simultáneamente recibieron bifosfonatos intravenosos, que tienen un riesgo establecido de necrosis ósea mandibular. Se debe tener precaución al administrar Avastin®** concomitantemente con bifosfonatos intravenosos o al administrar Avastin**®** y bifosfonatos secuencialmente.

Los procedimientos dentales invasivos son un factor de riesgo conocido para la necrosis ósea mandibular. Antes de iniciar el tratamiento con Avastin**®**, los pacientes deben someterse a un examen dental y, si es necesario, a intervenciones dentales preventivas. Si el paciente ha recibido o está recibiendo bifosfonatos intravenosos, deben evitarse procedimientos dentales invasivos.

Uso intravítreo

Avastin**®** no está indicado para uso intravítreo.

Alteraciones oculares

Se han notificado alteraciones oculares graves tras la administración intravenosa del medicamento Avastin**®** en el cuerpo vítreo en indicaciones no autorizadas en pacientes con tumores malignos: endoftalmitis infecciosa; inflamación intraocular, incluyendo endoftalmitis estéril, uveítis, inflamación del cuerpo vítreo; desprendimiento de retina; ruptura del epitelio pigmentario de la retina; aumento de la presión intraocular; hemorragia intraocular, incluyendo hemorragia en el cuerpo vítreo y hemorragia retiniana; hemorragia conjuntival. Algunas de estas alteraciones oculares fueron reacciones adversas graves con diversos grados de pérdida visual, incluyendo ceguera permanente.

Efectos sistémicos tras la inyección de Avastin*®** en el cuerpo vítreo*

Se ha demostrado una disminución en la concentración circulante del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tras la inyección de inhibidores de VEGF en el cuerpo vítreo. Tras la inyección de inhibidores de VEGF en el cuerpo vítreo, se han notificado reacciones sistémicas, incluyendo sangrado no ocular y tromboembolias arteriales.

Insuficiencia ovárica/fertilidad

Avastin**®** puede afectar la fertilidad en mujeres (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Avastin**®**, se debe discutir con las pacientes en edad fértil estrategias para preservar la fertilidad.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/frasco de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Inmunogenicidad

Los pacientes en dos estudios de fase III sobre tratamiento adyuvante del cáncer de colon fueron evaluados mediante análisis inmunológico para detectar anticuerpos contra Avastin**®**. De estos 2233 pacientes, 14 (0,6 %) tuvieron resultados positivos, y en tres de ellos se detectaron anticuerpos neutralizantes.

El significado clínico de esta reacción inmune frente a Avastin**®** es desconocido. Sin embargo, ningún evento adverso en ningún paciente con anticuerpos contra Avastin**®** se asoció con una reacción de hipersensibilidad tipo I o una reacción inmune tipo III.

Los datos sobre inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo utilizado, y también pueden depender de factores como el manejo de las muestras, el momento de la recolección, la interacción con otros medicamentos, el tratamiento concomitante y la enfermedad de base. Por esta razón, comparar las tasas de aparición de anticuerpos contra Avastin**®** en diferentes indicaciones o con otras proteínas terapéuticas puede llevar a conclusiones erróneas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento.

Embarazo

No hay datos de estudios clínicos sobre el uso de Avastin**®** en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo posibilidad de malformaciones congénitas. Se sabe que las IgG atraviesan la barrera placentaria, y Avastin**®** puede inhibir la angiogénesis fetal. Por ello, se sospecha que Avastin**®** puede causar malformaciones graves en el feto si se administra durante el embarazo. En el período poscomercialización, se han observado casos de anomalías fetales en mujeres que recibieron tratamiento con bevacizumab como monoterapia o en combinación con agentes quimioterapéuticos con conocida embriotoxicidad (véase la sección «Reacciones adversas»). Avastin**®** está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si bevacizumab atraviesa (se excreta) en la leche materna. Dado que las IgG maternas se excretan en la leche materna y Avastin**®** puede afectar el crecimiento y desarrollo del lactante, se debe recomendar a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con Avastin**®** y al menos durante 6 meses después de la última dosis.

Fertilidad

Estudios de toxicidad en animales han demostrado que el bevacizumab, tras dosis repetidas, puede afectar negativamente la fertilidad en hembras. En un estudio de fase III sobre tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon, se observó un aumento en la frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en mujeres premenopáusicas en el grupo de bevacizumab en comparación con el grupo control. Tras la suspensión del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de los pacientes. El efecto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Avastin**®** no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas. Se han observado síntomas como somnolencia y síncope durante el uso de Avastin**®** (véase la sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes experimentan síntomas que afecten su visión, concentración o capacidad de reacción, no deben conducir ni operar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Avastin® solo debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

No se recomienda reducir la dosis de bevacizumab debido a reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento con Avastin® debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosificación estándar

Cáncer colorrectal metastásico

5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas, o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin® hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Cáncer de mama metastásico

10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin® hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Cáncer de pulmón no microcítico

Primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso en combinación con quimioterapia basada en derivados del platino

En combinación con quimioterapia basada en derivados del platino durante hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido del uso del medicamento Avastin® como monoterapia hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad de base.

