Atrogrel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ATROGREL (Atrogrel)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene: clopidogrel sotto forma di clopidogrel bisolfato (calcolato in base al 100% di clopidogrel) – 75 mg;

Eccipienti: sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, olio di ricino idrogenato;

Film coating: idrossipropilmetilcellulosa, monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina, carminio (E 120).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiaggreganti. Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo, che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve subire biotrasformazione mediata dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con i suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP e, in tal modo, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7-10 giorni), e il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene con una velocità corrispondente al tasso di rinnovamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, è anch'essa inibita grazie al fatto che il farmaco blocca l'attivazione piastrinica indotta dal rilascio di ADP.

Poiché il metabolita attivo si forma sotto l'azione degli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione, con dosi giornaliere ripetute di 75 mg del farmaco, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano al livello iniziale in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica. L'efficacia e la sicurezza del clopidogrel sono state valutate in sette studi in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e altra terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recenti o malattia periferica delle arterie. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19.185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con infarto miocardico recente (< 35 giorni prima), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia periferica delle arterie (MPA). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/giorno o AAS 325 mg/giorno e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo di pazienti con infarto miocardico, la maggior parte riceveva AAS nei primi giorni successivi all'evento.

Rispetto all'AAS, il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici (punto finale combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi per intento di trattamento, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio [RRR] - 8,7%, [IC 95%: 0,2-16,4]; p = 0,045). Ciò significa che ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [IC: 0-20] pazienti hanno evitato lo sviluppo di un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come punto finale secondario non ha rilevato differenze significative tra la terapia con clopidogrel (5,8%) e quella con AAS (6%).

L'analisi dei sottogruppi in base alle patologie corrispondenti (infarto miocardico, ictus ischemico e MPA) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MPA (soprattutto in quelli che avevano avuto un infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: 8,9-36,2), mentre un effetto minore (non statisticamente diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: -5,7-18,7 [p=0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio solo per un recente infarto miocardico, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4%; IC: -22,5-11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età ha indicato che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età ≥ 75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti ≤ 75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nel ridotto rischio relativo per pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica), nei quali negli ultimi 24 ore si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia. I pazienti avevano alterazioni all'ECG indicanti nuova ischemia o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o della troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=6259) o placebo (n=6303), entrambi in combinazione con AAS (75-325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Oltre il 90% dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha avuto un impatto statisticamente significativo sulla frequenza relativa di sanguinamenti nel trattamento con clopidogrel e placebo.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario [morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo clopidogrel e 719 (11,4%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20% (IC 95%: 10%-28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% con trattamento conservativo, 29% se ai pazienti è stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10% se è stato eseguito bypass aortocoronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (punto finale primario) si è verificata con una riduzione relativa del rischio del 22% (IC: 8,6-33,4), 32% (IC: 12,8-46,4), 4% (IC: -26,9-26,7), 6% (IC: -33,5-34,3) e 14% (IC: -31,6-44,2) nei periodi 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi dello studio, rispettivamente. Pertanto, dopo più di 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

L'uso del clopidogrel nello studio CURE ha ridotto il bisogno di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; IC: 24,3-57,5%) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5-28,3%).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo clopidogrel e 1187 (18,8%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14% (IC 95%: 6-21%, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Questo effetto è stato principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM [287 (4,6%) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo placebo]. Non sono state osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) erano coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva di 2172 pazienti (17% dell'intero gruppo CURE), ai quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE), ha mostrato che con il trattamento con clopidogrel, rispetto al placebo, si osservava una significativa RRR (26,2%), a favore del clopidogrel nella prevenzione del punto finale primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR (23,9%) per il secondo punto finale primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva del gruppo di pazienti sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso di trattamenti cardiovascolari acuti e a lungo termine (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75-325 mg una volta al giorno).

In pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco: CLARITY e COMMIT.

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti con IM con elevazione del tratto ST verificatosi nelle ultime 12 ore e per i quali era prevista terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=1752) o placebo (n=1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico 150-325 mg, poi 75-162 mg/giorno), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up successivo è durato 30 giorni. Il punto finale primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, rilevata all'angiogramma prima dell’uscita dall’ospedale, esito fatale o recidiva di IM prima dell’angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l’angiografia, il punto finale primario era esito fatale o recidiva di infarto miocardico entro il 9° giorno o fino all’uscita dall’ospedale. Nel gruppo dei pazienti, il 19,7% erano donne, il 29,2% avevano ≥ 65 anni. Nel complesso, il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrino-specifici – 68,7%, fibrino-non specifici – 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta-bloccanti, il 54,7% inibitori dell’ACE e il 63% statine.

