Atrogrel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATROGREL (Atrogrel)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

Cada tableta contiene: clopidogrel en forma de clopidogrel bisulfato (en cuanto a clopidogrel al 100 %) – 75 mg;

Excipientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, aceite de ricino hidrogenado;

Recubrimiento filmogénico: hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, carmín (E 120).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Código ATC B01AC04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP 450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión de la adenosindifosfato (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen alteradas durante toda su vida (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, ya que el fármaco bloquea la activación de las plaquetas por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP 450, algunas de las cuales son polimórficas o están inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración, con dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa un retraso significativo en la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio a los 5 días tras la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en 7 estudios doble ciego, en los que participaron más de 100 000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó clopidogrel con ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19 185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un infarto de miocardio reciente (< 35 días antes), un accidente isquémico cerebral reciente (de 7 días a 6 meses antes) o una enfermedad arterial periférica (EAP) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel a 75 mg/día o AAS a 325 mg/día, y posteriormente fueron observados de 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras el infarto.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó infarto de miocardio, accidente isquémico cerebral y muerte vascular). En el análisis según la asignación inicial del tratamiento, se observaron 939 eventos en el grupo del clopidogrel y 1020 en el grupo del AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] 8,7 %, [IC 95 %: 0,2-16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, hasta 10 [IC: 0-20] pacientes adicionales evitaron un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre el tratamiento con clopidogrel (5,8 %) y AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad subyacente (infarto de miocardio, accidente isquémico cerebral y EAP) mostró que el mayor efecto (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EAP (especialmente en aquellos con antecedente de infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9-36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7-18,7 [p=0,258]). En los pacientes incluidos en el estudio por solo haber sufrido un infarto de miocardio reciente, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5-11,7 [p=0,639]). Además, el análisis de subgrupos por edad mostró que el efecto favorable del clopidogrel fue menor en pacientes de 75 años o más que en aquellos ≤ 75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos específicos, no se puede determinar con certeza si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si las diferencias fueron debidas al azar.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron 12 562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban cambios en el ECG que indicaban isquemia nueva o un aumento de la actividad de enzimas cardíacos o de troponina I o T al menos al doble del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=6259) o placebo (n=6303), ambos en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron también tratamiento concomitante con un antagonista de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no influyó estadísticamente de forma significativa en la frecuencia relativa de hemorragias con clopidogrel y placebo.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3 %) en el grupo del clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo del placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 %: 10 %-28 %; p=0,00009) en el grupo del clopidogrel (17 % con tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6-33,4), 32 % (IC: 12,8-46,4), 4 % (IC: -26,9-26,7), 6 % (IC: -33,5-34,3) y 14 % (IC: -31,6-44,2) en los periodos 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto favorable observado en el grupo clopidogrel + AAS ya no aumentó, mientras que el riesgo de hemorragias persistió (véase la sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel durante el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3-57,5 %) y de inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5-28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo del clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6-21 %, p=0,0005) en el grupo del clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con distintas características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron consistentes con los del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del grupo total de CURE) a quienes se les implantó un stent (Stent-CURE) mostró que, con el tratamiento con clopidogrel frente al placebo, hubo una RRR significativa (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una RRR significativa (23,9 %) para el segundo punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó observaciones especiales. Por tanto, los resultados del análisis adicional son consistentes con los del estudio completo.

El efecto favorable del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento inmediato y prolongado con otros fármacos cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).

En pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY y COMMIT.

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150-325 mg, seguido de 75-162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de infarto de miocardio hasta el día 8 o hasta el alta. En el grupo de pacientes, el 19,7 % eran mujeres, el 29,2 % tenían ≥ 65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes del grupo que recibió clopidogrel y en el 21,7 % del grupo que recibió placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel (IC 95 %: 24-47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos de pacientes, según edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparinas.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45 852 pacientes con síntomas en las últimas 24 horas que sugirieron un IM, confirmado por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22 961) o placebo (n=22 891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales combinados primarios fueron muerte por cualquier causa y el primer recidiva de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. En el grupo de pacientes, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥ 60 años (26 % ≥ 70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recidiva de infarto, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se manifestó durante las primeras 24 horas.

