Atovax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ATOVAX® (ATOVAX®)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina (moxifloxacin);

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di cloridrato di moxifloxacina, calcolato come moxifloxacina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido glicolato (tipo A), povidone K 29/32, magnesio stearato, rivestimento Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore rosa, forma a capsula, superficie liscia su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

In vitro, la moxifloxacina è efficace nei confronti di numerosi microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. L'attività battericida della moxifloxacina è determinata dall'inibizione di entrambi i tipi di DNA topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), enzimi necessari per la replicazione, la trascrizione e il ripristino del DNA batterico.

Si ritiene che il residuo metossi in posizione C8 favorisca l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi rispetto al residuo C8-H. La presenza di un grande residuo diacilico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, individuati in alcuni batteri Gram-positivi.

Studi farmacodinamici indicano che la moxifloxacina esercita un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (CBM) corrispondono generalmente alle concentrazioni inibitorie minime (MIC).

Effetto sulla flora intestinale nell'uomo

In due studi condotti su volontari, dopo somministrazione orale di moxifloxacina sono state osservate le seguenti modifiche della flora intestinale. Si è verificata una riduzione dei livelli di E. coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stata osservata un'aumentata crescita di Bacteroides fragilis. I livelli dei microrganismi sopra indicati sono tornati alla norma entro due settimane.

Meccanismo di resistenza

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influiscono sull'efficacia antibatterica della moxifloxacina. Altri meccanismi di resistenza, come le barriere di permeabilità (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono invece influenzare la sensibilità alla moxifloxacina.

La resistenza alla moxifloxacina in vitro si sviluppa come un processo graduale, basato su mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di DNA topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. La moxifloxacina è un debole substrato per i sistemi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi.

È presente resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché la moxifloxacina inibisce entrambe le topoisomerasi II e IV con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, questi batteri possono risultare resistenti ad altri chinoloni ma rimanere sensibili alla moxifloxacina.

Punti di cutoff

Valori clinici di MIC e punti di cutoff per il test di diffusione su disco per la moxifloxacina (01.01.2011) secondo EUCAST (Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica)

Tabella 1

Sensibilità microbica

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo, definita per specifici microrganismi. È auspicabile disporre di informazioni sulla resistenza locale dei microrganismi, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la resistenza locale dominante è così elevata da mettere in dubbio l'efficacia del farmaco almeno su alcuni tipi di agenti infettivi.

Specie sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (sensibile alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (gruppo A)

Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microorganismi anaerobi

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Specie che possono sviluppare resistenza

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (meticillino-resistente)+

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Microorganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Specie resistenti

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

* Attività soddisfacente dimostrata nei confronti dei ceppi sensibili durante studi clinici nell'ambito delle indicazioni cliniche approvate.

#I ceppi produttori di ESBL sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

+Livello di resistenza > 50% in uno o più paesi.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, la moxifloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%.

Dopo somministrazione di dosi singole da 50–800 mg e dosi giornaliere da 600 mg per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Dopo assunzione orale di una dose da 400 mg, la concentrazione massima nel sangue (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–4 ore e corrisponde a 3,1 mg/l. Le concentrazioni massime e minime nel plasma allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente di 3,2 e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario, l'esposizione nell'intervallo di somministrazione è quasi del 30% superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 35 µg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2 l/kg. Studi in vitro ed ex vivo hanno dimostrato che l'associazione con le proteine plasmatiche è di circa il 40–42% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. La moxifloxacina si lega principalmente all'albumina plasmatica.

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale singola di moxifloxacina 400 mg

Tabella 2

* Somministrazione endovenosa di una dose singola di 400 mg.

1 10 ore dopo la somministrazione.

2 Concentrazione libera.

3 Da 3 a 36 ore dopo la somministrazione della dose.

4 A fine infusione.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata attraverso i reni, nonché attraverso le feci/la bile sia in forma inalterata che come metaboliti inattivi: composti solfati (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono gli unici metaboliti rilevanti nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nel metabolismo di fase I mediato dagli enzimi del citocromo P450. Non vi sono evidenze di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di emieliminazione del farmaco è di circa 12 ore. La clearance totale media dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco da parte dei reni. Dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l’eliminazione attraverso l’urina (circa il 19% come farmaco inalterato, circa il 2,5% come M1 e circa il 14% come M2) e attraverso le feci (circa il 25% come farmaco inalterato, circa il 36% come M1 e assenza di eliminazione come M2) ha raggiunto complessivamente circa il 96%. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti.

Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo

In volontari sani con basso peso corporeo (in particolare donne) e in volontari sani anziani si è osservata una maggiore concentrazione plasmatica del farmaco.

Insufficienza renale

Non sono state riscontrate modifiche significative della farmacocinetica della moxifloxacina in pazienti con alterata funzionalità renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a 2,5 volte (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzionalità epatica

Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti con pazienti affetti da insufficienza epatica (classi A–C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. L’alterazione della funzionalità epatica è stata associata a un maggiore esposizione al metabolita M1 nel plasma, mentre l’esposizione al principio attivo originale era paragonabile a quella dei volontari sani. Non vi è esperienza clinica sufficiente sull’uso della moxifloxacina nel trattamento di pazienti con alterata funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

A causa del rischio di reazioni avverse serie, potenzialmente irreversibili, a lungo termine e invalidanti (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»), il moxifloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici. Ciò vale per tutte le indicazioni riportate di seguito.

Situazioni in cui la prescrizione di altri agenti antibatterici potrebbe non essere appropriata:

• resistenza agli agenti antibatterici di prima linea raccomandati per il trattamento dell’infezione;
• agenti antibatterici di prima linea controindicati per un determinato paziente;
• insorgenza di reazioni avverse agli agenti antibatterici di prima linea che hanno richiesto l’interruzione del trattamento;
• inefficacia del trattamento con altri agenti antibatterici di prima linea.

Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al moxifloxacino (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni:

• Sinusite batterica acuta.
• Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite.
• Polmonite comunitaria, ad eccezione della polmonite comunitaria con decorso grave.
• Infezioni infiammatorie pelviche di grado lieve o moderato (incluso coinvolgimento infettivo delle vie genitali superiori nelle donne, come salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici.

La formulazione orale del moxifloxacino non è raccomandata come monoterapia per le infezioni infiammatorie pelviche di grado moderato o severo, ma può essere utilizzata in combinazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio cefalosporine), a causa dell’aumentata resistenza di Neisseria gonorrhoeae al moxifloxacino, salvo nei casi in cui la resistenza di Neisseria gonorrhoeae al moxifloxacino possa essere esclusa (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»).

La formulazione orale del moxifloxacino può essere utilizzata per completare un ciclo di trattamento in cui la terapia iniziale con formulazione parenterale di moxifloxacino si è dimostrata efficace ed è stata prescritta per le seguenti indicazioni:

• polmonite comunitaria;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

La formulazione orale del moxifloxacino non è raccomandata per il trattamento iniziale di qualsiasi infezione della cute e dei tessuti molli o in caso di polmonite comunitaria con decorso grave.

Si raccomanda di seguire le indicazioni ufficiali per l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al moxifloxacino o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Età inferiore ai 18 anni.
• Pazienti con anamnesi di patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, dopo l’assunzione di moxifloxacino sono state osservate alterazioni dell’elettrofisiologia cardiaca, caratterizzate da allungamento dell’intervallo QT. Pertanto, per motivi di sicurezza, il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• allungamento congenito o acquisito diagnosticato dell’intervallo QT;
• squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

A causa dei dati clinici limitati sull’uso del medicinale, è inoltre controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con livelli elevati di transaminasi (superiori di 5 volte al limite superiore della norma).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni con i medicinali

Farmaci che possono prolungare l’intervallo QT

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri farmaci che possono causare allungamento dell’intervallo QT. Tale interazione aumenta il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare torsione de pointes. Per questo motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti farmaci è controindicato (vedere anche la sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacino, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri (cisapride, vincamina IV, bepridil, difemanile).

Farmaci che riducono i livelli di potassio

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi ad alte dosi, corticosteroidi, anfotericina B) o farmaci la cui azione è associata a bradicardia clinicamente significativa.

Farmaci contenenti cationi bivalenti o trivalenti

È necessario un intervallo di circa 6 ore tra l’assunzione di farmaci contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e il moxifloxacino.