Il punto finale primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo che riceveva clopidogrel e dal 21,7% nel gruppo placebo. Pertanto, la riduzione assoluta è stata del 6,7% con un vantaggio del 36% a favore del clopidogrel (IC 95%: 24-47%; p < 0,001), principalmente dovuto alla riduzione dei casi di occlusione dell’arteria correlata all’infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di terapia con fibrinolitici o eparina.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45.852 pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si erano manifestati sintomi che suggerivano un IM, confermato da alterazioni degli esiti ECG (ad esempio, elevazione o depressione del tratto ST o blocco di branca sinistro del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n=22.961) o placebo (n=22.891) in combinazione con AAS (162 mg/giorno) per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. I punti finali primari combinati erano morte per qualsiasi causa e il primo evento di recidiva di infarto miocardico, ictus o morte per qualsiasi causa. Nel gruppo dei pazienti, il 27,8% erano donne, il 58,4% avevano ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% ricevevano fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto statisticamente in modo significativo il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7% (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o morte per qualsiasi causa del 9% (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale effetto è stato osservato in pazienti di diverse età e sesso, indipendentemente dall’assunzione di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

De-escalation nell’uso degli inibitori dei recettori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA). La transizione da un inibitore P2Y12 più potente al clopidogrel in combinazione con aspirina dopo la fase acuta nei pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sui risultati clinici.

Il beneficio clinico derivante dall’uso di inibitori P2Y12 più potenti, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di eventi ischemici ripetuti (inclusi trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico e rivascolarizzazione di emergenza). Sebbene i dati sul beneficio riguardo agli eventi ischemici siano stati costantemente confermati durante il primo anno, la riduzione dell’incidenza di eventi ischemici ripetuti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dopo l’inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di sanguinamenti con l’uso di inibitori P2Y12 più potenti, che si verificano prevalentemente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per studiare la possibilità di ridurre la frequenza di eventi emorragici mantenendo l’efficacia del clopidogrel.

Studio TOPIC («Durata dell’inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta»). Questo studio randomizzato in aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore P2Y12 più potente e nei quali non si erano verificati eventi avversi dopo un mese, sono stati o trasferiti alla terapia combinata con aspirina e clopidogrel in dosi fisse (terapia antipiastrinica doppia con de-escalation [DAPT]), o hanno continuato il trattamento secondo lo schema precedente (DAPT invariata).

In totale, sono stati analizzati i dati di 645 su 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del tratto ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del tratto ST) o angina instabile (DAPT con de-escalation [n = 322], DAPT invariata [n = 323]). La visita di follow-up a 1 anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1%) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 318 pazienti (98,5%) nel gruppo DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi.

Il punto finale primario, che era una combinazione di eventi come morte per cause cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione di emergenza e eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri del BARC (Bleeding Academic Research Consortium), è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa era principalmente dovuta a un minor numero di eventi emorragici; non è stata riportata differenza per i punti finali degli eventi ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo DAPT con de-escalation (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo i criteri BARC, sono stati osservati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01).

Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all’inibizione piastrinica nel trattamento antipiastrinico prolungato delle sindromi coronariche acute»). Questo studio randomizzato in aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo dell’analisi dei biomarcatori, nei quali era stato eseguito con successo il PCI. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi per ricevere o prasugrel a 5 o 10 mg/giorno (giorni 0-14) (n = 1309), o prasugrel a 5 o 10 mg/giorno (giorni 0-7), seguito da de-escalation a clopidogrel 75 mg/giorno (giorni 8-14) (n = 1309) in combinazione con AAS (< 100 mg/giorno). Al giorno 14 è stata valutata la funzione piastrinica (PFT). I pazienti che assumevano solo prasugrel hanno continuato a prenderlo per 11,5 mesi.