Desescalación del tratamiento con inhibidores de los receptores P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA). La transición de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel en combinación con aspirina tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos.

El beneficio clínico proporcionado por los inhibidores P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en los estudios pivote, se debió a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis aguda y subaguda del stent, infarto de miocardio y revascularización de emergencia). Aunque los datos sobre beneficio en eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en eventos isquémicos recurrentes tras el SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. Por el contrario, análisis post hoc mostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de hemorragias con los inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurren principalmente durante la fase de mantenimiento, tras el primer mes tras el SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se diseñaron para evaluar la posibilidad de reducir la frecuencia de eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia del clopidogrel.

Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras el síndrome coronario agudo»). Este fue un estudio aleatorizado y abierto que incluyó pacientes con SCA que requirieron intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que recibían aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y que no presentaron eventos adversos a los 30 días fueron o bien desescalados a la combinación de aspirina y clopidogrel en dosis fijas (terapia antitrombocitaria doble desescalada [DAPT]), o continuaron con el tratamiento previo (DAPT sin cambios).

En total, se analizaron los datos de 645 de los 646 pacientes con IM con elevación del segmento ST (STEMI) o IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI), o angina inestable (DAPT desescalada [n = 322], DAPT sin cambios [n = 323]). La visita de seguimiento a 1 año se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo DAPT desescalada y en 318 pacientes (98,5 %) del grupo DAPT sin cambios. La mediana de seguimiento fue de 359 días en ambos grupos. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en ambos grupos.

El punto final primario, combinación de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular, revascularización de emergencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo DAPT desescalada y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de eventos hemorrágicos; no se informó de diferencias en los puntos finales isquémicos (p = 0,36), mientras que los eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC fueron menos frecuentes en el grupo DAPT desescalada (4,0 %) frente al 14,9 % en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo DAPT desescalada y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01).

Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antitrombocitario prolongado en síndromes coronarios agudos»). Este estudio aleatorizado y abierto incluyó 2610 pacientes con SCA con biomarcadores positivos y ICP exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0-14) (n = 1309), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0-7), seguido de desescalación a clopidogrel 75 mg/día (días 8-14) (n = 1309), en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que continuaron solo con prasugrel mantuvieron el tratamiento durante 11,5 meses.

En los pacientes desescalados, se evaluó la alta reactividad plaquetaria (ARP). Si la ARP fue ≥ 46 unidades, los pacientes se reescalaron a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la ARP fue < 46 unidades, continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo de desescalación guiada, el 40 % recibió prasugrel y el 60 % clopidogrel. Todos los pacientes continuaron con aspirina y fueron seguidos durante 1 año.

El punto final primario (combinación de muerte por causas cardiovasculares, IM, accidente cerebrovascular y hemorragia ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) demostró al menos una eficacia no inferior del clopidogrel. Uno de los eventos del punto final ocurrió en 95 pacientes (7 %) en el grupo de desescalación guiada y en 118 pacientes (9 %) en el grupo control (p para demostrar no inferioridad = 0,0004). La desescalación guiada no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo desescalada frente al 3,2 % en el control; p para no inferioridad = 0,0115), ni en el punto final secundario clave: frecuencia de hemorragias ≥ grado 2 según BARC (5 % en el grupo desescalada frente al 6 % en el control (p = 0,23)). La frecuencia total de todos los eventos hemorrágicos (grados 1-5 según BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo de desescalación guiada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Terapia antiagregante doble en accidente isquémico menor o AIT con riesgo medio-alto

La terapia antiagregante doble con clopidogrel y AAS para prevenir accidentes cerebrovasculares tras un accidente isquémico menor o AIT con riesgo medio-alto se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): CHANCE y POINT, con datos sobre eficacia y seguridad clínica.