Carbone attivo

L’assunzione contemporanea di carbone attivo e moxifloxacino per via orale alla dose di 400 mg determina una riduzione della biodisponibilità sistemica del farmaco superiore all’80% a causa dell’inibizione del suo assorbimento. Per questo motivo, l’uso contemporaneo di questi due farmaci non è raccomandato (salvo nei casi di sovradosaggio, vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

Digossina

In volontari sani dopo somministrazione ripetuta di moxifloxacino, si è osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 30% a stato stazionario, senza effetto sull’AUC o sulle concentrazioni minime. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari in caso di assunzione concomitante di digossina.

Glibenclamide

Negli studi condotti su volontari sani e pazienti diabetici, l’assunzione concomitante di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (glicemia, livelli di insulina). Di conseguenza, non è stata riscontrata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

In pazienti trattati con anticoagulanti orali in associazione con agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività anticoagulante. I fattori di rischio includono infezioni (e il processo infiammatorio concomitante), età avanzata e condizioni generali del paziente. A causa di tali fattori, è difficile stabilire se l’anomalia dell’INR sia dovuta all’infezione o al trattamento. Potrebbe essere opportuno un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, deve essere effettuata un’appropriata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Sostanze per le quali è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative con il moxifloxacino: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per somministrazione parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Pertanto, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

Interazioni con gli alimenti

Per il moxifloxacino non sono state osservate interazioni clinicamente significative con gli alimenti, inclusi i prodotti lattiero-caseari.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si deve evitare l'uso di moxifloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse a seguito di somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

I vantaggi del trattamento con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere valutati tenendo conto delle informazioni riportate in questa sezione.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc

Con l'uso di moxifloxacina, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG). L'analisi dei risultati dell'ECG ha mostrato che l'allungamento dell'intervallo QTc con moxifloxacina è stato di 6 ms ± 26 ms (1,4% rispetto al valore basale). Poiché nelle donne l'intervallo QT è più lungo rispetto agli uomini, esse possono essere più sensibili ai farmaci che allungano l'intervallo QT. Anche i pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del farmaco sull'intervallo QT.

Nei pazienti che assumono moxifloxacina, si deve usare cautela con medicinali che possono causare riduzione dei livelli di potassio (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve prescrivere moxifloxacina con cautela a pazienti con condizioni proaritmogene persistenti (in particolare pazienti anziani e donne più giovani), come ischemia miocardica acuta o allungamento dell'intervallo QT, poiché ciò aumenta il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes) e arresto cardiaco (vedi sezione «Controindicazioni»). Il grado di allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata.

Se durante il trattamento compaiono sintomi di aritmia, si deve interrompere il trattamento e effettuare un ECG.

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Le reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere l'uso di moxifloxacina e iniziare un'appropriata terapia (ad esempio, terapia antishock).

Gravi alterazioni della funzionalità epatica

Con l'uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante, potenzialmente associata a insufficienza epatica, anche con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, si deve effettuare un esame della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Con l'uso di moxifloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la necrolisi epidermica tossica (TEN, nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSD), l'acrodermatite esfoliativa acuta generalizzata (AGEP) e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di un attento monitoraggio della loro comparsa. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione come SSD, TEN, AGEP o DRESS durante il trattamento con moxifloxacina, in nessun caso si deve riprendere il trattamento con moxifloxacina.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre crisi convulsive. Moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) o con altri fattori di rischio che possono causare crisi convulsive o ridurre la soglia convulsiva. In caso di comparsa di crisi convulsive, si deve interrompere l'uso di moxifloxacina e adottare le misure appropriate.

Reazioni avverse gravi, persistenti, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi o talvolta più sistemi contemporaneamente (apparato muscoloscheletrico, sistema nervoso, sistema psichico e organi di senso), in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti. Non esistono metodi farmacologici efficaci per il trattamento dei sintomi di reazioni avverse persistenti o invalidanti associate all'uso di fluorochinoloni. Alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave, l'uso di moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico per una corretta valutazione dei sintomi e per evitare ulteriori effetti del farmaco, che potrebbero aggravare la reazione avversa.

Neuropatia periferica

In pazienti che hanno ricevuto chinoloni o fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che ha portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che assumono moxifloxacina si raccomanda di informare il medico della comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono svilupparsi anche dopo la prima somministrazione di chinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, la depressione o reazioni psicotiche hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, inclusi tentativi di suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni nel paziente, si deve interrompere l'uso di moxifloxacina e adottare le misure appropriate. Si deve usare cautela prescrivendo moxifloxacina a pazienti con disturbi psichici o con anamnesi di tali disturbi.