Nei pazienti nei quali è stata eseguita la de-escalation, è stata valutata l’alta reattività piastrinica (HPR). Se l’HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati nuovamente trasferiti a prasugrel 5 o 10 mg/giorno per 11,5 mesi; se l’HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato a prendere clopidogrel 75 mg/giorno per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo con gestione guidata della de-escalation, erano presenti pazienti che assumevano prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). A tutti i pazienti è stata continuata l’aspirina e il follow-up è stato effettuato per un anno.

Il punto finale primario (punto finale combinato di morte per cause cardiovascolari, IM, ictus ed emorragie ≥ grado 2 secondo i criteri BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un’efficacia non inferiore del clopidogrel. Uno degli eventi del punto finale si è verificato in 95 pazienti (7%) nel gruppo con gestione guidata della de-escalation e in 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p per confermare almeno un’efficacia non inferiore = 0,0004). La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo de-escalation rispetto al 3,2% nel gruppo di controllo; p per confermare almeno un’efficacia non inferiore = 0,0115), né per il punto finale secondario chiave – frequenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (5% nel gruppo de-escalation rispetto al 6% nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1-5 secondo i criteri BARC) è stata del 9% (114 eventi) nel gruppo con gestione guidata della de-escalation rispetto all’11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Terapia antiaggregante doppia nell’ictus minore acuto o TIA con rischio medio-alto

La terapia antiaggregante doppia con la combinazione di clopidogrel e AAS per prevenire l’ictus dopo un ictus minore acuto o TIA con rischio medio-alto è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) – CHANCE e POINT – con dati sulla sicurezza e l’efficacia clinica.

CHANCE(Uso di clopidogrel in pazienti ad alto rischio con eventi cerebrovascolari acuti non invalidanti)

In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato 5170 pazienti della Cina con TIA acuta (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus minore acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta nel 1° giorno (in dosi da 75 a 300 mg a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel-AAS hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 300 mg nel 1° giorno di trattamento, poi dal 2° al 90° giorno di trattamento – clopidogrel 75 mg al giorno, nonché AAS 75 mg al giorno dal 2° al 21° giorno dello studio. I pazienti assegnati casualmente al gruppo AAS hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento e AAS 75 mg al giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento.

L’indicatore principale di efficacia è stato qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo un ictus minore acuto o TIA ad alto rischio. Tali eventi si sono verificati in 212 pazienti (8,2%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 303 pazienti (11,7%) nel gruppo AAS (rapporto di rischio [RR] 0,68; IC 95% da 0,57 a 0,81; p < 0,001). L’ictus si è verificato in 204 pazienti (7,9%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 295 pazienti (11,7%) nel gruppo AAS (RR 0,67; IC 95% da 0,56 a 0,81; p < 0,001). L’ictus emorragico è stato osservato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi (0,3% in ciascun gruppo). Emorragia moderata o grave si è verificata in 7 pazienti (0,3%) nel gruppo clopidogrel-AAS e in 8 (0,3%) nel gruppo AAS (p = 0,73). La frequenza di qualsiasi evento emorragico è stata del 2,3% nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto all’1,6% nel gruppo AAS (RR 1,41; IC 95% da 0,95 a 2,10; p = 0,09).

POINT(Inibizione dell’aggregazione piastrinica in un nuovo evento di TIA e ictus ischemico minore)

In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato pazienti di tutto il mondo (4881 persone) con TIA acuta (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico minore acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). Tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta dal 1° al 90° giorno di trattamento (in dosi da 50 a 325 mg, a seconda della prescrizione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 600 mg nel 1° giorno di trattamento, poi 75 mg al giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento. I pazienti assegnati casualmente al gruppo placebo hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento.

L’indicatore primario di efficacia è stata la combinazione di eventi ischemici maggiori (ictus, IM o morte per evento vascolare ischemico) al 90° giorno. Tali eventi si sono verificati in 121 pazienti (5,0%) nel gruppo clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 160 pazienti (6,5%) che ricevevano AAS come monoterapia (RR 0,75; IC 95% da 0,59 a 0,95; p < 0,02). L’indicatore secondario di efficacia è stato l’ictus ischemico. Si è verificato in 112 pazienti (4,6%) che ricevevano clopidogrel in combinazione con AAS, rispetto a 155 pazienti (6,3%) che ricevevano AAS come monoterapia (RR 0,72; IC 95% da 0,56 a 0,92; p = 0,01). L’indicatore primario di sicurezza – emorragia maggiore. Si è verificata in 23 su 2.432 pazienti (0,9%) che ricevevano clopidogrel in combinazione con AAS e in 10 su 2.449 pazienti (0,4%) che ricevevano AAS come monoterapia (RR 2,32; IC 95% da 1,10 a 4,87; p = 0,02). Emorragie minori si sono verificate in 40 pazienti (1,6%) che ricevevano clopidogrel in combinazione con AAS e in 13 pazienti (0,5%) che ricevevano AAS come monoterapia (RR 3,12; IC 95% da 1,67 a 5,83; p = 0,001).