7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

El beneficio clínico en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico se ha demostrado con ambas dosis: 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.

Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin® hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib

Debe realizarse el análisis de la mutación EGFR antes de iniciar el tratamiento combinado con Avastin® y erlotinib. Es fundamental utilizar un método validado y fiable para evitar resultados falsos.

La dosis recomendada del medicamento Avastin® cuando se utiliza en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento combinado con Avastin® y erlotinib hasta la progresión de la enfermedad.

Para obtener información sobre la dosificación y vía de administración de erlotinib, consulte la instrucción para uso médico de erlotinib.

Cáncer de células renales metastásico y/o diseminado

10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin® hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario

Primera línea de tratamiento: en combinación con carboplatino y paclitaxel durante hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido del uso del medicamento Avastin® como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad de base o durante un máximo de 15 meses, o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada del medicamento Avastin® es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Tratamiento del recidiva de la enfermedad: Avastin® se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 a 10 ciclos de tratamiento, o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 a 8 ciclos de tratamiento, seguido del uso continuo del medicamento Avastin® como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada del medicamento Avastin® es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.

Tratamiento de la recidiva resistente al platino: Avastin® se utiliza en combinación con uno de los siguientes medicamentos: paclitaxel, topotecán (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada del medicamento Avastin® en estos casos es de 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas, en forma de infusión intravenosa. Cuando Avastin® se administra en combinación con topotecán (días 1–5 cada 3 semanas), la dosis recomendada del medicamento es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa. La duración recomendada del tratamiento es hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Cáncer de cuello uterino

Avastin® se utiliza en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino, o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada del medicamento Avastin® es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada cada 3 semanas en forma de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Glioblastoma recurrente

La dosis recomendada del medicamento Avastin® es de 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas, en forma de infusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin® hasta la progresión de la enfermedad. No se respalda con datos actuales el uso de la dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Alteración de la función renal: no se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática: no se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de bevacizumab en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles se encuentran en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no permiten hacer recomendaciones sobre la dosificación.

No existen datos adecuados sobre el uso de bevacizumab en niños para el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario, cáncer de cuello uterino y cáncer renal.

Vía de administración

La primera dosis del medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda administración puede realizarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las administraciones posteriores pueden realizarse en 30 minutos.

¡No se debe administrar el medicamento Avastin® por vía intravenosa directa (inyección en bolo o intravenosa rápida)!

No se recomienda reducir la dosis debido a reacciones adversas. Si existen indicaciones, el tratamiento debe suspenderse definitivamente o interrumpirse temporalmente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Precauciones respecto a la preparación y administración del medicamento Avastin®

Avastin® debe prepararse para su uso por personal médico especializado en condiciones asépticas para garantizar la esterilidad de la solución preparada. Para la preparación del medicamento Avastin® antes de la administración, se deben utilizar aguja y jeringa estériles.

Avastin® en forma de infusión no debe administrarse ni diluirse con soluciones de glucosa. El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección.

La cantidad necesaria de bevacizumab debe extraerse y diluirse hasta el volumen deseado con solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %). La concentración de bevacizumab en la solución preparada debe estar entre 1,4 y 16,5 mg/ml. En la mayoría de los casos, la cantidad necesaria del medicamento Avastin® puede diluirse con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % hasta un volumen total de 100 ml.

Antes de su uso, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas mecánicas y cambios de color.

Avastin® está destinado únicamente para uso único, ya que el medicamento no contiene conservantes. El producto no utilizado o los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

No se ha observado incompatibilidad entre el medicamento Avastin® y bolsas de polivinilcloruro o poliolefina, ni con sistemas de infusión.

La estabilidad química y física de la solución preparada se mantiene durante 48 horas a una temperatura de entre 2 y 30 °C en solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %). Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento de la solución preparada son responsabilidad del usuario. La solución preparada puede almacenarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, siempre que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Niños.

No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento Avastin® en niños y adolescentes.

Sobredosis.

En varios pacientes a los que se administró la dosis máxima de 20 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa cada 2 semanas, se registró migraña de grado grave. No existe antídoto específico. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

El perfil general de seguridad del medicamento Avastin**®** se basa en datos de uso en más de 5400 pacientes con diversos tumores malignos que, en estudios clínicos, recibieron tratamiento principalmente con el medicamento Avastin**®** en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas más graves fueron: perforación gastrointestinal, hemorragia, incluyendo hemoptisis/hemorragia pulmonar, que se observaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, y tromboembolismo arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos, en pacientes que recibieron Avastin**®**, las reacciones adversas más frecuentes fueron hipertensión arterial, debilidad o astenia, diarrea y dolor abdominal.