Diarrea associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

Con l'uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina, sono stati riportati casi di diarrea associata ad antibiotici (AAD) e colite associata ad antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, con gravità variabile da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. Se si sospetta o si conferma AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa moxifloxacina, deve essere interrotto e si deve iniziare immediatamente un trattamento terapeutico appropriato. Inoltre, si devono adottare le opportune misure igienico-sanitarie per ridurre il rischio di trasmissione dell'infezione. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati nei pazienti con diarrea grave.

Pazienti con grave miastenia

Moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave a causa della possibile aggravamento dei sintomi.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (soprattutto del tendine d'Achille, ma non solo), talvolta bilaterali, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni o anche mesi dopo l'interruzione della terapia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). I pazienti anziani o con alterazioni della funzionalità renale o con organi trapiantati, nonché coloro che assumono corticosteroidi, hanno un rischio maggiore di sviluppare tendinite e rottura dei tendini. Per questo motivo, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi con moxifloxacina.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio, infiammazione e gonfiore accompagnati da dolore), l'uso di moxifloxacina deve essere interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo. L'arto(-i) interessato(-i) deve essere trattato adeguatamente (ad esempio, immobilizzazione). Non si devono usare corticosteroidi in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Aneurisma/Dissecazione aortica, rigurgito/insufficienza valvolare

Negli studi epidemiologici è stato riportato un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni.

Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi con esito fatale), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e la considerazione di altre possibili opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi di aneurisma aortico o malformazione cardiaca congenita, o in pazienti con aneurisma e/o dissecazione aortica o malattia valvolare cardiaca, nonché in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:

• sia per aneurisma/dissecazione aortica che per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio, malattie del tessuto connettivo come la sindrome di Marfan o la sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide);
• per aneurisma/dissecazione aortica (ad esempio, malattie vascolari come l'arterite di Takayasu o l'arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren);
• per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio, endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma/dissecazione aortica e la loro rottura può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi.

In caso di comparsa di dolore addominale acuto, dolore al petto o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente a un servizio medico di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di dispnea acuta, palpitazioni nuove, gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Si deve usare cautela nell'uso di moxifloxacina in pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale che non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi visivi

In caso di peggioramento della vista o di altri effetti sugli organi visivi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come con tutti i fluorochinoloni, con l'uso di moxifloxacina sono state osservate alterazioni dei livelli di glucosio nel sangue, inclusa ipoglicemia e iperglicemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è manifestata prevalentemente in pazienti anziani, in pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio, sulfoniluree) o insulina.

Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Con l'uso di chinoloni si possono verificare reazioni di fotosensibilizzazione. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che moxifloxacina presenta un rischio inferiore di fotosensibilizzazione. Nonostante ciò, si deve raccomandare ai pazienti di evitare sia l'esposizione ai raggi ultravioletti che l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con attività ridotta della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (nota o in anamnesi familiare) sono predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, moxifloxacina deve essere usata con cautela in tali pazienti.

Pazienti con malattie infiammatorie pelviche

Nei pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio, associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria una terapia endovenosa, non si raccomanda il trattamento con moxifloxacina in forma di compresse.

La malattia infiammatoria pelvica può essere causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in tali casi, l'uso empirico di moxifloxacina deve essere prescritto contemporaneamente a un altro antibiotico appropriato (ad esempio, una cefalosporina), se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente a moxifloxacina. Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsiderata.

Pazienti con specifiche infezioni cutanee complicate

L'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Influenza sui test biologici

Il trattamento con moxifloxacina può interferire con l'analisi colturale per la rilevazione di Mycobacterium spp. a causa dell'inibizione della crescita micobatterica, il che può portare a risultati falsamente negativi nei campioni di pazienti in trattamento con moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

Moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA. In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare un trattamento con un appropriato agente antibatterico (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

Moxifloxacina causa lesioni della cartilagine in animali giovani; pertanto, il suo uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Informazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in una compressa rivestita con film, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d'uso di moxifloxacina durante la gravidanza non è stata stabilita. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

A causa del rischio rilevato di danno alle articolazioni di sostegno nei giovani animali (dati sperimentali) e dei casi di lesioni articolari reversibili in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, moxifloxacina è controindicata nelle donne in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non vi sono dati sull'uso del medicinale in donne che allattano. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può passare nel latte materno.