Analisi della dinamica degli studi CHANCE e POINT

Non è stato osservato alcun vantaggio in termini di efficacia prolungando la terapia antiaggregante doppia oltre i 21 giorni. È stata analizzata la dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento allo scopo di analizzare l’impatto di un breve ciclo di DAPT.

Dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento negli studi CHANCE e POINT

Fibrillazione atriale. Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi separati all'interno del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che presentavano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici arruolarono i pazienti nello studio ACTIVE-W se questi erano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). I pazienti nello studio ACTIVE-A erano quelli che non potevano ricevere la terapia con AVK a causa di controindicazioni o rifiuto del trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che confrontava clopidogrel 75 mg al giorno + ASA (n = 3772) con placebo + ASA (n = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, ovvero una forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni oppure età compresa tra 55 e 74 anni con diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, infarto miocardico documentato, malattia coronarica documentata, trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica, ictus precedente, attacco ischemico transitorio (AIT), embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale, disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45 % o malattia documentata dei vasi periferici. Il punteggio medio della scala CHADS2 era 2 (intervallo 0-6).

I principali criteri di esclusione comprendevano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine < 50×109/l); necessità di utilizzare clopidogrel o anticoagulanti orali (PAK) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73 % dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa della valutazione del medico, impossibilità di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (RIN), predisposizione a cadute o traumi cranici o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; nel 26 % dei pazienti la decisione del medico si basava sul rifiuto del paziente di assumere AVK.

Il 41,8 % dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6 % aveva un'età ≥ 75 anni. Nel complesso, il 23 % dei pazienti assumeva farmaci antiaritmici, il 52,1 % beta-bloccanti, il 54,6 % inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e il 25,4 % statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo fino al primo evento di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale o morte) è stato di 832 (22,1 %) nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA e di 924 (24,4 %) nel gruppo placebo + ASA (riduzione relativa del rischio dell'11,1 %, IC 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente a causa della riduzione significativa dell'incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8 %) pazienti che assumevano clopidogrel + ASA e in 408 (10,8 %) pazienti che assumevano placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 28,4 %; IC 95 %: 16,8-38,3 %, p = 0,00001).

Bambini. In uno studio di aumento della dose condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato alle dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e alla dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica era del 49,3 % (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), paragonabile a quella osservata negli adulti che assumevano clopidogrel alla dose di 75 mg/giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita di tipo cianogeno, sottoposti a intervento palliativo con creazione di uno shunt arterioso sistemico-polmonare, sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439) con terapia di base concomitante fino al secondo stadio dell'intervento chirurgico. Il tempo medio tra l'intervento palliativo con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in studio è stato di 20 giorni. Circa l'88 % dei pazienti assumeva contemporaneamente ASA (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento dell'endpoint primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo un evento causato da trombosi, con valori pari a 89 [19,1 %] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5 %] nel gruppo placebo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'effetto collaterale più comune sia nel gruppo clopidogrel che in quello placebo è stato lo sviluppo di emorragie, ma non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo alla frequenza di insorgenza. Durante il periodo di follow-up a lungo termine per gli effetti collaterali, 26 pazienti con shunt ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno hanno ricevuto clopidogrel fino al raggiungimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato una soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha dimostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla forma tablet registrata del farmaco.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di 75 mg di clopidogrel al giorno, il farmaco viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima del clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola di 75 mg per via orale) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50 %, considerando l'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione. Clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98 % e 94 % rispettivamente). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi, portando all'idrolisi e formando un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85 % di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l'altra coinvolge gli enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, clopidogrel viene trasformato nel metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato per formare un derivato tiolico, il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente tramite l'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo di clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo l'assunzione di clopidogrel marcato con 14C per via orale nell'uomo, circa il 50 % della dose viene escreto nelle urine e circa il 46 % nelle feci. Dopo somministrazione orale singola di 75 mg, l'emivita di clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85 %) e mongoloide (99 %) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati all'assenza o riduzione del metabolismo sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2 % dei caucasici, nel 4 % dei pazienti di razza nera e nel 14 % dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare tipo di metabolismo CYP2C19 (ultrarapido, intenso, intermedio e ridotto), sono stati valutati la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti dopo somministrazione di una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno e di una dose di 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ognuno di questi regimi di trattamento è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, intenso e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è diminuita del 63-71 % rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Dopo l'applicazione del regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno pronunciati, con un valore medio di IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 ore) e del 37 % (giorno 5) rispetto a un IAP del 39 % (24 ore) e del 58 % (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intenso e del 37 % (24 ore) e del 60 % (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime di dosaggio 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32 % (24 ore) e del 61 % (giorno 5), superiori a quelli nei soggetti con metabolismo ridotto che assumevano 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi, distinti in base al tipo di metabolismo CYP2C19, con il regime di dosaggio 300 mg/75 mg. Sulla base dei risultati degli studi clinici, il regime di dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che consideravano lo stato di equilibrio di 335 pazienti trattati con clopidogrel, si è dimostrato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo diminuisce del 28 % nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72 % nei soggetti con metabolismo ridotto; anche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è diminuita, con una differenza nei valori di IAP del 5,9 % e del 21,4 % rispettivamente rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