El análisis de los datos de seguridad clínica indica que el aumento de la presión arterial y el desarrollo de proteinuria durante el tratamiento con el medicamento Avastin**®** probablemente tienen un carácter dependiente de la dosis.

Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Algunas de las reacciones adversas son típicas de la quimioterapia; sin embargo, Avastin**®** puede agravar estas reacciones cuando se utiliza en combinación con agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de reacciones adversas incluyen el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar cuando se utiliza con doxorubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica cuando se utiliza con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones ungueales o alopecia cuando se utiliza con paclitaxel, y paroniquia cuando se utiliza con erlotinib.

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con el uso del medicamento Avastin**®** en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia y en diversas indicaciones.

Las reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización se incluyen en los grupos correspondientes. La información detallada sobre las reacciones documentadas durante el período poscomercialización se proporciona más adelante en la sección correspondiente.

Reacciones adversas por frecuencia

A continuación se enumeran todas las reacciones adversas por frecuencia que se han identificado como relacionadas causalmente con el uso del medicamento Avastin**®**, establecidas:

• mediante comparación de la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos entre los grupos de tratamiento (diferencia de al menos 10 % respecto al grupo control para reacciones de grado 1–5 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, NCI-CTCAE, o al menos 2 % respecto al grupo control para reacciones de grado 3–5 según NCI-CTCAE);
• en estudios poscomercialización de seguridad;
• a partir de notificaciones espontáneas;
• en estudios epidemiológicos/estudios no intervencionistas u observacionales;
• mediante evaluación de casos clínicos individuales.

Infecciones e infestaciones: frecuentes: sepsis, flemona, absceso*b,d*, celulitis, infecciones, infecciones del tracto urinario; raras: fascitis necrotizante*c*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia febril, leucopenia, neutropenia*b*, trombocitopenia; frecuentes: anemia, linfopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes: hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusión*a,b,d*; raras: shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: anorexia, hipomagnesemia, hiponatremia; frecuentes: deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica*b*, disartria, cefalea, disgeusia; frecuentes: trastorno de la circulación cerebral, síncope, somnolencia; raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*a,b,d*; muy raras: encefalopatía hipertensiva*a*.

Trastornos oculares: muy frecuentes: trastornos oculares, lagrimeo excesivo.

Trastornos cardíacos: frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva*b,d*, taquicardia supraventricular.

Trastornos vasculares: muy frecuentes: hipertensión arterial*b,d*, tromboembolismo (venoso)*b,d*; frecuentes: tromboembolismo (arterial)*b,d*, hemorragia*b,d*, trombosis venosa profunda; frecuencia desconocida: microangiopatía trombótica renal*a,b*, disección arterial y aneurismas.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: muy frecuentes: disnea, rinitis, epistaxis, tos; frecuentes: hemorragia pulmonar/hemoptisis*b,d*, tromboembolismo de la arteria pulmonar, hipoxia, disfonía*a*; frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar*a*, perforación del tabique nasal*a*.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: hemorragia rectal, estomatitis, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuentes: perforación gastrointestinal*b,d*, perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístula rectovaginal*d,e*, trastornos gastrointestinales, proctalgia; frecuencia desconocida: úlceras gastrointestinales*a*.

Trastornos hepáticos y biliares: frecuencia desconocida: perforación de la vesícula biliar*a,b*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: complicaciones en la cicatrización de heridas*b,d*, dermatitis exfoliativa, sequedad de la piel, alteraciones de la pigmentación de la piel; frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: artralgia, mialgia; frecuentes: fístula*b,d*, debilidad muscular, dolor de espalda; frecuencia desconocida: osteonecrosis de la mandíbula*a,b*, osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula*a,f*.

Trastornos renales y urinarios: muy frecuentes: proteinuria*b,d*.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy frecuentes: insuficiencia ovárica*b,c,d*; frecuentes: dolor pélvico.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos: frecuencia desconocida: anomalías fetales*a,b*.

Exploraciones: muy frecuentes: pérdida de peso.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes: astenia, debilidad, hipertermia, dolor, inflamación de la mucosa; frecuentes: letargo.

Cuando se registraron reacciones adversas de todos los grados, incluyendo grados 3–5, durante los estudios clínicos, también se registró la frecuencia más alta de aparición de reacciones adversas. Los datos no están ajustados por diferencias en la duración del tratamiento.

*a* Véase también el apartado «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización» más adelante.

*b* Los términos reflejan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no un solo estado o término preferente según MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este grupo de términos médicos puede tener una fisiopatología subyacente común (por ejemplo, reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo trastorno de la circulación cerebral, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

*c* Basado en un subestudio realizado dentro del NSABP C-08 (Programa Nacional de Terapia Adyuvante para Cáncer de Mama y Colon) con 295 pacientes.

*d* Véase también el apartado «Reacciones adversas graves específicas».

*e* Las fístulas rectovaginales son las más comunes dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».

*f* Observado únicamente en niños.