Considerata l'assenza di dati nell'uomo e la presenza di dati sperimentali sul rischio di danno alla cartilagine di sostegno in animali sessualmente immaturi, l'allattamento al seno è controindicato durante la terapia con moxifloxacina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di reazioni a carico del SNC, come vertigini, perdita visiva acuta e temporanea o perdita di coscienza acuta e transitoria, svenimento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di osservare la propria reazione a moxifloxacina prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Adulti

Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacina al giorno.

Le compresse devono essere assunte senza masticare, con una quantità sufficiente di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dal pasto.

Durata della terapia

La durata della terapia con moxifloxacina in forma di compresse dipende dal tipo di infezione ed è la seguente:

• esacerbazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite –
  5–10 giorni;

• polmonite comunitaria – 10 giorni;

• sinusite batterica acuta – 7 giorni;

• infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato e medio – 14 giorni.

Secondo i dati degli studi clinici, la durata del trattamento con la forma orale di moxifloxacina è stata fino a 14 giorni.

Terapia sequenziale (endovenosa/orale)

Negli studi sulla terapia sequenziale, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacina entro 4 giorni (per polmonite comunitaria) oppure entro 6 giorni (per infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate). La durata totale raccomandata del trattamento con moxifloxacina in soluzione e in compresse è di 7–14 giorni per la polmonite comunitaria e di 7–21 giorni per le infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate.

Non si raccomanda di superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento per nessuna indicazione.

Alterazioni della funzionalità renale/epatica

Per i pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, nonché per i pazienti sottoposti a emodialisi cronica o a dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Per quanto riguarda i pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non vi sono dati sufficienti (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani / pazienti con basso peso corporeo

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani o nei pazienti con basso peso corporeo.

Pediatria

La moxifloxacina è controindicata nei bambini (di età inferiore a 18 anni). L’efficacia e la sicurezza d’uso della moxifloxacina nei bambini non sono state stabilite (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio accidentale, non sono necessarie misure specifiche. In caso di sovradosaggio, occorre basarsi sulla sintomatologia clinica e praticare un trattamento sintomatico e di supporto, nonché un monitoraggio ECG, considerando la possibile prolungazione dell’intervallo QT.

L’assunzione contemporanea di carbone attivo con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina determina una riduzione della biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80%. In caso di sovradosaggio per via orale, l’assunzione precoce di carbone attivo può essere efficace nel prevenire l’aumento dell’azione sistemica della moxifloxacina.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante studi clinici dopo somministrazione di moxifloxacina alla dose di 400 mg una volta al giorno (solo terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa/orale] e terapia orale) e nel periodo post-registrazione. Le reazioni avverse sono state classificate in base alla loro frequenza.

Tutte le reazioni avverse sono state osservate con frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea. All'interno di ogni gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000, compresi casi isolati), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinoloni, sono state segnalate reazioni avverse che potrebbero eventualmente verificarsi anche con l'uso di moxifloxacina: aumento della pressione intracranica (compresa l'ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica.

*Sono stati riportati casi estremamente rari, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili di gravi reazioni avverse che interessano diversi sistemi organici o organi di senso, talvolta più di uno contemporaneamente (incluse reazioni come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia, affaticamento, sintomi psichici, disturbi della memoria, del sonno, dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi anche in assenza di fattori di rischio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Queste reazioni avverse possono manifestarsi con una serie di sintomi psichici che possono includere, ma non sono limitati a, disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, confusione mentale o depressione. Non esistono metodi farmacologici di trattamento efficaci per eliminare i sintomi delle reazioni avverse prolungate o invalidanti associate all'uso di fluorochinoloni. La frequenza di queste reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili non può essere stimata con precisione sulla base dei dati disponibili, ma la frequenza derivata dalle segnalazioni di reazioni avverse indica che essa è almeno compresa tra 1/1000 e 1/10000 (corrispondente alla categoria «raro»).

**Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi con esito fatale), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 compresse in blister. 1 blister in confezione cartonata.

7 compresse in blister. 1 blister in confezione cartonata.

10 compresse in blister. 1 o 10 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

54 via Skryabina, città di Sumy, regione di Sumy, 40020, Ucraina