L'effetto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi clinici prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti diversi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili i risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari (decesso, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore incidenza di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Nelle analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), l'incidenza di eventi cardiovascolari non differiva significativamente in base al tipo di metabolismo.

Nessuna di queste analisi ha incluso un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare una differenza nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era meno pronunciata (25 %) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato quasi quanto in volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia e debole di CYP2C19 varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati per valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Queste si manifestavano dopo somministrazione di dosi che portavano a concentrazioni plasmatiche di clopidogrel circa 25 volte superiori a quelle osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg di clopidogrel al giorno, ed erano conseguenza dell'azione del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'uso clinico di dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con l'assunzione di alte dosi di clopidogrel in ratti e babbuini, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive gastriche e/o vomito).

Con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (circa 25 volte superiori alle concentrazioni osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg/giorno), non è stata osservata alcuna evidenza di effetto cancerogeno.

Sono stati condotti diversi studi di genotossicità di clopidogrel in vitro e in vivo, ma non hanno rilevato alcun effetto genotossico.

Clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti e non ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. Nella somministrazione a ratti durante l'allattamento, clopidogrel ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono escretti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento – entro alcuni giorni, ma non oltre i 35 giorni dall’evento), ictus ischemico (inizio del trattamento – entro 7 giorni, ma non oltre i 6 mesi dall’evento) o che presentano una malattia arteriosa periferica;
• pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a impianto di stent durante angioplastica coronarica percutanea, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con AAS (nei pazienti che ricevono terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado medio o alto rischio oppure ictus ischemico minore (II).

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato in pazienti adulti con AIT di grado medio o alto rischio (punteggio secondo la scala ABCD21 ≥ 4) o con ictus ischemico minore (punteggio secondo la scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall’evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell’ictus del National Institute of Health.

Prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale.

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato in pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, per i quali è controindicata la terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di emorragia, per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici, compreso l’ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• grave insufficienza epatica;
• emorragie acute (compresi ulcere peptiche o emorragie intracraniche).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali associati al rischio di emorragia: esiste un rischio aumentato di emorragia a causa di un potenziale effetto additivo. L’uso concomitante di medicinali associati al rischio di emorragia deve essere effettuato con cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Anticoagulanti orali: l’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali, inclusa la warfarina, non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg/giorno non modifichi la farmacocinetica della S-warfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR), l’uso concomitante di clopidogrel e warfarina in pazienti in trattamento prolungato con warfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, quando si utilizzano contemporaneamente inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS): l’AAS non modifica l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa di clopidogrel. Poiché l’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e AAS può comportare un aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Tuttavia, esiste esperienza nell’uso concomitante di clopidogrel e AAS per un periodo fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina: in uno studio su clopidogrel condotto con volontari sani, l’uso di clopidogrel non ha richiesto modifiche della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci trombolitici: la sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina insieme ad AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): in uno studio con volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con l’uso di clopidogrel con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia, è necessaria cautela nell’uso concomitante di SSRI con clopidogrel.