Reacciones adversas graves por frecuencia

Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia de frecuencia de al menos 2 % respecto al grupo control en estudios clínicos y con gravedad grado 3–5 según la clasificación de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). También se incluyen reacciones adversas consideradas clínicamente significativas o graves por el titular del registro. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se registraron en estudios clínicos, pero la frecuencia de reacciones grado 3–5 no alcanzó una diferencia del 2 % respecto al grupo control. Los datos que se presentan a continuación también incluyen reacciones adversas clínicamente significativas observadas únicamente durante el período poscomercialización, por lo que la frecuencia y los grados de reacción según NCI-CTCAE son desconocidos. Por lo tanto, estas reacciones clínicamente significativas se incluyeron en la categoría «frecuencia desconocida».

Infecciones e infestaciones: frecuentes: sepsis, celulitis, absceso*a,b*, infecciones, infecciones del tracto urinario; frecuencia desconocida: fascitis necrotizante*c*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia febril, leucopenia, neutropenia*a*, trombocitopenia; frecuentes: anemia, linfopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes: hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusión*a,b,c*; frecuencia desconocida: shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: deshidratación, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica*a*; frecuentes: trastorno de la circulación cerebral, síncope, somnolencia, cefalea; frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible*a,b,c*, encefalopatía hipertensiva*c*.

Trastornos cardíacos: frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva*a,b*, taquicardia supraventricular.

Trastornos vasculares: muy frecuentes: hipertensión*a,b*; frecuentes: tromboembolismo (arterial)*a,b*, hemorragia*a,b*, tromboembolismo (venoso)*a,b*, trombosis venosa profunda; frecuencia desconocida: microangiopatía trombótica renal*b,c*, disección arterial y aneurismas.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes: hemorragia pulmonar/hemoptisis*a,b*, tromboembolismo de la arteria pulmonar, epistaxis, disnea, hipoxia; frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar*c*, perforación del tabique nasal*c*.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuentes: perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístula rectovaginal*c,d*, trastornos gastrointestinales, estomatitis, proctalgia; frecuencia desconocida: perforación gastrointestinal*a,b*, úlceras gastrointestinales*c*, hemorragia rectal.

Trastornos hepáticos y biliares: frecuencia desconocida: perforación de la vesícula biliar*b,c*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: complicaciones en la cicatrización de heridas*a,b*, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes: fístula*a,b*, mialgia, artralgia, debilidad muscular, dolor de espalda; frecuencia desconocida: osteonecrosis de la mandíbula*b,c*.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes: proteinuria*a,b*.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuentes: dolor pélvico; frecuencia desconocida: insuficiencia ovárica*a,b*.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos: frecuencia desconocida: anomalías fetales*a,c*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración del medicamento: muy frecuentes: astenia, debilidad; frecuentes: dolor, letargo, inflamación de la mucosa.

*a* Los términos reflejan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no un solo estado o término preferente según MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este grupo de términos médicos puede tener una fisiopatología subyacente común (por ejemplo, reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo trastorno de la circulación cerebral, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

*b* Véase también el apartado «Reacciones adversas graves específicas».

*c* Véase también el apartado «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización».

*d* Las fístulas rectovaginales son las más comunes dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».

Reacciones adversas graves específicas

Perforaciones gastrointestinales (véase la sección «Precauciones de uso»)

El tratamiento con Avastin**®** se ha asociado con casos graves de perforación gastrointestinal.

En estudios clínicos, las perforaciones gastrointestinales se observaron en menos del 1 % de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, aproximadamente en el 1,3 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, aproximadamente en el 2,0 % de los pacientes con carcinoma renal metastásico o pacientes con cáncer de ovario que recibieron tratamiento de primera línea, y aproximadamente en el 2,7 % de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluyendo fístula gastrointestinal y absceso). En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los casos de perforación gastrointestinal (todos los grados) se registraron en el 3,2 % de los pacientes, todos ellos con antecedentes de radioterapia previa en la pelvis.

La presentación de estos eventos varió desde signos de neumoperitoneo en radiografía abdominal que desaparecieron sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso abdominal letal. En algunos casos, se observó inflamación intraabdominal resultante de úlcera péptica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con quimioterapia.

Aproximadamente un tercio de las perforaciones gastrointestinales graves fueron fatales, es decir, entre el 0,2 y el 1 % de todos los pacientes que recibieron Avastin**®**.

