Атрогрел

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТРОГРЕЛ (Atrogrel)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит: клопидогрель в виде клопидогреля бисульфата (в пересчете на 100 % клопидогрель) − 75 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло рицинуса гидрогенизированное;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин, кармин (Е 120).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиагреганты. Код АТХ В01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов выделяющимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата отмечается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 пациентов с атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (< 35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2–16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0–20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (не достоверно отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование на основании только недавно перенесённого инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5–11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤ 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности для отдельных подгрупп, остаётся неясным, существуют ли действительно различия в относительном снижении риска для пациентов с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 %–28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6–33,4), 32 % (ДИ: 12,8–46,4), 4 % (ДИ: -26,9–26,7), 6 % (ДИ: -33,5–34,3) и 14 % (ДИ: -31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3–57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдалось значительное ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в предотвращении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения экстренного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба — в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150–325 мг, после чего — по 75–162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибрин-специфические — 68,7 %, фибрин-неспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и преимущество 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получавшейся терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двухфакторный дизайн исследования COMМІT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтверждаемых отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, которые получали фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Дескаляция при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности снижения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескаляционная двойная антиагрегантная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменённая DAPT).

Всего было проанализировано данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфарктом миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескаляционная DAPT (n = 322), неизменённая DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескаляционной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменённой DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескаляционной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменённой DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескаляционной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменённой DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескаляционной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменённой DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антиагрегантном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1309), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяца.

У пациентов, у которых была выполнена дескаляция, было проведено оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировании 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось последующее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти по сердечно-сосудистым причинам, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов о клинической безопасности и эффективности.

CHANCE(Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности была любая новая событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким уровнем риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,7 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT(Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50–325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичным показателем безопасности — крупное кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Мелкие кровотечения были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT

Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Фибрилляция предсердий. В исследовании ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые являлись отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), у которых имелся по крайней мере один фактор риска развития сосудистых нарушений. На основании критериев включения в исследование врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которым нельзя было применять АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать такое лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n = 7554) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программе ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, т.е. постоянную форму ФП или по крайней мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системической артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка < 45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в диапазоне 0–6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50×10⁹/л); необходимость в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли получать АВК в связи с заключением врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), в результате склонности к падениям или травмам головы или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % − бета-блокаторы, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4–19,1%; р = 0,013), в основном за счет значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8–38,3 %, р = 0,00001).

Дети. В исследовании с повышением дозы, проведенном с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, состоявшей из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В течение последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменился.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема однократных и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50 % с учетом экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остается ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), и другой — с участием ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель C_max для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. C_max достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.

Выведение. Через 120 часов после приема внутрь меченого ¹⁴C-клопидогреля у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приема однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимы с показателями, полученными у других групп, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов соответствующий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было показано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составляла 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-ТІМI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась в нижеперечисленных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечи также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые наиболее часто наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводящих к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсичная реакция), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• пациентов с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК (у пациентов, получающих стандартную медикаментозную терапию и которым показана тромболитическая терапия).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ).

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется по крайней мере один фактор риска развития сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и у которых низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острые кровотечения (включая язвенный желудка и двенадцатиперстной кишки или внутричерепные кровоизлияния).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск развития кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами, включая варфарин, не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), у пациентов, длительно принимающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК может привести к повышенному риску кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Однако имеется опыт применения клопидогреля и АСК вместе в течение периода до одного года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин: в исследовании клопидогреля с участием здоровых добровольцев применение клопидогреля не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторное действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота возникновения клинически значимого кровотечения была схожей с той, что наблюдалась при приеме тромболитических средств и гепарина одновременно с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующее применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не установлено, увеличивается ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогреля со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, при сопутствующем применении СИОЗС с клопидогрелем необходима осторожность.

Другая сопутствующая терапия.

Индукторы CYP2C19: поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого фермента, приведет к повышению уровня в плазме крови активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин мощно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19: поскольку клопидогрель метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, ожидается, что применение препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К мощным или умеренным ингибиторам CYP2C19 относятся, например, омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем является аналогичным.

В ходе обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие препараты, снижающие продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих усиленную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития сосудистых событий. У ВИЧ-пациентов, получавших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ, наблюдалось значительное снижение влияния активного метаболита клопидогреля и значительное снижение ингибирования агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость этих результатов не установлена, поступали спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, у которых после декомпрессии наблюдались повторные окклюзионные явления или тромботические события во время нагрузочного курса лечения клопидогрелем. Действие клопидогреля и среднее значение подавления агрегации тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении ритонавира. Поэтому следует избегать одновременного применения клопидогреля с усиленной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами: было проведено несколько исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При применении клопидогреля с:

• атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;
• фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не выявлено значительного влияния на фармакодинамику клопидогреля;
• дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;
• антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогреля не выявлено;
• фенитоином, толбутамидом: результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем;

Субстраты CYP2C8: было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском повышения концентрации в плазме крови одновременное применение клопидогреля и препаратов, которые преимущественно выводятся с помощью метаболизма CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела), следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением исследований взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, данные о которых приведены выше, исследований взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях с клопидогрелем, применяли ряд сопутствующих препаратов, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства, гормональную заместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых взаимодействий.

Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может привести к задержке и снижению абсорбции клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть возможность применения парентерального антиагрегантного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов.

Розувастатин: было показано, что у пациентов прием клопидогреля в дозе 300 мг увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема 75 мг клопидогреля — в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении симптомов, указывающих на возможное кровотечение во время применения препарата, необходимо немедленно проводить полный анализ крови и/или другие соответствующие тесты (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение с ацетилсалициловой кислотой (АСК), гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или СИОЗС, или мощными индукторами CYP2C19, или другими препаратами, связанными с риском развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если планируется хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о приеме клопидогреля перед назначением им любой операции или применения любого нового лекарственного средства.

Клопидогрель удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что при лечении клопидогрелем (в монотерапии или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может длиться дольше, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет из-за повышенного риска кровотечения у этой популяции.

Из-за ограниченных клинических данных применение нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг пациентам в возрасте ≥ 75 лет с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и чрескожным коронарным вмешательством и повышенным риском кровотечения следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска кровотечения у пациента.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть диагноз приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение. Применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

• Начало терапии.
  • У пациентов с острым небольшим ишемическим инсультом или ТИА среднего и высокого риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
  • Нет данных о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым небольшим ишемическим инсультом или пациентов с ТИА среднего и высокого риска, имеющих в анамнезе (нетравматическое) внутричерепное кровоизлияние.
  • У пациентов с небольшим ишемическим инсультом монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после начала события.
• Пациенты с небольшим ишемическим инсультом (NIHSS > 4).

Из-за отсутствия данных применение двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

• Недавний небольшой ишемический инсульт или ТИА среднего и высокого риска у пациентов, которым показано или планируется интервенционное вмешательство.

Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или эндоваскулярная тромбэктомия, или пациентам, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. В этих ситуациях двойная антиагрегантная терапия не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. Кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией CYP2C19. В настоящее время доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено, поэтому следует избегать одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля в плазме крови и может повысить риск кровотечения. В качестве профилактической меры следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты CYP2C8.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогреля и лекарственных средств, являющихся субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует опросить о наличии в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к развитию аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек, и/или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, имеют повышенный риск развития такой же или другой реакции на другие тиенопиридины. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени.

Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограничен. Поэтому клопидогрель следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный препарат.

Препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Если пациент забыл принять дозу препарата и прошло менее 12 часов с момента планового приема, препарат необходимо принять как можно скорее, после чего следующую дозу принять вовремя. Если прошло более 12 часов — следует пропустить пропущенную дозу и принять следующую дозу вовремя. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особые меры предосторожности при удалении остатков и отходов. Все неиспользованные препараты или отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (профилактическая мера).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. Препарат назначают по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущество от применения комбинации клопидогрелю с АСК более 4 недель при данном заболевании не изучалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого уровня риска или малым ишемическим инсультом

Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого уровня риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрелю 300 мг, а затем продолжить лечение дозой 75 мг клопидогрелю один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель следует применять в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начинать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) и продолжать его.

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациенту следует принять следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, зависит от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц со сниженным метаболизмом CYP2C19 пока не установлен.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения клопидогрелю у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому препарат не следует применять детям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими геморрагическими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения эффекты клопидогрелю можно устранить трансфузией тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля изучалась более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более 12 000 пациентов получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, в целом были сопоставимы с эффектами АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространённой побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговый период, при этом чаще всего оно возникало в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составляла 9,3 %. Частота возникновения тяжёлых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения массивных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение вплоть до 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения массивных кровотечений была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения массивных некоронарных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота возникновения массивных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах массивные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесённым ишемическим инсультом, получавших интенсивную антитромбоцитарную терапию из трёх лекарственных средств (АСК + клопидогрель + дипиридамол), наблюдалось увеличение частоты кровотечений и кровотечений тяжёлой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированный общий ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Для каждого класса органов побочные эффекты указаны в порядке убывания их тяжести.

Кровь и лимфатическая система.

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Редко: нейтропения, включая тяжёлую нейтропению.

Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретённый гемофилия А.

Сердечные нарушения.

Частота неизвестна: синдром Куниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к клопидогрелю.

Иммунная система.

Очень редко: сывороткоподобный синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции.

Частота неизвестна: перекрёстная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»);

инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции).

Психические нарушения.

Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система.

Нечасто: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Очень редко: изменение вкусового восприятия, агевзия.

Органы зрения.

Нечасто: кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Органы слуха и вестибулярный аппарат.

Редко: вертиго.

Сосудистые расстройства.

Часто: гематома.

Очень редко: тяжёлое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения.

Часто: носовое кровотечение.

Очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечный тракт.

Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия.

Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.

Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в частности, язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобилиарная система.

Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка.

Часто: подкожное кровоизлияние.

Нечасто: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура).

Очень редко: буллёзные дерматиты (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзематозный пустулёз (AGEP)), ангионевротический отёк, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), экзема, красный плоский лишай.

Репродуктивная система и молочные железы.

Редко: гинекомастия.

Костно-мышечная система, соединительная ткань и костные нарушения.

Очень редко: мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система.

Нечасто: гематурия.

Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения.

Часто: кровотечение в месте пункции.

Очень редко: лихорадка.

Лабораторные исследования.

Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.