Altra terapia concomitante.

Induttori del CYP2C19: poiché clopidogrel viene metabolizzato al suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività di questo enzima porti a un aumento dei livelli plasmatici del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina è un potente induttore del CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un’inibizione dell’aggregazione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Inibitori del CYP2C19: poiché clopidogrel viene metabolizzato per formare il suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si prevede che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. L’importanza clinica di questa interazione non è stata chiarita. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti o moderati inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Tra i potenti o moderati inibitori del CYP2C19 rientrano, ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP): omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando somministrato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45 % (dose di carico) e del 40 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21 % (dose di mantenimento). Si prevede che l’interazione tra esomeprazolo e clopidogrel sia analoga.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche (FK) e farmacodinamiche (FD) in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari gravi. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dose di carico) e del 14 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 15 % e dell’11 % rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare contemporaneamente clopidogrel e pantoprazolo.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come blocchi H2 o antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata.

I pazienti con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale potenziata (TAR) hanno un alto rischio di eventi vascolari. Nei pazienti con HIV che ricevevano TAR potenziata da ritonavir o cobicistat, è stata osservata una significativa riduzione dell’effetto del metabolita attivo di clopidogrel e una marcata riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica. Sebbene l’importanza clinica di questi risultati non sia stata definita, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir nei quali si sono verificati fenomeni occlusivi ricorrenti o eventi trombotici dopo la deostruzione, durante il trattamento di carico con clopidogrel. L’effetto di clopidogrel e il valore medio di inibizione dell’aggregazione piastrinica possono essere ridotti con l’uso concomitante di ritonavir. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Combinazione con altri medicinali: sono stati condotti diversi studi con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Con l’uso di clopidogrel insieme a:

• atenololo, nifedipina o entrambi contemporaneamente, non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa;
• fenobarbital, cimetidina e estrogeni, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacodinamica di clopidogrel;
• digossina o teofillina: i parametri farmacocinetici non sono cambiati;
• antiacidi: non è stato osservato alcun effetto sull’assorbimento di clopidogrel;
• fenitoina, tolbutamide: i risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati tramite l’enzima CYP2C9, possono essere utilizzati in sicurezza in associazione con clopidogrel;

Substrati del CYP2C8: è stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronico di clopidogrel. A causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica, l’uso concomitante di clopidogrel con farmaci principalmente eliminati tramite metabolismo CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere effettuato con cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

A parte gli studi sull’interazione con farmaci specifici di cui sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, i pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel assumevano una serie di farmaci concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, vasodilatatori coronarici, ipolipemizzanti, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di interazioni clinicamente significative.

Come per altri inibitori orali del recettore P2Y12, l’uso concomitante di agonisti oppioidi può causare un ritardo e una riduzione dell’assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentato svuotamento gastrico. L’importanza clinica è sconosciuta. Si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente antipiastrinico parenterale in pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina: è stato dimostrato che nei pazienti l’assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg aumenta l’esposizione a rosuvastatina di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), e dopo somministrazione ripetuta di 75 mg di clopidogrel di 1,4 volte (AUC), senza effetto su Cmax.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici.

A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, è necessario eseguire immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati ogni volta che compaiano sintomi che possano indicare un possibile sanguinamento durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Come per altri agenti antiaggreganti, Atrogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento a causa di trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, inclusi inibitori della COX-2 o SSRI, o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali associati al rischio di sanguinamento, come la pentossifillina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, non è raccomandata la terapia tripla antiaggregante (Atrogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (AIT) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali segni di sanguinamento, compreso sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiologiche invasive o interventi chirurgici. Non è raccomandato l’uso concomitante di Atrogrel con anticoagulanti orali poiché ciò può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se è previsto un intervento chirurgico e l’effetto antitrombotico è temporaneamente indesiderato, il trattamento con Atrogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo Atrogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale.

Atrogrel prolunga il tempo di sanguinamento; pertanto deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con Atrogrel (da solo o in combinazione con ASA), l’arresto del sanguinamento può richiedere più tempo del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per localizzazione o durata).