En estudios clínicos con el medicamento Avastin**®**, los casos de fístula gastrointestinal (todos los grados) se registraron con una frecuencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario; con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

Fístulas gastrointestinales-vaginales en el estudio GOG-0240

En un estudio con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la frecuencia de aparición de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8,3 % en los pacientes que recibieron tratamiento con Avastin**®, y del 0,9 % en los pacientes del grupo control, todos ellos con antecedentes de radioterapia previa en la pelvis. La frecuencia de aparición de fístulas gastrointestinales-vaginales en el grupo que recibió Avastin®** + quimioterapia fue mayor en pacientes con recurrencia en el área de radioterapia previa (16,7 %) en comparación con pacientes con recurrencia fuera del área de radioterapia previa (3,6 %). Las frecuencias correspondientes en el grupo control que recibió solo quimioterapia fueron del 1,1 % frente al 0,8 %. Los pacientes que desarrollaron fístulas gastrointestinales-vaginales también pueden presentar obstrucción intestinal y requerir cirugía junto con derivación intestinal.

Fístulas no relacionadas con el tracto gastrointestinal (véase la sección «Precauciones de uso»)

El tratamiento con Avastin**®** se ha asociado con casos graves de formación de fístulas, incluyendo fatales.

En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, se observaron fístulas vaginales, de la vejiga o de las vías genitales femeninas no relacionadas con el tracto gastrointestinal en el 1,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Avastin**®**, y en el 1,4 % de los pacientes del grupo control.

Con poca frecuencia (de ≥0,1 % a <1 %) se han notificado fístulas que involucraron otras áreas del cuerpo (por ejemplo, fístulas broncopleurales y fístulas biliares) durante el uso en diversas indicaciones. También se han notificado casos de fístulas durante el período poscomercialización.

Se notificaron fístulas en diferentes momentos durante el tratamiento: tanto a la semana como al año o más después del inicio del tratamiento con Avastin**®**; la mayoría de las reacciones ocurrieron durante los primeros 6 meses de terapia.

Cicatrización de heridas (véase la sección «Precauciones de uso»)

Dado que Avastin**®** puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, los pacientes que habían sometido a una cirugía mayor en los últimos 28 días fueron excluidos de los estudios clínicos de fase III.

En estudios clínicos con cáncer colorrectal metastásico, no se observó un aumento del riesgo de hemorragias postoperatorias ni alteraciones en la cicatrización de heridas en pacientes que habían sometido a una cirugía mayor entre 28 y 60 días antes del inicio del tratamiento con Avastin**®. Se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias postoperatorias o complicaciones en la cicatrización de heridas durante los 60 días posteriores a una cirugía mayor si los pacientes recibieron tratamiento con Avastin®** durante la intervención quirúrgica. La frecuencia de estos eventos adversos graves varió entre el 10 % (4 de 40 pacientes) y el 20 % (3 de 15 pacientes).

Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones anastomóticas, algunas de ellas con consecuencias fatales.

En estudios con cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, las complicaciones grado 3–5 relacionadas con la cicatrización de heridas se observaron en el 1,1 % de los pacientes que recibieron Avastin**®**, en comparación con el 0,9 % en los grupos control.

En estudios clínicos con cáncer de ovario, las complicaciones grado 3–5 relacionadas con la cicatrización de heridas se observaron en el 1,2 % de los pacientes en el grupo tratado con bevacizumab, en comparación con el 0,1 % en el grupo control.

Hipertensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»)

En estudios clínicos, excepto en el estudio JO25567, la frecuencia total de hipertensión arterial (todos los grados) alcanzó el 42,1 % en los grupos tratados con regímenes que incluían Avastin**®, en comparación con el 14 % en los grupos control. La frecuencia total de hipertensión arterial grado 3 y 4 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC) en pacientes que recibieron Avastin®** varió entre 0,4 y 17,9 %. La hipertensión arterial grado 4 (crisis hipertensiva) se observó en casi el 1 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** y quimioterapia, en comparación con el 0,2 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia.

En el estudio JO25567, la hipertensión arterial de todos los grados se observó en el 77,3 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con erlotinib como primera línea de tratamiento para cáncer de pulmón no microcítico no escamoso con mutaciones activadoras del EGFR, en comparación con el 14,3 % de los pacientes que recibieron solo erlotinib. La hipertensión arterial grado 3 se observó en el 60 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con erlotinib, en comparación con el 11,7 % de los pacientes que recibieron solo erlotinib. No se observó hipertensión arterial grado 4 o 5.

En general, la hipertensión arterial se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de canales de calcio. La hipertensión arterial rara vez condujo a la interrupción del tratamiento con Avastin**®** o a hospitalización.

Muy raramente se notificaron casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de ellos fatales. El riesgo de hipertensión arterial asociada con el uso de Avastin**®** no se correlacionó con las características basales del paciente, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (véase la sección «Precauciones de uso»)

En pacientes que recibieron Avastin**®**, rara vez se observaron síntomas del síndrome de encefalopatía posterior reversible. Este síndrome es una patología neurológica rara que se manifiesta con síntomas como convulsiones, cefalea, alteraciones del estado mental, trastornos visuales, ceguera cortical, que pueden o no estar acompañados de hipertensión. Los síntomas clínicos del síndrome de encefalopatía posterior reversible suelen ser inespecíficos, por lo que el diagnóstico se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferentemente resonancia magnética.

