Atrogrel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego Atrogrel (Atrogrel)

Skład:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka zawiera: klopidogrel w postaci klopidogrelu bisulfatu (przeliczony na 100 % klopidogrel) − 75 mg;

substancje pomocnicze: sodowa croscarmeloza, celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, olej ricinusowy uwodorniony;

otoczka filmowa: hydroksypropylometyloceluloza, laktoza monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, karmiński (E 120).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane otoczką filmową różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidegrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidegrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidegrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidegrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrelą, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Hamowana jest również agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty oprócz ADP, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, z których niektóre są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach dziennych 75 mg leku stwierdza się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to postępuje i ustabilizowuje się między 3 a 7 dniem. W stanie równowagi średni poziom hamowania agregacji przy dawce dziennej 75 mg wynosi od 40 do 60 %. Agregacja płytek krwi i czas trwania krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od zakończenia leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu oceniano w ramach 7 podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidegrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidegrel i placebo, oba w połączeniu z ASA i inną standardową terapią.

Ostrego zawału mięśnia sercowego (OMS), udaru niedokrwiennego, niedawno wystąpiłych lub ustalonego choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 chorych z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał mięśnia sercowego (< 35 dni temu), niedawny udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub ustalone choroby tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania klopidegrelu po 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę, po czym byli obserwowani od 1 do 3 lat. W podgrupie zawału mięśnia sercowego większość pacjentów otrzymywała ASA w pierwszych kilku dniach po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego.

Klopidegrel w porównaniu z ASA istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (skomplikowany punkt końcowy, składający się z zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego i śmierci naczyniowej). W analizie zgodnie z zamiarem leczenia zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidegrelu i 1020 zdarzeń – w grupie ASA (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo do 10 [CI: 0 – 20] pacjentów unikało wystąpienia nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidegrelu (5,8 %) i ASA (6 %).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i CTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z CTO (szczególnie u tych, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego) (WZR = 23,7 %; CI: 8,9-36,2), mniejszy efekt (nieistotnie różniący się od efektu ASA) mieli pacjenci z udarem (WZR = 7,3 %; CI: -5,7-18,7 [p=0,258]). U pacjentów włączonych do badania wyłącznie na podstawie niedawno przebytego zawału mięśnia sercowego wpływ klopidegrelu pod względem liczbowym był mniejszy, ale nie różnił się istotnie statystycznie od wpływu ASA (WZR = -4 %; CI: -22,5-11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów różnego wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidegrelu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych był niższy niż u pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiście różnice w względnej redukcji ryzyka u chorych z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Ostre zespoły wieńcowe. W badaniu CURE włączono 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. Pacjenci mieli zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania klopidegrelu (dawka załadowująca – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w połączeniu z ASA (75-325 mg 1 raz na dobę) i inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6 %) pacjentów otrzymywało również terapię wspomagającą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90 % pacjentów otrzymywało heparyny. Taka terapia wspomagająca nie miała istotnego wpływu statystycznego na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidegrelu i placebo.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), zawał mięśnia sercowego (ZMS) lub udar], wyniosła 582 (9,3 %) w grupie klopidegrelu i 719 (11,4 %) – w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20 % (95 % CI 10 %-28 %; p=0,00009) dla grupy klopidegrelu (17 % – przy zachowawczym leczeniu, 29 % – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne interwencje wieńcowe z lub bez implantacji stentu i 10 % – jeśli przeprowadzono im by-pass wieńcowy). Zapobieganie rozwojowi nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) następowało z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22 % (CI: 8,6-33,4), 32 % (CI: 12,8-46,4), 4 % (CI: -26,9-26,7), 6 % (CI: -33,5-34,3) i 14 % (CI: -31,6-44,2) w okresach 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidegrel + ASA nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie klopidegrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolytycznej (WZR = 43,3 %; CI: 24,3-57,5 %) oraz inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa (WZR = 18,2 %; CI: 6,5-28,3 %).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli skomplikowany pierwotny punkt końcowy (SSN, ZMS, udar lub refrakteryjne niedokrwienie), wyniosła 1035 (16,5 %) w grupie klopidegrelu i 1187 (18,8 %) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % (95 % CI: 6-21 %, p=0,0005) w grupie klopidegrelu. Taki efekt był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZMS [287 (4,6 %) w grupie klopidegrelu i 363 (5,8 %) w grupie placebo]. Nie obserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17 % całej grupy pacjentów CURE), którym wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidegrelu, w porównaniu z placebo, obserwowano istotne WZR (26,2 %), co świadczy na korzyść klopidegrelu w zapobieganiu rozwojowi pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar), a także istotne WZR (23,9 %) dla drugiego skomplikowanego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar lub refrakteryjne niedokrwienie). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidegrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów zgadzają się z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidegrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania leczenia nagłego i długotrwałego innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory ACE). Skuteczność klopidegrelu nie zależała od dawki ASA (75-325 mg 1 raz na dobę).

