Атовакс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АТОВАКС® (ATOVAX®)

Состав:

действующее вещество: моксифлоксацин (moxifloxacin);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит моксифлоксацина гидрохлорид в пересчете на моксифлоксацин 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К 29/32, магния стеарат, покрытие Opadry 03F84827 розового цвета*;

*Opadry 03F84827 розового цвета: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсуловидной формы, с обеих сторон гладкие.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов ДНК-топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК.

Считается, что С8-метоксигруппа способствует активности и снижает селекцию резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой. Наличие крупного дициклоаминового остатка в положении С-7 предотвращает активный отток, опосредованный генами norA или pmrA, выявленными у некоторых грамположительных бактерий.

Фармакодинамические исследования указывают на то, что моксифлоксацин обладает концентрационно-зависимой бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно соответствуют минимальным подавляющим концентрациям (МПК).

Влияние на кишечную микрофлору у человека

В двух исследованиях с участием добровольцев после перорального применения моксифлоксацина отмечались следующие изменения в кишечной микрофлоре. Снижалось количество E. coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось увеличение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось к норме в течение двух недель.

Механизм резистентности

Механизмы резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проницаемости (распространённые у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдалось как постепенный процесс, связанный с точечными мутациями обоих типов ДНК-топоизомеразы II — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов.

Наблюдается перекрёстная резистентность с другими фторхинолонами. Однако, поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы II и IV с одинаковой активностью в отношении некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть резистентны к другим хинолонам, но чувствительны к моксифлоксацину.

Контрольные точки

Клинические МПК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2011) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

Таблица 1

Микробиологическая чувствительность

Частота приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения региона и со временем, определённым для отдельных видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к информации о местной резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к специалисту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное распространение резистентности оказывается настолько сильным, что эффективность лекарственного средства, по крайней мере, в отношении некоторых видов возбудителей инфекций, остаётся под сомнением.

Чувствительные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (чувствительный к метициллину)

Streptococcus agalactiae (группа B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (группа A)

Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Анаэробные микроорганизмы

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Виды, которые могут приобретать резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный)+

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Резистентные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Pseudomonas aeruginosa

* Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении чувствительных штаммов в ходе клинических исследований в рамках утверждённых клинических показаний.

#Штаммы, продуцирующие ESBL, как правило, резистентны к фторхинолонам.

+Показатель резистентности > 50 % в одной или более странах.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

При пероральном приёме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %.

При применении однократных доз 50–800 мг и ежедневных доз 600 мг в течение 10 суток фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг максимальная концентрация в крови (С_max) достигается в течение 0,5–4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная плазменные концентрации в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования почти на 30 % выше, чем после применения первой дозы.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве; после применения дозы 400 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 35 мкг·ч/л. Объём распределения в равновесном состоянии равен 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 40–42 % и не зависит от концентрации препарата. Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином в плазме крови.

Пиковая концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг

Таблица 2

* Внутривенное применение одноразовой дозы 400 мг.

1 Через 10 часов после введения.

2 Свободная концентрация.

3 От 3 до 36 часов после введения дозы.

4 В конце инфузии.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации фазы II и выводится из организма почками, а также с калом/желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных метаболитов: сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются единственными метаболитами, значимыми для человека; оба они микробиологически неактивны. При in vitro-исследованиях и клинических исследованиях фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимосвязи с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаки окислительного метаболизма отсутствуют.

Выведение из организма

Период полувыведения препарата составляет приблизительно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата почками. После приёма дозы 400 мг выведение с мочой (около 19 % — препарат в неизменённом виде, около 2,5 % — М1 и около 14 % — М2) и калом (около 25 % — препарат в неизменённом виде, около 36 % — М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило около 96 %. Совместное применение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина ˃ 20 мл/мин/1,73 м²). По мере снижения функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

Согласно данным фармакокинетических исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А–С по классификации Child-Pugh), невозможно определить, имеются ли различия по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени ассоциировалось с более высоким уровнем М1 в плазме крови, тогда как уровень исходного лекарственного вещества был сопоставим с таковым у здоровых добровольцев. Достаточного клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушениями функции печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

В связи с риском развития длительных, инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда использование других антибактериальных средств считается нежелательным. Это относится ко всем нижеперечисленным показаниям.