En caso de desarrollarse el síndrome de encefalopatía posterior reversible, se recomienda un reconocimiento temprano y un tratamiento rápido de los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial (en caso de hipertensión grave no controlada), y la interrupción del tratamiento con Avastin**®. Los síntomas generalmente desaparecen o disminuyen en los días siguientes a la interrupción del tratamiento, aunque en algunos pacientes pueden persistir algunas secuelas neurológicas. La seguridad de reutilizar Avastin®** en pacientes con antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible es desconocida.

En estudios clínicos se registraron 8 casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible. En dos de los ocho casos no se obtuvo confirmación radiológica mediante resonancia magnética.

Proteinuria (véase la sección «Precauciones de uso»)

En estudios clínicos, la proteinuria se observó en el 0,7–54,7 % de los pacientes que recibieron Avastin**®**.

La severidad de la proteinuria varió desde la detección clínicamente asintomática y transitoria de rastros de proteína en la orina hasta el síndrome nefrótico, aunque en la mayoría de los casos se notificó proteinuria grado 1. La proteinuria grado 3 se observó en el 8,1 % de los pacientes. La proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Avastin**®, se recomienda realizar un análisis de orina para detectar proteinuria. En la mayoría de los estudios clínicos, un nivel de proteína en orina ≥2 g/24 h requería la suspensión del tratamiento con Avastin®** hasta que el nivel de proteína en orina disminuyera a <2 g/24 h.

Hemorragias (véase la sección «Precauciones de uso»)

En estudios clínicos, la frecuencia total de hemorragias grado 3–5 según la clasificación de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC) con el uso de Avastin**®** en todas las indicaciones fue del 0,4–6,9 %, en comparación con el 4,5 % en el grupo control que recibió quimioterapia.

En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los casos de hemorragia grado 3–5 se registraron en el 8,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Avastin**®** en combinación con paclitaxel y topotecán, en comparación con el 4,6 % de los pacientes que recibieron paclitaxel y topotecán.

Las hemorragias más frecuentes observadas en estudios clínicos estuvieron relacionadas con el tumor o fueron leves y mucocutáneas (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragias asociadas con el tumor (véase la sección «Precauciones de uso»)

Hemorragias pulmonares significativas o masivas/hemoptisis se observaron principalmente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estudios. Los posibles factores de riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis incluyen histología escamosa, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios, anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con Avastin**®, aterosclerosis previa, localización central del tumor, formación de cavidades tumorales antes o durante el tratamiento. Sin embargo, solo se ha demostrado una correlación estadísticamente significativa con el uso de Avastin®** en histología escamosa. Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con histología predominantemente escamosa o tipo celular mixto con predominio escamoso fueron excluidos de estudios posteriores de fase III, mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida fueron incluidos en los estudios.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, excepto con histología predominantemente escamosa, los eventos de todos los grados de severidad se observaron con una frecuencia de hasta el 9,3 % con el tratamiento con Avastin**®** en combinación con quimioterapia, en comparación con el 5 % en pacientes que recibieron solo quimioterapia. Los eventos grado 3–5 se observaron en el 2,3 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia, en comparación con <1 % en pacientes que recibieron solo quimioterapia. Las hemorragias pulmonares significativas o masivas pueden ocurrir repentinamente, y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves fueron fatales.

En pacientes con cáncer colorrectal se notificaron hemorragias gastrointestinales asociadas con el tumor, incluyendo hemorragias rectales y melena.

Las hemorragias asociadas con el tumor se observaron raramente en otros tipos y localizaciones de tumores e incluyeron hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC (véase la sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis no tratadas en el SNC que recibieron bevacizumab no se estudió prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo investigador de datos de 13 estudios aleatorizados completados con pacientes con diversos tipos de tumores, se desarrollaron hemorragias en el SNC (todos los grados) en 3 de 91 (3,3 %) pacientes con metástasis en el cerebro que recibieron bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) entre 96 pacientes (1 %) que no recibieron bevacizumab. En dos estudios posteriores con pacientes con metástasis en el cerebro tratadas (aproximadamente 800 pacientes), hubo un caso de hemorragia en el SNC grado 2 entre 83 personas que recibieron bevacizumab (1,2 %), según datos de análisis interino de seguridad.

En todos los estudios clínicos con Avastin**®, las hemorragias de mucosas y piel se observaron en casi el 50 % de los pacientes que recibieron Avastin®. Las epistaxis grado 1 según NCI-CTC, de duración menor a 5 minutos, que cesaron sin intervención médica y no requirieron cambios en el régimen de tratamiento con Avastin®**, fueron las más frecuentes. Los datos de seguridad clínica indican que la frecuencia de hemorragias leves de mucosas y piel (por ejemplo, epistaxis) puede depender de la dosis.

También fueron menos frecuentes hemorragias leves de piel y mucosas en otras localizaciones, como hemorragias gingivales o hemorragias vaginales.