CHANCE (Uso de clopidogrel en pacientes de alto riesgo con eventos cerebrovasculares agudos no discapacitantes)

Este estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó 5170 pacientes de China con AIT agudo (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o accidente isquémico menor agudo (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3). Ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto el primer día (75-300 mg según criterio del médico). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo clopidogrel-AAS recibieron clopidogrel en dosis de carga de 300 mg el primer día, seguido de 75 mg/día del día 2 al 90, y AAS 75 mg/día del día 2 al 21. Los pacientes asignados al grupo AAS recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 y AAS 75 mg/día del día 2 al 90.

El indicador principal de eficacia fue cualquier nuevo evento de accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) durante los primeros 90 días tras el accidente isquémico menor o AIT de alto riesgo. Estos eventos ocurrieron en 212 pacientes (8,2 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 303 (11,7 %) en el grupo AAS (razón de riesgos [RR] 0,68; IC 95 %: 0,57-0,81; p < 0,001). El accidente isquémico ocurrió en 204 pacientes (7,9 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 295 (11,7 %) en el grupo AAS (RR 0,67; IC 95 %: 0,56-0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular hemorrágico ocurrió en 8 pacientes en cada grupo (0,3 %). La hemorragia moderada o grave se observó en 7 pacientes (0,3 %) en el grupo clopidogrel-AAS y en 8 (0,3 %) en el grupo AAS (p = 0,73). La frecuencia de cualquier hemorragia fue del 2,3 % en el grupo clopidogrel-AAS frente al 1,6 % en el grupo AAS (RR 1,41; IC 95 %: 0,95-2,10; p = 0,09).

POINT (Inhibición de la agregación plaquetaria en nuevos eventos de AIT y accidente isquémico menor)

Este estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó pacientes de todo el mundo (4881 personas) con AIT agudo (puntuación ABCD2 ≥ 4) o accidente isquémico menor agudo (puntuación NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes recibieron AAS en régimen abierto del día 1 al 90 (50-325 mg según indicación del médico). Los pacientes asignados al grupo clopidogrel recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg el primer día, seguido de 75 mg/día del día 2 al 90. Los pacientes asignados al grupo placebo recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90.

El indicador primario de eficacia fue la combinación de eventos isquémicos mayores (accidente cerebrovascular, IM o muerte por evento vascular isquémico) al día 90. Estos eventos ocurrieron en 121 pacientes (5,0 %) en el grupo clopidogrel + AAS frente a 160 (6,5 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 0,75; IC 95 %: 0,59-0,95; p < 0,02). El indicador secundario fue el accidente cerebrovascular isquémico. Ocurrió en 112 pacientes (4,6 %) que recibieron clopidogrel + AAS frente a 155 (6,3 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 0,72; IC 95 %: 0,56-0,92; p = 0,01). El indicador primario de seguridad fue hemorragia mayor. Se observó en 23 de 2432 pacientes (0,9 %) que recibieron clopidogrel + AAS y en 10 de 2449 (0,4 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 2,32; IC 95 %: 1,10-4,87; p = 0,02). Las hemorragias menores ocurrieron en 40 pacientes (1,6 %) que recibieron clopidogrel + AAS y en 13 (0,5 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 3,12; IC 95 %: 1,67-5,83; p = 0,001).

Análisis de la evolución de los estudios CHANCE y POINT

No se observó ventaja en eficacia con la prolongación de la terapia antiagregante doble más allá de los 21 días. Se analizó la evolución de eventos isquémicos graves y hemorragias mayores en los grupos de tratamiento para evaluar el impacto de un curso corto de DAPT.

Evolución de eventos isquémicos graves y hemorragias mayores en los grupos de tratamiento en los estudios CHANCE y POINT

Fibrilación auricular. En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que fueron estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión en el estudio, los médicos incluyeron pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran candidatos al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir tratamiento con AVK debido a contraindicaciones o rechazo a recibir este tratamiento.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) frente a placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o edad entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio previo documentado, enfermedad arterial coronaria documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los criterios principales de exclusión de los pacientes del estudio se incluían: enfermedad ulcerosa documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 50×10⁹/l); necesidad de tratamiento con clopidogrel u anticoagulantes orales (AOC) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían recibir AVK debido a la decisión del médico, a la imposibilidad de realizar el control de la relación internacional normalizada (RIN), a la predisposición a caídas o traumatismos craneales o a la presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % de los pacientes tenían 75 años o más. En total, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueantes, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzó el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ictus, infarto de miocardio, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %; IC del 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de ictus. Los ictus ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC del 95 %: 16,8-38,3 %; p = 0,00001).