Ситуации, при которых назначение других антибактериальных средств может быть неуместным:

• имеется резистентность к другим антибактериальным средствам первого ряда, рекомендованным для лечения инфекции;
• другие антибактериальные средства первого ряда противопоказаны конкретному пациенту;
• другие антибактериальные средства первого ряда вызвали побочные реакции, потребовавшие прекращения лечения;
• лечение другими антибактериальными средствами первого ряда оказалось неэффективным.

Лечение нижеперечисленных бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к моксифлоксацину (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции»), у пациентов в возрасте от 18 лет.

• Острый бактериальный синусит.
• Обострение хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит.
• Внебольничная пневмония, за исключением тяжёлой формы внебольничной пневмонии.
• Воспалительные заболевания органов малого таза лёгкой и средней степени тяжести (включая инфекционное поражение верхних отделов половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессами органов малого таза.

Таблетированная форма моксифлоксацина не рекомендуется для применения в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза средней и умеренной степени тяжести, но может применяться в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, цефалоспоринами) в связи с растущей резистентностью Neisseria gonorrhoeae к моксифлоксацину, за исключением случаев, когда резистентность Neisseria gonorrhoeae к моксифлоксацину может быть исключена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблетированную форму моксифлоксацина можно применять для завершения курса лечения, при котором начальная терапия парентеральной формой моксифлоксацина была эффективной и была назначена по следующим показаниям:

• внебольничная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и подкожных структур.

Таблетированная форма моксифлоксацина не рекомендуется для начальной терапии любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжёлом течении внебольничной пневмонии.

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к моксифлоксацину или другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Возраст до 18 лет.
• Пациенты с анамнезом заболеваний сухожилий, связанных с лечением хинолонами.

В ходе доклинических и клинических исследований после применения моксифлоксацина наблюдались изменения в электропизиологии сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому с точки зрения безопасности препарат противопоказан пациентам с:

• врождённым или диагностированным приобретённым удлинением интервала QT;
• нарушениями электролитного баланса, в частности при некорригированной гипокалиемии;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
• симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с ограниченными клиническими данными применения препарат также противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Child-Pugh) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT. Данная взаимодействие увеличивает риск развития желудочковых аритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, включая галофантрин);
• некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Лекарственные средства, снижающие уровень калия

Моксифлоксацин следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), а также препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией.

Лекарственные средства, содержащие двухвалентные или трёхвалентные катионы

Между приёмом препаратов, содержащих двухвалентные или трёхвалентные катионы (такие как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сульфасалазин и препараты, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходимо соблюдать интервал около 6 часов.

Активированный уголь

При одновременном приёме активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % вследствие подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»).

Дигоксин

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % в состоянии равновесия без влияния на AUC или минимальные концентрации. Следовательно, необходимость в профилактических мерах при одновременном приёме дигоксина отсутствует.

Глибенкламид

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с сахарным диабетом одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению пиковой концентрации глибенкламида примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако изменения в фармакокинетике, наблюдавшиеся в исследованиях, не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО)

У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, включая фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), пожилой возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно оценить, что вызывает отклонение показателя МНО: инфекция или лечение. Целесообразно более частое проведение контроля МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

Вещества, для которых доказано отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышеуказанное. Следовательно, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с продуктами питания

Для моксифлоксацина не выявлено клинически значимых взаимодействий с продуктами питания, включая молочные продукты.

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина у пациентов, в анамнезе которых отмечались тяжелые побочные реакции при приеме лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов терапии и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества лечения моксифлоксацином, особенно при легких инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc

При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Анализ результатов ЭКГ показал, что удлинение интервала QTc при применении моксифлоксацина составляло 6 мс ± 26 мс (1,4 % по сравнению с исходным уровнем). Поскольку у женщин по сравнению с мужчинами отмечается более длительный интервал QT, они могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивыми к связанным с препаратом эффектам, касающимся интервала QT.

Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с продолжающимися проаритмогенными состояниями (особенно пожилым пациентам и молодым женщинам), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это повышает риск развития желудочковых аритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) и остановку сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может возрастать с увеличением концентрации препарата. Поэтому не следует превышать рекомендованную дозу.

Если во время лечения препаратом возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и выполнить ЭКГ.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения препарата. При клинических проявлениях тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например, противошоковую).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который потенциально может привести к печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом до продолжения лечения.

При появлении симптомов дисфункции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

При применении моксифлоксацина сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса–Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам при назначении препарата следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых побочных реакций со стороны кожи и необходимости тщательного мониторинга их появления. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение моксифлоксацина следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если у пациента во время применения моксифлоксацина развилась такая серьезная реакция, как ССД, ТЕН, ОГЭП или DRESS, возобновлять лечение моксифлоксацином ни в коем случае нельзя.