Tromboembolismo (véase la sección «Precauciones de uso»)

Tromboembolismo arterial. Se observó un aumento en la frecuencia de tromboembolismo arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio, en pacientes que recibieron Avastin**®** en diversas indicaciones.

En estudios clínicos, la frecuencia total de reacciones tromboembólicas arteriales varió entre el 3,8 % en los grupos tratados con Avastin**®** y el 2,1 % en los grupos control de quimioterapia. Las consecuencias fatales se observaron en el 0,8 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia, en comparación con el 0,5 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia. El accidente cerebrovascular (incluyendo accidente isquémico transitorio) se registró en el 2,7 % de los pacientes que recibieron Avastin**®, en comparación con el 0,5 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia; el infarto de miocardio se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron Avastin®** en combinación con quimioterapia, en comparación con el 0,7 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia.

En un estudio clínico de evaluación de Avastin**®** en combinación con 5-fluorouracilo/ácido fólico (AVF2192g), se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico no candidatos para tratamiento con irinotecán. En este estudio, el tromboembolismo arterial se observó en el 11 % (11 de 100) de los pacientes, en comparación con el 5,8 % (6 de 104) en el grupo control de quimioterapia.

Tromboembolismo venoso. La frecuencia de tromboembolismo venoso en estudios clínicos fue comparable en pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia y en pacientes del grupo control que recibieron solo quimioterapia. El tromboembolismo venoso incluye embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y tromboflebitis.

En estudios clínicos con diversas indicaciones, la frecuencia total de tromboembolismos venosos varió entre el 2,8 % y el 17,3 % en el grupo tratado con Avastin**®**, en comparación con el 3,2–15,6 % en los grupos control.

Los tromboembolismos venosos grado 3–5 se registraron en el 7,8 % de los pacientes que recibieron quimioterapia + bevacizumab, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia (todas las indicaciones, excepto cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico).

En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los eventos de tromboembolismo venoso grado 3–5 se registraron en casi el 15,6 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con paclitaxel y cisplatino, en comparación con el 7,0 % de los pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino.

En pacientes que desarrollaron tromboembolismo venoso, existe un mayor riesgo de recurrencia con el tratamiento con Avastin**®** y quimioterapia en comparación con el uso de solo quimioterapia.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Hasta la fecha, la insuficiencia cardíaca congestiva ha ocurrido con el uso de Avastin**®** en todas las indicaciones oncológicas, pero principalmente en cáncer de mama metastásico. En cuatro estudios de fase III (AVF2119g, E2100, B017708 y AVF3694g), en pacientes con cáncer de mama metastásico, la insuficiencia cardíaca congestiva grado 3 o superior se observó en el 3,5 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia, en comparación con el 0,9 % en los grupos control. En pacientes del estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas simultáneamente con bevacizumab, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva grado 3 o superior en los grupos que recibieron bevacizumab y en los grupos control fue comparable con la observada en otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9 % en el grupo antraciclina + bevacizumab y 0 % en el grupo antraciclina + placebo. Además, en el estudio AVF3694g, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva de todos los grados de severidad fue similar en los grupos tratados con antraciclina + Avastin**®** (6,2 %) y antraciclina + placebo (6,0 %).

En la mayoría de los pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva durante el estudio de cáncer de mama metastásico, se observó mejoría de los síntomas y/o función del ventrículo izquierdo tras el tratamiento medicamentoso adecuado.

La mayoría de los estudios clínicos con Avastin**®** excluyeron a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva preexistente clase II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York. Por lo tanto, no hay información sobre el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en estos pacientes.

La terapia previa con antraciclinas y/o radioterapia previa en el tórax son factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva.

Un aumento en la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva se observó en estudios clínicos con pacientes con linfoma difuso de células B grandes que recibieron bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m². En este estudio clínico de fase III se compararon R-CHOP + bevacizumab y R-CHOP sin bevacizumab. La frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva en ambos grupos fue mayor que la observada previamente con tratamiento con doxorrubicina, siendo más alta en el grupo R-CHOP + bevacizumab. Estos resultados indican que los pacientes que reciben una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m² en combinación con bevacizumab deben ser cuidadosamente monitoreados y sometidos a evaluaciones cardíacas adecuadas.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico)/reacciones relacionadas con la infusión (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización»)

En algunos estudios clínicos, la aparición de reacciones anafilácticas y reacciones de tipo anafiláctico fue más frecuente en pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con quimioterapia, en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En cuanto a frecuencia, estas reacciones son frecuentes (hasta el 5 % de los pacientes que recibieron bevacizumab).