L’uso di una dose di carico di Atrogrel da 600 mg non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni, a causa del rischio aumentato di sanguinamento in questa popolazione.

A causa dei dati clinici limitati sull’uso di una dose di carico di Atrogrel da 600 mg nei pazienti di età ≥ 75 anni con sindrome coronarica acuta con elevazione del tratto ST e intervento coronarico percutaneo, e a causa del rischio aumentato di sanguinamento, tale dose deve essere considerata solo dopo una valutazione individuale del rischio di sanguinamento da parte del medico.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT).

Molto raramente sono stati riportati casi di PTT dopo l’uso di Atrogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita.

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita dopo l’uso di Atrogrel. In caso di prolungamento confermato isolato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da un medico e ricevere un trattamento adeguato. L’uso di Atrogrel deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

• Inizio della terapia.
  • Nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o AIT di rischio medio o alto, la terapia antiaggregante doppia (Atrogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’insorgenza dell’evento.
  • Non sono disponibili dati sul rapporto rischio/beneficio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o nei pazienti con AIT di rischio medio o alto con anamnesi di emorragia intracranica (non traumatica).
  • Nei pazienti con ictus ischemico non lieve, la monoterapia con Atrogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’insorgenza dell’evento.
• Pazienti con ictus ischemico non lieve (NIHSS > 4).

A causa della mancanza di dati sull’uso della terapia antiaggregante doppia, questa non è raccomandata (vedere sezione «Indicazioni»).

• Recente ictus ischemico lieve o AIT di rischio medio o alto in pazienti per i quali è indicato o programmato un intervento.

Non vi sono dati che confermino l’utilità della terapia antiaggregante doppia nei pazienti per i quali è indicata un’endarteriectomia carotidea o una trombectomia endovascolare, o nei pazienti per i quali è programmata una trombolisi o una terapia anticoagulante. In queste situazioni, la terapia antiaggregante doppia non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica. Nei pazienti con funzione ridotta geneticamente del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di Atrogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate di Atrogrel. Inoltre, in questi pazienti si verificano più frequentemente complicanze cardiovascolari dopo infarto miocardico rispetto ai pazienti con normale funzione del CYP2C19. Sono attualmente disponibili test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché Atrogrel viene metabolizzato parzialmente al suo metabolita attivo tramite CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente determinerà una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di Atrogrel nel plasma. L’importanza clinica di questa interazione non è stata chiarita; pertanto si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo di Atrogrel nel plasma e possa aumentare il rischio di sanguinamento. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Substrati del CYP2C8.

Si deve usare cautela nell’uso concomitante di Atrogrel con medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine.

I pazienti devono essere interrogati sulla presenza di ipersensibilità anamnestica alle tienopiridine (come Atrogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di allergia crociata tra queste sostanze (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema e/o reazioni ematologiche, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina hanno un rischio aumentato di sviluppare una reazione simile o diversa con altre tienopiridine. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia a una tienopiridina.

Alterazioni della funzione renale.

L’esperienza terapeutica con Atrogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica.

L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di media gravità, che possono presentare diatesi emorragica, è limitata. Pertanto Atrogrel deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Se un paziente dimentica di assumere una dose, e sono trascorse meno di 12 ore dall’assunzione prevista, il medicinale deve essere assunto il prima possibile, dopodiché la dose successiva deve essere assunta in tempo. Se sono trascorse più di 12 ore, si deve saltare la dose dimenticata e assumere la dose successiva in tempo. Non è consentito assumere una dose doppia.

Durante il trattamento con il medicinale non si deve assumere alcol a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Avvertenze particolari per lo smaltimento di residui e rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati dal suo uso devono essere eliminati in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di Atrogrel durante la gravidanza, non è raccomandato somministrare il medicinale alle donne in gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento. Non è noto se Atrogrel sia escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali da laboratorio non è stato osservato alcun effetto negativo di Atrogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. Il medicinale deve essere somministrato in una dose di 1 compressa (75 mg) una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve iniziare con una dose di carico singola da 300 mg o 600 mg. La dose di carico da 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»). Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) in dosi da 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di ASA di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici sostengono l'uso del medicinale fino a 12 mesi, con l'effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, il clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola da 300 mg in combinazione con ASA, con o senza farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento deve iniziare senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e deve proseguire per almeno 4 settimane. I benefici dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le 4 settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Adulti con AIT di grado di rischio medio o alto o con lieve ictus ischemico