U pacjentów z ostrym ZMS z uniesieniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu w dwóch randomizowanych, placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach CLARITY i COMMIT.

W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZMS z uniesieniem odcinka ST i zaplanowano terapię lekami trombolytycznymi. Pacjenci otrzymywali klopidegrel (300 mg dawki załadowującej, następnie – po 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba – w połączeniu z ASA (dawka załadowująca – 150-325 mg, następnie – po 75-162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzyjna tętnica związana z zawałem, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, zgon lub nawrót ZMS przed przeprowadzeniem koronarografii. Dla pacjentów, którym nie przeprowadzono koronarografii, pierwotnym punktem końcowym był zgon lub nawrót zawału mięśnia sercowego do 8 dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7 % kobiet, 29,2 % pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrynospośczone – 68,7 %, niefibrynospośczone – 31,1 %), 89,5 % – heparynę, 78,7 % – beta-blokery, 54,7 % – inhibitory ACE i 63 % – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15 % pacjentów z grupy otrzymującej klopidegrel i 21,7 % z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7 % i przewaga 36 % na korzyść klopidegrelu (95 % CI: 24-47 %; p < 0,001), głównie z powodu zmniejszenia przypadków rozwoju okluzyjnej tętnicy związanej z zawałem. Ta przewaga była obserwowana we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii fibrynolitykami lub heparyną.

Dwuczynnikowy projekt badania COMМІT obejmował 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZMS, potwierdzone odchyleniami od normy wskaźników EKG (np. uniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidegrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w połączeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Skomplikowanymi pierwotnymi punktami końcowymi był zgon z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót zawału mięśnia sercowego, udar lub zgon. W grupie pacjentów było 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów ≥ 60 lat (26 % ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidegrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko rozwoju zgonu z dowolnej przyczyny o 7 % (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, udaru lub zgonu o 9 % (p = 0,002), co odpowiada absolutnemu zmniejszeniu o 0,5 % i 0,9 % odpowiednio. Taki efekt był obserwowany u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i był obserwowany w ciągu pierwszych 24 godzin.

Deeskalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 przy ostrym zespole wieńcowym (OZW). Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidegrel w połączeniu z aspiryną po fazie ostrej u pacjentów z OZW oceniano w dwóch badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych.

Korzyść kliniczna zapewniana przez stosowanie silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, tykagreloru i prasugrelu, w badaniach referencyjnych, była spowodowana istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych (w tym ostry i podostry trombóza stentu, zawał mięśnia sercowego i nagła rewaskularyzacja). Choć dane dotyczące korzyści w odniesieniu do zdarzeń niedokrwiennych były konsekwentnie potwierdzane przez pierwszy rok, zmniejszenie częstości nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych po OZW było większe w ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które pojawiają się głównie w trakcie fazy utrzymywania, po pierwszym miesiącu po OZW. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń krwotocznych przy zachowaniu skuteczności klopidegrelu.

Badanie TOPIC („Okres hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”). To randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów z OZW, którzy wymagali przeprowadzenia przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk po jednym miesiącu, zostali albo przeniesieni na stosowanie kombinacji aspiryny i klopidegrelu w ustalonych dawkach (deeskalacyjna terapia antytrombocytarna podwójna (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT).

Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z STEMI (zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) lub NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacyjna DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę dalszego obserwowania po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1 %) z grupy deeskalacyjnej DAPT i u 318 pacjentów (98,5 %) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana dalszego obserwowania dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w 2 grupach.

Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją takich zdarzeń, jak śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademickiego Konsorcjum Badawczego nad Krwawieniami [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku od OZW, został osiągnięty u 43 pacjentów (13,4 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 85 pacjentów (26,3 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń krwotocznych; przy tym nie zgłaszano różnicy pod względem punktów końcowych zdarzeń niedokrwiennych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie deeskalacyjnej DAPT (4,0 %) w porównaniu z 14,9 % w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia krwotoczne, zdefiniowane jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BARC, obserwowano u 30 pacjentów (9,3 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 76 pacjentów (23,5 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu antytrombocytarnym ostrych zespołów wieńcowych”). To randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z OZW z pozytywnym wynikiem analizy na biomarkery, u których pomyślnie przeprowadzono PCI. Pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0-14) (n = 1309), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0-7), po czym następowała deeskalacja do klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1309) w połączeniu z ASA (< 100 mg/dobę). W dniu 14 przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali wyłącznie prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca.

U pacjentów, u których przeprowadzono deeskalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (WRP). Jeśli WRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przenoszono na stosowanie prasugrelu w dawkach 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli WRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kontrolowanej eskalacji byli pacjenci, którym stosowano albo prasugrel (40 %), albo klopidegrel (60 %). Wszystkim pacjentom kontynuowano stosowanie aspiryny i prowadzono dalsze obserwowanie przez rok.

Pierwotny punkt końcowy (skomplikowany punkt końcowy częstości śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, ZMS, udaru i krwawienia ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co demonstruje przynajmniej nie mniejszą skuteczność klopidegrelu. U 95 pacjentów (7 %) w grupie kontrolowanej deeskalacji i u 118 pacjentów (9 %) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno z zdarzeń punktu końcowego. Kontrolowana deeskalacja nie prowadziła do zwiększenia skomplikowanego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych (2,5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2 % w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0115), a także pod względem kluczowego wtórnego punktu końcowego — częstości zdarzeń krwotocznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 6 % w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń krwotocznych (1-5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9 % (114 zdarzeń) w grupie kontrolowanej deeskalacji w porównaniu z 11 % (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Podwójna terapia antyagregacyjna przy ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka

Podwójna terapia antyagregacyjna kombinacją klopidegrelu i ASA w celu zapobiegania udarowi po ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka była oceniana w dwóch badaniach randomizowanych przy wsparciu badaczy (ISS) – CHANCE i POINT – pod względem danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej.

CHANCE(Zastosowanie klopidegrelu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka z ostrymi nieinwalidyzującymi zdarzeniami naczyniowomózgowymi)

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym uczestniczyło 5170 pacjentów z Chin z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym udarem (wynik skali NIHSS ≤ 3). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg według uznania lekarza leczącego). Pacjenci przypadkowo przydzielone do grupy klopidegrel-ASA otrzymywali klopidegrel w dawce załadowującej 300 mg w 1. dniu leczenia, następnie od 2. do 90. dnia leczenia – klopidegrel w dawce 75 mg na dobę, a także ASA w dawce 75 mg na dobę od 2. do 21. dnia badania. Pacjenci przypadkowo przydzielone do grupy ASA otrzymywali placebo wersję klopidegrelu od 1. do 90. dnia leczenia oraz ASA w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności był każdy nowy zdarzenie udaru (niedokrwiennego i krwotocznego) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym małym II lub TIA z wysokim stopniem ryzyka. Te zdarzenia wystąpiły u 212 pacjentów (8,2 %) w grupie klopidegrel-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7 %) w grupie ASA (stosunek ryzyka [SR] 0,68; 95 % przedział ufności [PU] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). II wystąpił u 204 pacjentów (7,9 %) w grupie klopidegrel-ASA w porównaniu z 295 pacjentami (11,7 %) w grupie ASA (SR 0,67; 95 % PU od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Udaru krwotocznego zaobserwowano u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3 % w każdej grupie). Umiarkowane lub ciężkie krwawienie obserwowano u 7 pacjentów (0,3 %) z grupy klopidegrel-ASA i u 8 (0,3 %) z grupy ASA (p = 0,73). Częstość jakichkolwiek zdarzeń krwawienia wyniosła 2,3 % w grupie klopidegrel-ASA w porównaniu z 1,6 % w grupie ASA (SR 1,41; 95 % PU od 0,95 do 2,10; p = 0,09).