Niños. En un estudio de escalonamiento de dosis realizado con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y en dosis de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP a 5 μM), lo que fue comparable al observado en adultos que recibieron clopidogrel a una dosis de 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica a quienes se les realizó una cirugía paliativa con creación de derivación sistémico-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con tratamiento básico concurrente, hasta el momento de la segunda etapa quirúrgica. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con creación de derivación y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS simultáneamente (1-23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto al logro del punto final combinado primario, que consistía en muerte, trombosis de la derivación o intervención quirúrgica cardíaca hasta el día 120 de vida tras el evento desencadenado por trombosis, siendo de 89 [19,1 %] en el grupo clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo clopidogrel como en el grupo placebo fue la aparición de hemorragias, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto a la frecuencia de aparición. Durante el período adicional de seguimiento a largo plazo de eventos adversos, 26 pacientes con derivación funcional en el momento de cumplir 1 año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. Durante este período de seguimiento, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzó aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y el metabolito principal (inactivo) circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro y in vivo existen dos vías principales de su metabolismo: una que implica esterasas, que conduce a la hidrólisis formando un derivado inactivo de ácido carboxílico (que constituye el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra que involucra enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. Como resultado del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con la participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo de clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores de las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de Cmáx del metabolito activo es el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmáx se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del fármaco.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excretó por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito principal (inactivo) circulante es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, según mediciones de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 constituyen la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o disminución del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los caucásicos, el 4 % de los pacientes de raza negra y el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un fenotipo metabólico CYP2C19 específico (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiagregantes plaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y de una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes de tratamiento se aplicó durante un total de 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles de concentración del metabolito activo en sangre ni en los porcentajes medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó entre un 63-71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiagregantes plaquetarios en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un porcentaje medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en individuos con metabolismo intermedio. Cuando se administró a individuos con metabolismo reducido el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los valores de IAP fueron del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos clasificados según el fenotipo metabólico CYP2C19 con el régimen de dosificación de 300 mg/75 mg. Según los estudios de efectos clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma similar a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos en estado de equilibrio de 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó un 28 % en individuos con metabolismo intermedio y un 72 % en individuos con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con diferencias en el porcentaje de IAP de 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos de pacientes que recibieron clopidogrel no se ha estudiado en ensayos controlados aleatorizados prospectivos. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipo fue determinado: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de individuos con metabolismo intermedio y reducido presentó una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohortes (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en individuos con metabolismo reducido en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohortes (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no fue significativamente diferente según el fenotipo metabólico.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil varía según la pertenencia racial/étnica (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones de clopidogrel en sangre casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas en humanos, no se observó ningún efecto del clopidogrel sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en ratas y monos babuinos, se observó una mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día), no se obtuvo ninguna evidencia de acción carcinogénica del fármaco.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad de clopidogrel in vitro e in vivo, sin que se detectara ninguna acción genotóxica del fármaco.

Clopidogrel no afectó la función reproductiva en ratas, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni en conejos. La administración a ratas durante la lactancia provocó un retraso leve en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, no puede descartarse ni un efecto directo del fármaco sobre la descendencia (toxicidad leve), ni un efecto indirecto (debido a la alteración del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnóstico de enfermedad arterial periférica;
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a quienes se colocó stent durante la angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con AAS (en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y a quienes se indica terapia trombolítica).

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto, o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACV).

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ACV isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento de AIT o ACV.

[1] Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular.