Пациенты, склонные к развитию судорог

Известно, что хинолоны могут спровоцировать развитие судорожных припадков. Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями центральной нервной системы (ЦНС) или с другими факторами риска, которые могут вызвать судорожные припадки или снизить порог судорожной активности. При возникновении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

Сообщалось о развитии очень редких длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, или иногда на несколько систем организма человека (костно-мышечную, нервную, психическую системы и органы чувств), у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от их возраста и наличия факторов риска. Не существует эффективных фармакологических методов лечения симптомов длительных или инвалидизирующих побочных реакций, связанных с применением фторхинолонов. При появлении первых признаков или симптомов любой серьезной побочной реакции применение моксифлоксацина следует немедленно прекратить и обратиться к врачу для надлежащей оценки симптомов и предотвращения дальнейшего действия лекарственного средства, которое потенциально может усугубить течение побочной реакции.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны, регистрировались случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводившей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, применяющим моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии следующих симптомов нейропатии: боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, чтобы предотвратить развитие потенциально необратимого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики

Реакции со стороны психики могут развиваться даже после первого применения хинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции приводили к возникновению суицидальных мыслей и развитию самоповреждающего поведения, включая попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении у пациента таких реакций необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам с психическими заболеваниями или наличием таких в анамнезе.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит

В связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) и антибиотик-ассоциированного колита (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, которые по степени тяжести варьируют от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина наблюдается тяжелая диарея. Если подозревается или подтверждается ААД или ААК, лечение противомикробными средствами, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме того, необходимо принять надлежащие санитарно-эпидемиологические меры с целью снижения риска передачи инфекции. Препараты, подавляющие перистальтику, противопоказаны пациентам, у которых наблюдается серьезная диарея.

Пациенты с тяжелой миастенией

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с миастенией gravis в связи с возможностью обострения симптомов.

Тендинит и разрывы сухожилий

Тендиниты и разрывы сухожилий (особенно ахиллова сухожилия, однако не только его), иногда двусторонние, могут возникать в течение 48 часов с начала лечения хинолонами или фторхинолонами или даже через несколько месяцев после прекращения терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста или с нарушениями функции почек, или с трансплантированными органами, а также те, кто принимает кортикостероиды, имеют повышенный риск развития тендинитов и разрывов сухожилий. В связи с этим следует избегать одновременного применения кортикостероидов с моксифлоксацином.

При появлении первых признаков тендинита (например, воспаление и отек, сопровождающиеся болью) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Пораженную(-ые) конечность(-и) следует лечить надлежащим образом (например, иммобилизация). Не следует применять кортикостероиды при возникновении признаков тендинопатии.

Аневризма / расслоение аорты, регургитация/недостаточность сердечного клапана.

В эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске аневризмы и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов.

Были получены сообщения о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (включая случаи с летальным исходом), и о регургитации / недостаточности любого из сердечных клапанов у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»).

Следовательно, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск и рассмотрения других возможных вариантов лечения у пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком сердечного клапана в анамнезе, или у пациентов, у которых имеются аневризма и/или расслоение аорты или заболевание сердечного клапана, а также другие факторы риска или состояния, способствующие их развитию:

• как для аневризмы/расслоения аорты, так и для регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, такие заболевания соединительной ткани, как синдром Марфана или васкулярный синдром Элерса–Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит);
• для аневризмы/расслоения аорты (например, такие заболевания сосудов, как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена);
• для регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит).

Риск аневризмы/расслоения аорты и их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды.

При возникновении внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении острой одышки, нового приступа сердцебиения, вздутия живота или отеков нижних конечностей.

Пациенты с нарушениями функции почек

Следует с осторожностью применять моксифлоксацин пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек, если они не способны поддерживать адекватный прием жидкости, поскольку обезвоживание повышает риск развития почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения

Если наблюдается ухудшение зрения или другое влияние на органы зрения, следует немедленно обратиться к офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами» и «Побочные реакции»).

Дисгликемия

Как и при применении всех фторхинолонов, при применении моксифлоксацина наблюдались отклонения от нормы показателей глюкозы в крови, включая гипогликемию и гипергликемию (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, принимавших моксифлоксацин, дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных сахарным диабетом, получавших сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими лекарственными средствами (например, сульфонилмочевиной) или инсулином.