POINT(Hamowanie agregacji płytek krwi przy nowym zdarzeniu TIA i małym udarze niedokrwiennym)

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym uczestniczyli pacjenci z całego świata (4881 osób) z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym udarem (wynik skali NIHSS ≤ 3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym od 1. do 90. dnia leczenia (w dawce 50-325 mg, w zależności od zaleceń lekarza leczącego). Pacjenci przypadkowo przydzielone do grupy klopidegrel otrzymywali klopidegrel w dawce załadowującej 600 mg w 1. dniu leczenia, następnie w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia. Pacjenci przypadkowo przydzielone do grupy placebo otrzymywali placebo wersję klopidegrelu od 1. do 90. dnia leczenia.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności była kombinacja dużych zdarzeń niedokrwiennych (II, ZMS lub śmierć w wyniku zdarzenia niedokrwiennego) w 90. dniu. Te zdarzenia wystąpiły u 121 pacjentów (5,0 %) w grupie stosowania klopidegrelu w połączeniu z ASA w porównaniu z 160 pacjentami (6,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,75; 95 % PU od 0,59 do 0,95; p < 0,02). Wtórnym wskaźnikiem skuteczności był udar niedokrwienny. Wystąpił on u 112 pacjentów (4,6 %), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z ASA, w porównaniu z 155 pacjentami (6,3 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,72; 95 % PU od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Pierwotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa było duże krwawienie. Obserwowano je u 23 z 2 432 pacjentów (0,9 %), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z ASA, oraz u 10 z 2 449 pacjentów (0,4 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 2,32; 95 % PU od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Małe krwawienia wystąpiły u 40 pacjentów (1,6 %), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z ASA, oraz u 13 pacjentów (0,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 3,12; 95 % PU od 1,67 do 5,83; p = 0,001).

Analiza dynamiki badań CHANCE i POINT

Nie wykazano korzyści pod względem skuteczności przy kontynuowaniu podwójnej terapii antyagregacyjnej po ponad 21 dniach. Przeanalizowano dynamikę poważnych zdarzeń niedokrwiennych i dużych krwawień w grupach leczenia w celu analizy wpływu krótkoterminowego cyklu DAPT.

Dynamika poważnych zdarzeń niedokrwiennych i dużych krwawień w grupach leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Świądanie przedsionków. W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z migotaniem przedsionków (AF), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badań, lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do terapii antagonistami witaminy K (AVK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AVK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do otrzymywania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia antykoagulacyjna antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i ASA.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci zrandomizowani do programu ACTIVE mieli dokumentalnie potwierdzone AF, tj. stały typ AF lub co najmniej 2 epizody migotania przedsionków w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, dokumentalnie potwierdzony przebyty zawał serca, dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego systemowego; przebyty wcześniej udar, przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA), zatorowość systemowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory < 45% lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średni wynik skali CHADS2 wynosił 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwotoka śródmózgowa w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek < 50×10⁹/l); potrzeba stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AVK z powodu decyzji lekarza, niemożności monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), skłonności do upadków lub urazów głowy lub obecności konkretnego czynnika ryzyka krwawienia; u 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do otrzymywania AVK.

41,8% pacjentów stanowiły kobiety. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6% pacjentów miało 75 lat lub więcej. Ogółem 23% chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% – beta-blokery, 54,6% – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) oraz 25,4% – statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli punkt końcowy pierwotny (czas do pierwszego wystąpienia udaru, zawału serca, zatorowości systemowej bez uszkodzenia struktur OUN lub śmierci), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz 924 (24,4%) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1%, 95% CI: 2,4–19,1%; p = 0,013), przede wszystkim z powodu istotnego zmniejszenia częstości występowania udarów. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz u 408 (10,8%) pacjentów otrzymujących placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4%; 95% CI: 16,8–38,3%, p = 0,00001).

Dzieci. W badaniu dawkowania zwiększającego, w którym wzięło udział 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w dawkach kolejnych 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg tylko noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik inhibicji agregacji płytek wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek), co było porównywalne z wynikami u dorosłych otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg/na dobę.