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, a quienes está contraindicado el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de hemorragia, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• insuficiencia hepática grave;
• hemorragias agudas (incluidas úlceras pépticas o hemorragias intracraneales).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Medicamentos asociados con riesgo de hemorragia: existe un riesgo aumentado de hemorragia debido al posible efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con riesgo de hemorragia debe realizarse con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, incluida la warfarina, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Instrucciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg/día no altera la farmacocinética del S-warfarina ni la razón normalizada internacional (INR), en pacientes que reciben warfarina a largo plazo, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismos, cirugías u otras condiciones patológicas, cuando se administra simultáneamente con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS): el AAS no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por clopidogrel. Dado que la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS puede aumentar el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»). No obstante, existe experiencia con la administración conjunta de clopidogrel y AAS durante hasta un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina: en un estudio con clopidogrel realizado en voluntarios sanos, la administración de clopidogrel no requirió cambios en la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Medicamentos trombolíticos: se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada con la administración simultánea de agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): en un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por lo tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, se requiere precaución al administrarlos concomitantemente con clopidogrel.

Otra terapia concomitante.

Inductores del CYP2C19: dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente mediante CYP2C19 hasta su metabolito activo, se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad de esta enzima aumente los niveles plasmáticos del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina es un potente inductor del CYP2C19, lo que aumenta tanto el nivel del metabolito activo de clopidogrel como la inhibición de la agregación plaquetaria, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de potentes inductores del CYP2C19 (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19: dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente mediante CYP2C19 hasta su metabolito activo, se espera que la administración de medicamentos que inhiban esta enzima reduzca la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (véase las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, administrado concomitantemente con clopidogrel o dentro de las 12 horas entre las dosis de ambos medicamentos, redujo la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que la interacción de esomeprazol con clopidogrel sea análoga.

En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) en cuanto al desarrollo de eventos cardiovasculares graves. Como medida preventiva, no se deben administrar concomitantemente omeprazol o esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con la administración de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol en dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y del 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican la posibilidad de administrar concomitantemente clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como bloqueadores H2 o antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada.

Los pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR) tienen un alto riesgo de eventos vasculares. En pacientes con VIH que recibieron TAR potenciada con ritonavir o cobicistat, se observó una reducción significativa del efecto del metabolito activo de clopidogrel y una disminución importante de la inhibición de la agregación plaquetaria. Aunque la relevancia clínica de estos resultados no está definida, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibieron TAR potenciada con ritonavir y que presentaron eventos oclusivos recurrentes o eventos trombóticos tras una desobstrucción, durante el curso de carga con clopidogrel. La acción de clopidogrel y el valor medio de inhibición de la agregación plaquetaria pueden reducirse con la administración concomitante de ritonavir. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos: se han realizado varios estudios con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Con la administración de clopidogrel junto con:

• atenolol, nifedipino o ambos simultáneamente, no se detectó interacción farmacodinámica clínicamente significativa;
• fenobarbital, cimetidina y estrógenos, no se observó efecto significativo sobre la farmacodinámica de clopidogrel;
• digoxina o teofilina: no se modificaron los parámetros farmacocinéticos;
• antiácidos: no se detectó efecto sobre la absorción de clopidogrel;
• fenitoína, tolbutamida: los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura junto con clopidogrel;

Sustratos del CYP2C8: se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro mostraron que el aumento de la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo por CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) debe realizarse con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Excepto los estudios sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, los pacientes que participaron en estudios clínicos con clopidogrel recibieron varios medicamentos concomitantes, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, medicamentos hipocolesterolemiantes, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluida la insulina), medicamentos antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin evidencia de interacciones clínicamente significativas.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica es desconocida. Se debe considerar la posibilidad de utilizar un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina: se ha demostrado que en pacientes, la administración de clopidogrel en dosis de 300 mg aumenta la exposición a rosuvastatina en 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx), y tras dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel, en 1,4 veces (AUC) sin afectar la Cmáx.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos.

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis completo de sangre y/u otras pruebas adecuadas cada vez que aparezcan síntomas que indiquen posible sangrado durante el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes, el clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que reciben tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 o ISRS, o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos asociados con riesgo de sangrado, como la pentoxifilina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la triple terapia antiagregante (clopidogrel + AAS + dipyridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con ictus isquémico no cardioembólico agudo o ataque isquémico transitorio (AIT) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardiológicos invasivos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se planea una intervención quirúrgica y el efecto antitrombótico es temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a sus médicos y dentistas que están tomando clopidogrel antes de que se les prescriba cualquier cirugía o cualquier nuevo medicamento.

El clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la detención del sangrado puede tardar más de lo habitual, y deben informar a su médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (por localización o duración).

No se recomienda el uso de una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al riesgo aumentado de sangrado en esta población.

Debido a los datos clínicos limitados sobre el uso de una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg en pacientes con edad ≥ 75 años con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST y sometidos a intervención coronaria percutánea, y por el riesgo aumentado de sangrado, su uso debe considerarse únicamente tras una evaluación individualizada del riesgo de sangrado por parte del médico.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT).

Muy raramente se han notificado casos de TTT tras el uso de clopidogrel, a veces incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con síntomas neurológicos, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida.

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento adecuado. El uso de clopidogrel debe interrumpirse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

• Inicio del tratamiento.
  • En pacientes con ictus isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas tras el evento.
  • No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con ictus isquémico leve agudo o pacientes con AIT de riesgo medio o alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
  • En pacientes con ictus isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse solo 7 días tras el evento.
• Pacientes con ictus isquémico no leve (NIHSS > 4).

Debido a la falta de datos sobre el uso de la terapia antiagregante dual, no se recomienda su uso (véase la sección «Indicaciones»).

• Reciente ictus isquémico leve o AIT de riesgo medio o alto en pacientes en los que se indica o planea una intervención invasiva.

No existen datos que respalden la conveniencia de usar terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica una endarterectomía carotídea o trombectomía endovascular, o en pacientes en quienes se planea trombólisis o terapia anticoagulante. En estas situaciones, no se recomienda la terapia antiagregante dual.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética. En pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante menos pronunciado al usar las dosis recomendadas. Además, en ellos las complicaciones cardiovasculares tras infarto de miocardio son significativamente más frecuentes que en pacientes con función normal del CYP2C19. Actualmente existen pruebas disponibles para determinar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que el clopidogrel se metaboliza parcialmente mediante el CYP2C19 hasta su metabolito activo, el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima probablemente conducirá a una disminución de la concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara, por lo que debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se espera que el uso de medicamentos que inducen la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo del clopidogrel en plasma y pueda aumentar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, debe evitarse el uso concomitante de potentes inductores del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Substratos del CYP2C8.

Debe tenerse precaución al usar clopidogrel junto con medicamentos que sean sustratos del CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas.

Se debe preguntar a los pacientes sobre antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de alergia cruzada entre estas sustancias (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema y/o reacciones hematológicas, como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina tienen un riesgo aumentado de desarrollar una reacción similar u otra con otras tienopiridinas. Se recomienda monitorear la presencia de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal.

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que debe usarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática.

La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad, que pueden presentar diatesis hemorrágica, es limitada. Por lo tanto, debe usarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.

Si el paciente olvida tomar una dosis y han pasado menos de 12 horas desde la hora programada, debe tomarla tan pronto como sea posible, y luego tomar la siguiente dosis a su hora habitual. Si han pasado más de 12 horas, debe omitirse la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis a su hora habitual. No debe tomarse una dosis doble.

Durante el tratamiento con este medicamento no debe consumirse alcohol debido al riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida preventiva).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad. En estudios con animales de laboratorio no se observó efecto negativo del clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. El medicamento debe administrarse a una dosis de 1 comprimido (75 mg) una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

A los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se planee una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder una dosis de AAS de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios indican el uso del medicamento hasta por 12 meses, siendo el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

A los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST se debe administrar clopidogrel a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis de carga única de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzar lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso combinado de clopidogrel y AAS más allá de las 4 semanas en esta enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes adultos con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto, o con ictus isquémico menor

Los pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con ictus menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuo con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75-100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

A los pacientes con fibrilación auricular se debe administrar clopidogrel en una dosis diaria única de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse el uso de AAS (en dosis de 75-100 mg al día) y continuar su administración.