Infecciones

En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los casos de infecciones grado 3–5 se registraron en el 24 % de los pacientes que recibieron Avastin**®** en combinación con paclitaxel y topotecán, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia ovárica / fertilidad (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»)

En el estudio de fase III NSABP C-08, la frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica con el uso de Avastin**®** en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon se evaluó en 295 mujeres en edad premenopáusica. Los nuevos casos de insuficiencia ovárica, definidos como amenorrea de al menos 3 meses, niveles de hormona folículo estimulante ≥30 mU/mL y prueba de embarazo negativa mediante detección de β-hCG humano, se observaron en el 2,6 % de los pacientes en el grupo mFOLFOX-6, en comparación con el 39 % en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en el 86,2 % de las mujeres. El impacto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad es desconocido.

Alteraciones en pruebas de laboratorio

La disminución del número de neutrófilos, leucocitos y la presencia de proteína en orina pueden asociarse con el tratamiento con Avastin**®**.

En estudios clínicos, las siguientes alteraciones en pruebas de laboratorio grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) se observaron con una diferencia de al menos 2 % en pacientes que recibieron Avastin**®**, en comparación con los grupos control: hiperglucemia, disminución del nivel de hemoglobina, hipokalemia, hiponatremia, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la relación internacional normalizada (INR).

Los estudios clínicos demostraron un aumento transitorio en el nivel de creatinina en suero (1,5–1,9 veces por encima del nivel basal), tanto con como sin proteinuria, asociado con el uso de Avastin**®. Este aumento no se asoció con una mayor frecuencia de manifestaciones clínicas de alteración de la función renal en pacientes que recibieron tratamiento con Avastin®**.

Pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos aleatorizados, la edad del paciente superior a 65 años se asoció con un mayor riesgo de tromboembolismo arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e infarto de miocardio. En pacientes mayores de 65 años también se observaron con mayor frecuencia leucopenia grado 3–4, trombocitopenia y neutropenia (todos los grados), diarrea, náuseas, cefalea y debilidad en comparación con pacientes menores de 65 años que recibieron Avastin**®** (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En un estudio clínico, la frecuencia de hipertensión arterial ≥grado 3 fue dos veces mayor en pacientes mayores de 65 años que en pacientes menores de 65 años. En un estudio con pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente a platino, también se registraron casos de alopecia, estomatitis, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión arterial que se observaron con una frecuencia al menos un 5 % mayor en el grupo tratado con bevacizumab y quimioterapia en pacientes ≥65 años que recibieron bevacizumab, en comparación con pacientes <65 años que recibieron bevacizumab.

La frecuencia de desarrollo de otras reacciones adversas, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización de heridas, proteinuria, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia, en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que recibieron Avastin**®**, fue comparable a la observada en pacientes ≤65 años.

Pacientes pediátricos

La seguridad del uso de Avastin**®** en niños y adolescentes no está establecida. Avastin**®** no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. Se han publicado datos que indican que en pacientes menores de 18 años que recibieron tratamiento con Avastin**®**, se observaron casos de osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula.

Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización

Infecciones e infestaciones: raras — fascitis necrotizante, generalmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal y formación de fístulas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusión (frecuencia desconocida) con posibles manifestaciones concomitantes: disnea/dificultad respiratoria, sofocos/enrojecimiento/erupción cutánea, hipotensión arterial o hipertensión arterial, desaturación de oxígeno, dolor torácico, escalofríos, náuseas/vómitos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Raras: shock anafiláctico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos neurológicos: muy raras — encefalopatía hipertensiva (véase la sección «Precauciones de uso»); raras — síndrome de encefalopatía posterior reversible (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos vasculares: microangiopatía trombótica renal, que puede manifestarse clínicamente como proteinuria (frecuencia desconocida), con o sin administración concomitante de sunitinib (véase las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes — disfonía; frecuencia desconocida — perforación del tabique nasal, hipertensión pulmonar.

Trastornos hepatobiliares: frecuencia desconocida — perforación de la vesícula biliar.

Trastornos gastrointestinales: frecuencia desconocida — úlcera gastrointestinal.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: se han observado casos de osteonecrosis de los huesos maxilares en pacientes que recibieron tratamiento con Avastin**®. La mayoría de estos casos se registraron en pacientes con factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de los huesos maxilares, particularmente en pacientes que recibieron bifosfonatos y/o tenían patología gingival previa y requirieron intervención odontológica invasiva (véase la sección «Precauciones de uso»). Se observaron casos de osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula en niños que recibieron tratamiento con Avastin®**.

Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos: se han observado casos de anomalías fetales en mujeres que recibieron tratamiento con bevacizumab como monoterapia o en combinación con agentes quimioterapéuticos con efecto embriotóxico conocido (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C, en un lugar protegido de la luz. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, excepto con solución de cloruro de sodio 0,9 % para inyección. Se observó un proceso de degradación del medicamento Avastin**®** dependiente de la concentración al diluir bevacizumab con solución de glucosa al 5 %.

No se observaron incompatibilidades del medicamento Avastin**®** con bolsas de polivinilcloruro o poliolefina, ni con sistemas de infusión.

Envase.

100 mg/4 ml o 400 mg/16 ml en un frasco. 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Roche Diagnostics GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Alemania