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z grupami równoległymi (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, u których przeprowadzono operację paliatywną z utworzeniem przetoki międzysystemowo-płucną, zrandomizowano do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) wraz z terapią podstawową do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoki a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Oколо 88% pacjentów jednocześnie otrzymywało ASA (1–23 mg/kg/na dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego złożonego, składającego się ze zgonów, zakrzepicy przetoki lub zabiegu chirurgicznego serca do 120. dnia życia po zdarzeniu spowodowanym zakrzepem, i wyniósł on 89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo był rozwój krwawienia, jednak nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem częstości jego występowania. W trakcie dalszego, długoterminowego okresu obserwacji działań niepożądanych 26 pacjentów, u których przetoka pozostała do osiągnięcia 1. roku życia, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia 18. miesiąca życia. W tym okresie profil bezpieczeństwa leku nie uległ zmianie.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu bio dostępności u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco szybszą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną formą tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel szybko wchłania się. Średnie stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi nie mniej niż 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład. Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiąże się z białkami osocza człowieka (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem estraz, prowadząca do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga – z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, hamując w ten sposób ich agregację.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładunkowej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z tym obserwowanym po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Eliminacja. Po 120 godzinach od przyjęcia znakowanego ¹⁴C-klopidogrelem doustnie u człowieka około 50% dawki wydalane jest z moczem i około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwagregacyjne, mierzone na podstawie agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełnej funkcji metabolicznej, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają brakowi funkcji metabolicznej. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Należą do nich CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa nieczynne allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi, genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonym typom metabolizmu CYP2C19 (ultrazybki, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwagregacyjne po zastosowaniu dawki 300 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano łącznie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wskaźnikach hamowania agregacji płytek (HAP) między osobami z metabolizmem ultrazybkim, intensywnym i pośrednim. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwagregacyjne u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średni wskaźnik HAP (5 μM ADP) wyniósł 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z metabolizmem pośrednim. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem stosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wskaźniki HAP wyniosły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg, i podobne do wyników uzyskanych u innych grup wyodrębnionych według typu metabolizmu CYP2C19 przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Podobnie jak powyższe wyniki, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem danych stanu stacjonarnego 335 pacjentów otrzymujących klopidogrel wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z metabolizmem pośrednim i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w HAP wyniosła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopidogrel nie był badany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych mających na celu ocenę tego efektu u pacjentów otrzymujących klopidogrel, dla których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON‑TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) grupa połączona, składająca się z osób z metabolizmem pośrednim i obniżonym, miała wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy stentu niż osoby z metabolizmem intensywnym.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jednego z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zależała istotnie od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana w poniżej wymienionych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było słabsze (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przeciętna tolerancja kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Pochodzenie rasowe. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabe metabolizm CYP2C19 różni się w zależności od pochodzenia rasowego/etycznego (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej umożliwiające ocenę klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Efektami ubocznymi najczęściej obserwowanymi w badaniach przedklinicznych na zwierzętach były zmiany w wątrobie. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidogrelu we krwi około 25 razy wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, i były następstwem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu szczurom i pawianom obserwowano złe tolerancję żołądkową (pojawiały się zapalenie żołądka, zmiany erozyjne żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co jest około 25 razy wyższe niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg/na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, ani nie wywierał działania teratogennego u szczurów ani królików. Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalistyczne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja wyjściowa i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań zatorowo-zakrzepowych u dorosłych:

• u pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – kilka dni, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), po udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których rozpoznano chorobę tętnic obwodowych;
• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica serca lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w połączeniu z ASA (u pacjentów otrzymujących standardową terapię lekową i u których wskazana jest terapia trombolytyczna).

Przejściowy atak niedokrwienny (TIA) o średnim lub wysokim ryzyku lub mały udar niedokrwienny (II).

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA o średnim lub wysokim ryzyku (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub II.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka powikłań zatorowo-zakrzepowych i zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków.

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K (AWK) jest przeciwwskazane oraz u których ryzyko krwawienia jest niskie, w celu zapobiegania powikłaniom zatorowo-zakrzepowym i zatorowym, w tym udarom.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne składniki leku;
• ciężka niewydolność wątroby;
• ostre krwawienia (w tym owrzodzenie trawiennego lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki związane z ryzykiem krwawienia: istnieje zwiększony ryzyko krwawienia z powodu potencjalnego efektu addytywnego. Jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem krwawienia należy prowadzić ostrożnie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwkrzepliwe doustne: jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, w tym z warfaryną, nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić krwawienie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie zmienia farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny u pacjentów długoterminowo przyjmujących warfarynę zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa: klopidogrel należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zwiększonym ryzykiem krwawienia w wyniku urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych stanów patologicznych, u których stosowane są jednocześnie inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, ale klopidogrel nasila działanie ASA na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez klopidogrel. Ponieważ interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem a ASA może zwiększać ryzyko krwawienia, wspólne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jednak istnieje doświadczenie z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA przez okres do jednego roku (zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna: w badaniu klopidogrelu z udziałem zdrowych ochotników stosowanie klopidogrelu nie wymagało zmiany dawki heparyny i nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwa jest interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem a heparyną zwiększająca ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki tromboliczne: bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolicznych fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyny oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu leków trombolicznych i heparyny jednocześnie z ASA (zobacz sekcję „Działania niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID): w badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże z powodu braku badań dotyczących interakcji leku z innymi NSAID nie jest jeszcze ustalone, czy ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego rośnie przy stosowaniu klopidogrelu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w tym inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem należy zachować ostrożność.