En caso de olvido de la dosis:

• Si desde el momento en que debió tomarse la dosis han pasado menos de 12 horas, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Farmacogenética. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o reducida de CYP2C19 depende de la raza/etnia. El régimen de dosificación óptimo en personas con metabolismo reducido de CYP2C19 aún no ha sido establecido.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de clopidogrel en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas, por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosificación.

Síntomas: prolongación del tiempo de sangrado con consiguientes complicaciones hemorrágicas.

Tratamiento: tratamiento sintomático. No existe antídoto específico. En caso de necesidad de corrección inmediata de la prolongación del tiempo de sangrado, los efectos del clopidogrel pueden revertirse mediante transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Breve descripción del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44.000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 12.000 personas recibieron tratamiento durante 1 año o más). Los efectos adversos clínicamente significativos observados en los estudios CAPRIE mostraron que la acción del clopidogrel en dosis de 75 mg al día fue generalmente comparable a la del AAS en dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se consideraron los informes espontáneos de reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente, observada tanto en los estudios clínicos como en el período poscomercialización, en los que con mayor frecuencia ocurrió durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia total de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a la realización de una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS, en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este valor fue constante en los subgrupos de pacientes con diferentes parámetros basales y tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia total de aparición de hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipiridamol) tuvieron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipiridamol (HR ajustado general 2,54, IC del 95 % 2,05-3,16, p < 0,0001).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica, según informes espontáneos, se presentan en la tabla a continuación. Las reacciones adversas se clasifican por sistema de «Clase de órgano», y la frecuencia de aparición se define como: frecuente (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de > 1/1000 a < 1/100), rara (de > 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Para cada clase de órganos, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Sangre y sistema linfático.

Poco frecuente: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.

Rara: neutropenia, incluyendo neutropenia grave.

Muy rara: púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (véase la sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia, hemofilia adquirida tipo A.

Alteraciones cardíacas.

Frecuencia desconocida: síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel.

Sistema inmunitario.

Muy rara: síndrome de tipo suero, reacciones anafilactoides/anafilácticas.

Frecuencia desconocida: hipersensibilidad cruzada entre tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (véase la sección «Precauciones de uso»);

síndrome autoinmune de insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo HLA DRA4 (más frecuente en la población japonesa).

Trastornos psiquiátricos.

Muy rara: alucinaciones, confusión.

Sistema nervioso.

Poco frecuente: hemorragias intracraneales (en algunos casos con resultado fatal), cefalea, parestesia, vértigo.

Muy rara: alteración del gusto, ageusia.

Órganos de la visión.

Poco frecuente: hemorragia en el ojo (conjuntival, ocular, retiniana).

Órganos del oído y aparato vestibular.

Rara: vértigo.

Alteraciones vasculares.

Frecuente: hematoma.

Muy rara: hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.

Frecuente: epistaxis.

Muy rara: hemorragia de las vías respiratorias (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Aparato digestivo.

Frecuente: hemorragias gastrointestinales, diarrea, dolor abdominal, dispepsia.

Poco frecuente: úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia.

Rara: hematomas retroperitoneales.

Muy rara: hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Sistema hepatobiliar.

Muy rara: insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anómalos en las pruebas de función hepática.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuente: hematoma subcutáneo.

Poco frecuente: erupción cutánea, prurito, equimosis (púrpura).

Muy rara: dermatitis ampollares (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP)), angioedema, erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), eccema, liquen plano eritematoso.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias.

Rara: ginecomastia.

Sistema osteomuscular, tejido conectivo y alteraciones óseas.

Muy rara: hematomas musculoesqueléticos (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

Riñones y sistema urinario.

Poco frecuente: hematuria.

Muy rara: glomerulonefritis, aumento del nivel de creatinina en sangre.

Alteraciones generales.

Frecuente: hemorragia en el sitio de punción.

Muy rara: fiebre.

Pruebas de laboratorio.

Poco frecuente: prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1, 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad Anónima Pública «Centro Científico-Productivo «Fábrica Químico-Farmacéutica de Borshchagov».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 03134, Kiev, calle Mir, 17.