Фиксировались случаи гипогликемической комы. Пациентам с сахарным диабетом рекомендовано тщательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Профилактика реакций фотосенсибилизации

При применении хинолонов у пациентов наблюдаются реакции фотосенсибилизации. Однако исследования показали, что моксифлоксацин характеризуется более низким риском развития фотосенсибилизации. Несмотря на это, следует рекомендовать пациентам избегать как ультрафиолетового облучения, так и длительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с недостаточной активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (имеющейся или в семейном анамнезе) склонны к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Поэтому таким пациентам следует с осторожностью применять моксифлоксацин.

Пациенты с воспалительными заболеваниями органов малого таза

Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение моксифлоксацином в таблетированной форме не рекомендуется.

Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки

Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и инфицированной диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические пробы

Лечение с применением моксифлоксацина может мешать проведению культурального анализа на выявление Mycobacterium spp. в связи с подавлением роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от больных, которые в данный момент принимают моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МРЗС)

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных МРЗС. В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной МРЗС, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных, поэтому применение препарата детям (до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В связи с выявленным риском повреждения фторхинолонами опорных суставов у молодых животных (по экспериментальным данным) и случаями обратимых поражений суставов у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин противопоказано назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Нет данных о применении препарата женщинами, кормящими грудью. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко.

Учитывая отсутствие данных у людей и наличие экспериментальных данных о риске повреждения опорных хрящей у половых незрелых животных, грудное вскармливание противопоказано во время терапии моксифлоксацином (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за возникновения реакций со стороны ЦНС, например головокружения, острой временной потери зрения или острой кратковременной потери сознания, обморока (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки.

Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии таблетированной формой моксифлоксацина зависит от типа инфекции и составляет:

• обострение хронического обструктивного заболевания легких, включая бронхит –
  5–10 дней;

• внесбольничная пневмония – 10 дней;

• острый бактериальный синусит – 7 дней;

• воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести – 14 дней.

По данным клинических исследований, продолжительность лечения таблетированной формой препарата моксифлоксацина составляла до 14 дней.

Ступенчатая (внутривенная/пероральная) терапия

В ходе исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходили с внутривенного на пероральный способ введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внесбольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения моксифлоксацином в форме раствора и таблеток составляет 7–14 дней при внесбольничных пневмониях и 7–21 день при осложнённых инфекциях кожи и подкожных тканей.

Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения при любом показании не рекомендуется.

Нарушения функции почек / печени

Пациентам с умеренной и средней почечной недостаточностью, а также пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Относительно пациентов с нарушениями функции печени достоверной информации нет (см. также раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста / пациенты с низкой массой тела

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста / пациентов с низкой массой тела не требуется.

Дети.

Моксифлоксацин противопоказан детям (до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

При случайной передозировке специфические меры не требуются. При передозировке следует руководствоваться клинической картиной, проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг с учетом возможного удлинения интервала QT.

Одновременное применение активированного угля с пероральной дозой моксифлоксацина 400 мг приводит к сокращению системной доступности препарата более чем на 80 %. При передозировке в результате перорального приема препарата применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Побочные реакции.

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований после применения моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная / пероральная] и пероральная) и в пострегистрационный период. Побочные реакции классифицированы по их частоте.

Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе нежелательные явления перечислены в порядке убывания их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые, возможно, также могут наблюдаться при применении моксифлоксацина: повышенное внутричерепное давление (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия.

*Сообщалось о развитии очень редких, длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда — несколько систем органов или органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия, ассоциированная с парестезией, утомляемость, психические симптомы, нарушения памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и обоняния), у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, в некоторых случаях — без наличия факторов риска (см. раздел «Особенности применения»). Эти побочные реакции могут проявляться в виде ряда психических симптомов, которые могут включать, но не ограничиваться нарушениями сна, тревожностью, паническими атаками, спутанностью сознания или депрессией. Не существует фармакологических методов лечения, которые были бы эффективными для устранения симптомов длительных или инвалидизирующих побочных реакций, связанных с применением фторхинолонов. Частота этих длительных, инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций не может быть точно оценена на основании имеющихся данных, однако частота, полученная из сообщений о побочных реакциях, указывает на то, что она составляет не менее 1/1000 до 1/10000 (что соответствует категории «редко»).

**Поступали сообщения о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложнённых разрывом (включая случаи со смертельным исходом), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной упаковке.

По 7 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере. По 1 или по 10 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.