Inna terapia wspomoczna.

Induktory CYP2C19: ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pośrednictwem CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania agregacji płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP2C19: ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pośrednictwem CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu spowoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Kliniczna istotność tej interakcji nie jest ustalona. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 należą m.in. omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina, efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP): omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w odstępie do 12 godzin między podaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie metabolitu aktywnego we krwi o 45 % (dawka załadunkowa) i 40 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (dawka załadunkowa) i 21 % (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że interakcja esomeprazolu z klopidogrelem będzie analogiczna.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) pod kątem rozwoju poważnych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia plazmatyczne metabolitu aktywnego zmniejszały się o 20 % (dawka załadunkowa) i o 14 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15 % i 11 %. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki obniżające produkcję kwasu w żołądku, np. blokery H2 lub środki zobojętniające kwas, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Terapia antyretrowirusowa z użyciem substancji wzmacniającej.

Pacjenci zakażeni HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię antyretrowirusową (ART), mają wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmocnioną rytonawirem lub kobicistatem ART, obserwowano istotne zmniejszenie wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz istotne zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi. Choć kliniczna istotność tych wyników nie jest ustalona, otrzymywano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem, u których po odzyskaniu przepływu obserwowano nawrotowe zjawiska okluzyjne lub zdarzenia zakrzepowe podczas leczenia załadunkowego klopidogrelem. Działanie klopidogrelu oraz średnia wartość hamowania agregacji płytek krwi mogą być obniżone przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Połączenie z innymi lekami: przeprowadzono szereg badań z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Przy stosowaniu klopidogrelu z:

• atenololem, nifedypinem lub z oboma lekami jednocześnie nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej;
• fenobarbitalem, cyklosporyną i estrogenami nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakodynamikę klopidogrelu;
• digoxinem lub teofiliną: parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie;
• środkami zobojętniającymi kwas: nie stwierdzono wpływu na wchłanianie klopidogrelu;
• fenytoiną, tolbutamidem: wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane za pomocą enzymu CYP2C9, można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem;

Substraty CYP2C8: wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są głównie eliminowane poprzez metabolizm CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel), należy prowadzić ostrożnie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wyjątkiem badań dotyczących interakcji z konkretnymi lekami, których dane przedstawiono powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z zatorowością związaną z miażdżycą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidogrelem stosowali szereg leków wspomocznych, w tym moczegony, blokery beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczynioszerzające wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe, terapię zastępczą hormonami i antagoniści GPIIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnych interakcji.

Tak jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może opóźnić i zmniejszyć wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczna istotność tego zjawiska jest nieznana. Należy rozważyć możliwość stosowania doustnego środka przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rosuwastatyna: wykazano, że u pacjentów przyjmowanie klopidogrelu w dawce 300 mg zwiększa ekspozycję na rosuwastatynę 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po wielokrotnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu – 1,4-krotnie (AUC), bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zaburzenia krwawienia i hematologiczne.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwiniętą analizę krwi i/lub inne odpowiednie badania za każdym razem, gdy wystąpią objawy wskazujące na możliwe krwawienie podczas stosowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także u pacjentów otrzymujących leczenie z kwasem acetylosalicylowym, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa lub NLPZ, w tym inhibitorami COX-2 lub SSRI, lub silnymi induktorami CYP2C19, lub innymi lekami związanymi z ryzykiem krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia nie zaleca się trójlecznictwa przeciwpłytkowego (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem wykrycia jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub operacjach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwpłytkażdżającymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli planowane jest zabieg chirurgiczny i efekt przeciwzakrzepowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarzy i dentystów, że przyjmują klopidogrel, przed przepisaniem im jakiegokolwiek zabiegu operacyjnego lub przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnego lub w połączeniu z ASA) zatrzymanie krwawienia może trwać dłużej niż zwykle, oraz że powinni powiadomić lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki załadunkowej klopidogrelu 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST i w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania dawki załadunkowej klopidogrelu 600 mg u pacjentów w wieku ≥ 75 lat z ostrym zespołem wieńcowym z podniesieniem odcinka ST i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej oraz z podwyższonym ryzykiem krwawienia, należy rozważyć jej zastosowanie dopiero po indywidualnej ocenie przez lekarza ryzyka krwawienia u pacjenta.