Gli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o lieve ictus ischemico (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg, seguita dal proseguimento del trattamento con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e ASA in dosi da 75-100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall'evento e proseguito per 21 giorni, seguito da una terapia antipiastrinica monoterapica.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere utilizzato alla dose giornaliera di 75 mg. Insieme al clopidogrel, deve essere iniziata e proseguita l'assunzione di ASA (in dosi da 75-100 mg al giorno).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dall'assunzione della dose programmata, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Farmacogenetica. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o ridotta dipende dall'appartenenza razziale/etnica. Il regime posologico ottimale nei soggetti con metabolismo ridotto di CYP2C19 non è ancora stato stabilito.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il medicinale nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di grado moderato e con possibilità di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di clopidogrel nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Sintomi: prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze emorragiche.

Trattamento: sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. In caso di necessità di correzione immediata del tempo di sanguinamento prolungato, gli effetti del clopidogrel possono essere invertiti mediante trasfusione di concentrato di piastrine.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza d’uso del clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 hanno seguito un trattamento per 1 anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE hanno mostrato che l’effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno era in generale paragonabile a quello dell’ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall’età, dal sesso o dalla razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono state prese in considerazione segnalazioni spontanee di reazioni avverse durante l’uso del medicinale nella pratica clinica.

L’emorragia è stata la reazione avversa più comune, osservata sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è stata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all’intervento di bypass aorto-coronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell’intervento, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è stata simile in entrambi i gruppi. Questo valore è rimasto costante nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche basali e con diversi tipi di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più alta nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). In entrambi i gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento delle emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%). Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo alla frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per quanto riguarda l’ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che assumevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno presentato un eccesso di emorragie e di emorragie di grado severo rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA + dipiridamolo (HR aggiustato 2,54, IC 95% 2,05-3,16, p < 0,0001).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o con l’uso del medicinale nella pratica clinica, sulla base di segnalazioni spontanee, sono riportati nella tabella seguente. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema d’organo e la frequenza è definita come: comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ogni sistema d’organo, gli effetti sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sangue e sistema linfatico.

Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.

Raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave.

Molto raro: purpura trombotica trombocitopenica (PTT) (vedi sezione «Precauzioni d’uso»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia, emofilia acquisita di tipo A.

Disturbi cardiaci.

Frequenza non nota: sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel.

Sistema immunitario.

Molto raro: sindrome da siero, reazioni anafilattoidi/anafilattiche.

Frequenza non nota: ipersensibilità crociata tra tiopiridini (come ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Precauzioni d’uso»);
sindrome autoimmune da insulina, che può causare ipoglicemia grave, specialmente in pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese).

Disturbi psichici.

Molto raro: allucinazioni, confusione mentale.

Sistema nervoso.

Non comune: emorragie intracraniche (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri.

Molto raro: alterazione del gusto, ageusia.

Organi della vista.

Non comune: emorragia nell’area dell’occhio (congiuntivale, oculare, retinica).

Organi dell’udito e apparato vestibolare.

Raro: vertigini.

Disturbi vascolari.

Comune: ematoma.

Molto raro: emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche.

Comune: epistassi.

Molto raro: emorragia delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila.

Apparato gastrointestinale.

Comune: emorragie gastrointestinali, diarrea, dolore addominale, dispepsia.

Non comune: ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo.

Raro: ematoma retroperitoneale.

Molto raro: emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite.

Sistema epatobiliare.

Molto raro: insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: ematoma sottocutaneo.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, emorragie sottocutanee (purpura).

Molto raro: dermatiti bollose (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata - AGEP), angioedema, eruzioni eritematose o esfoliative, orticaria, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eczema, lichen planus.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie.

Raro: ginecomastia.

Sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e disturbi ossei.

Molto raro: emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Renali e sistema urinario.

Non comune: ematuria.

Molto raro: glomerulonefrite, aumento dei livelli ematici di creatinina.

Disturbi generali.

Comune: emorragia nel sito di puntura.

Molto raro: febbre.

Esami di laboratorio.

Non comune: prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1, 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico-Produttivo «Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borshchahivka».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.