Zespół hemolityczno-urodzynowy (TTP).

Bardzo rzadko obserwowano przypadki TTP po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkim okresie leczenia. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przybyszona hemofilia.

Zgłaszano przypadki przybyszonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowego tromboplastynowego (APTT), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie przybyszonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przybyszonej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie. Stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

• Rozpoczęcie terapii.
  • U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub TIA średniego i wysokiego ryzyka terapię podwójną przeciwpłytkową (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
  • Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkoterminowej podwójnej terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyku z wywiadem krwawienia do wnętrza czaszki (nietraumatycznego) w wywiadzie.
  • U pacjentów z dużym udarem niedokrwiennym monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.
• Pacjenci z dużym udarem niedokrwiennym (NIHSS > 4).

Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).

• Niedawny mały udar niedokrwienny lub TIA średniego i wysokiego ryzyku u pacjentów, u których wskazane lub planowane jest leczenie interwencyjne.

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia szyjna lub trombektomia endowaskularna, lub u pacjentów, u których planowany jest tromboliza lub terapia przeciwzakrzepowa. W tych sytuacjach podwójna terapia przeciwzakrzepowa nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka. U pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwzakrzepowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Ponadto u tych pacjentów znacznie częściej występują powikłania sercowo-naczyniowe po zawale mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji CYP2C19. Obecnie dostępne są testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pośrednictwem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi i może zwiększyć ryzyko krwawienia. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty CYP2C8.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i leków będących substratami CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tiopyrydynami.

Pacjentów należy zapytać o wywiad alergii na tiopyrydyny (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o krzyżowej alergii między tiopyrydynami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopyrydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy, i/lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopyrydynę, mają zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inne tiopyrydyny. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopyrydyny.

Zaburzenia czynności nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności wątroby.

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia, które mogą powodować stan hemoragiczny, jest ograniczone. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Lek zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku i minęło mniej niż 12 godzin od zaplanowanego przyjęcia, należy przyjąć lek jak najszybciej, a następnie następną dawkę przyjąć w terminie. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin – należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć następną dawkę w terminie. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki leku.

Podczas leczenia lekiem nie należy spożywać alkoholu ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/łódka, poród i rozwój poporodowy.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki, dlatego podczas leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym. Lek należy stosować w dawce 1 tabletka (75 mg) 1 raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki ładującej 300 mg lub 600 mg. Dawka ładująca 600 mg może być stosowana u pacjentów w wieku do 75 roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne leczenie wieńcowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg dziennie). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawień przy stosowaniu wyższych dawek ASA zaleca się nie przekraczać dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań wskazują na korzyści z stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, przy czym maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST klopidogrel należy przepisać w dawce 75 mg 1 raz dziennie, rozpoczynając od jednorazowej dawki ładującej 300 mg w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolytycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez dawki ładującej klopidogrelu. Terapię skojarzoną należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z dłuższego stosowania kombinacji klopidogrelu z ASA niż 4 tygodnie nie zostały zbadane w przypadku tej choroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dorośli pacjenci z przemijającym niedokrwieniem mózgu (TIA) o średnim i wysokim stopniu ryzyka lub z małym udarem niedokrwiennym

Dorośli pacjenci z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać jednorazową dawkę ładującą klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie w dawce 75 mg klopidogrelu 1 raz dziennie oraz ASA w dawce 75–100 mg 1 raz dziennie. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię antyagregacyjną.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w dawce jednorazowej dziennie 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) i kontynuować jego podawanie.

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie powinien podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Farmakogenetyka. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących umiarkowaną i obniżoną aktywność metaboliczną CYP2C19 zależy od pochodzenia rasowego/etnicznego. Optymalny schemat dawkowania u osób z osłabionym metabolizmem CYP2C19 nie został jeszcze ustalony.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby o umiarkowanym nasileniu i możliwością wystąpienia zespołu hemoragicznego jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klopidogrelu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u dzieci (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Objawy: wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami krwotocznymi.

Leczenie: objawowe. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu można skompensować poprzez transfuzję masy płytek krwi.

Działania niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczenie trwało 1 rok lub dłużej). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE dotyczące działanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę były ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg na dobę niezależnie od wieku, płci czy rasy chorych.

Oprócz danych z badań klinicznych brane pod uwagę były spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie posprzedażowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była porównywalna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji przeszczepienia aorto-koronarnego u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją przeszczepienia aorto-koronarnego, częstość występowania tego zjawiska wynosiła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami początkowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych krwawień niecerebralnych lub cerebralnych była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były przede wszystkim pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano zwiększenie liczby krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między tymi grupami pod względem częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA oraz 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udaru hemoragicznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym mózgu, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwpłytkową z trzech leków (ASA + klopidogrel + dipyrydamol), mieli wyższe częstości krwawień i krwawień ciężkiego stopnia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyrydamolu (skorygowane OR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p < 0,0001).

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej na podstawie zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli. Działania niepożądane zostały pogrupowane według systemu „Organ-Klasa”, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do < 1/10), rzadko (od > 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od > 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy narządów działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się ich nasilenia.

Krew i układ limfatyczny.

Rzadko: trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia.

Bardzo rzadko: neutropenia, w tym ciężka neutropenia.

Wyjątkowo rzadko: zespół zakrzepowo-zobojętnieniowy (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, granulocytopenia, anemia, nabyte hemofilii A.

Zaburzenia serca.

Częstość nieznana: zespół Kounisa (wazospastyczna angina/uczuleniowy zawał mięśnia sercowego) w kontekście reakcji nadwrażliwości na klopidogrel.

Układ odpornościowy.

Wyjątkowo rzadko: zespół surowiczy, reakcje anafilaktyczne/analofakto-idowe.

Częstość nieznana: nadwrażliwość krzyżowa między tyklopirydydami (takimi jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);

autoimmunologiczny zespół insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (częściej w populacji japońskiej).

Zaburzenia psychiczne.

Wyjątkowo rzadko: halucynacje, dezorientacja.

Układ nerwowy.

Rzadko: krwawienia wewnątrzczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie), ból głowy, parestezje, zawroty głowy.

Wyjątkowo rzadko: zaburzenia smaku, ageuzja.

Narządy wzroku.

Rzadko: krwawienia w oku (na spojówkę, oko, siatkówkę).

Narządy słuchu i układ przedsionkowy.

Bardzo rzadko: zawroty głowy.

Zaburzenia naczyniowe.

Często: siniaki.

Wyjątkowo rzadko: ciężkie krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: krwawienie z nosa.

Wyjątkowo rzadko: krwawienia z dróg oddechowych (plwocina z krwią, krwawienia płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie śródmiąższowe płuc, eozynofilowe zapalenie płuc.

Układ pokarmowy.

Często: krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, dyspepsja.

Rzadko: wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia.

Bardzo rzadko: krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej.

Wyjątkowo rzadko: krwawienia przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe zakończone śmiertelnie, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w szczególności wrzodowe lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Układ wątrobowo-żółciowy.

Wyjątkowo rzadko: ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Skóra i tkanka podskórna.

Często: krwawienia podskórne.

Rzadko: wysypka, świąd, krwawienia wewnętrzne (purpura).

Wyjątkowo rzadko: zapalenia skóry pęcherzowe (trujące martwicze złuszczanie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół AGEP), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, zespół nadwrażliwości na leki, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), egzema, rumień płaski.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Układ mięśniowo-szkieletowy, tkanka łączna i zaburzenia kości.

Wyjątkowo rzadko: krwawienia do tkanek mięśniowo-szkieletowych (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Nerki i układ moczowy.

Rzadko: krwiomocz.

Wyłącznie rzadko: zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ogólne.

Często: krwawienie w miejscu nakłucia.

Wyjątkowo rzadko: gorączka.

Badania laboratoryjne.

Rzadko: wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili i płytek krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 1, 3 lub 6 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna Publiczna „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borszczygowski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.