Atovax®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Atovax® (Atovax®)

Skład:

substancja czynna: moxifloksacyna (moxifloxacin);

1 tabletka powlekana zawiera 400 mg moksifloksacyny w postaci moksifloksacyny chlorowodorku;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa skrobioglikolan (typ A), powidon K 29/32, stearyna magnezu, powłoka Opadry 03F84827 różowa*;

*Opadry 03F84827 różowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), polietylenoglikol, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, kształtu kapsułkowatego, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrobnoustrojowe do stosowania systemowego. Leki przeciwbakteryjne z grupy chinolonów. Kod ATC J01M A14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

In vitro moxifloksacyna wykazuje skuteczność wobec wielu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Działanie bakteriobójcze moxifloksacyny wynika z hamowania obu typów topoizomerazy II (girazy DNA oraz topoizomerazy IV), niezbędnych do replikacji, transkrypcji oraz naprawy bakteryjnego DNA.

Sądzono, że reszta metoksy w pozycji C8 sprzyja aktywności i osłabia selekcję odpornych mutantów bakterii Gram-dodatnich w porównaniu z resztą C8-H. Obecność dużej reszty dicykloaminowej w pozycji C-7 zapobiega aktywnemu wypompowywaniu, związanemu z genami norA lub pmrA, które wykryto u niektórych bakterii Gram-dodatnich.

Badania farmakodynamiczne wskazują, że moxifloksacyna wykazuje zależną od stężenia aktywność bakteriobójczą. Minimalne stężenia bakteriobójcze (MBK) odpowiadają zazwyczaj minimalnym stężeniom hamującym (MIC).

Wpływ na florę jelitową u człowieka

W dwóch badaniach z udziałem ochotników po doustnym podaniu moxifloksacyny zaobserwowano poniższe zmiany w mikroflorze jelitowej. Zauważono obniżenie liczby E. coli, Bacillus spp., Enterococcus oraz Klebsiella spp., a także bakterii beztlenowych: Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium oraz Peptostreptococcus. Obserwowano wzrost liczby Bacteroides fragilis. Liczba wymienionych wyżej mikroorganizmów wracała do normy w ciągu dwóch tygodni.

Mechanizm oporności

Mechanizmy oporności, które inaktywują penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny, nie wpływają na skuteczność antybakteryjną moxifloksacyny. Inne mechanizmy oporności, takie jak bariery przenikania (występujące u Pseudomonas aeruginosa) oraz mechanizmy wypompowywania, mogą wpływać na wrażliwość na moxifloksacynę.

In vitro powstawanie oporności do moxifloksacyny obserwowano jako proces stopniowy, polegający na mutacjach punktowych w obu typach topoizomerazy II, girazie DNA oraz topoizomerazie IV. Moxifloksacyna jest słabym substratem dla mechanizmów aktywnego wypompowywania u mikroorganizmów Gram-dodatnich.

Obserwuje się krzyżową oporność z innymi fluorochinolonami. Jednakże, ponieważ moxifloksacyna hamuje obie topoizomerazy II oraz IV z podobną aktywnością wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich, te bakterie mogą być oporne na inne chinolony, ale wrażliwe na moxifloksacynę.

Punkty odniesienia

Kliniczne wartości MIC oraz punkty odniesienia dyfuzji na dyskach dla moxifloksacyny (01.01.2011) według danych EUCAST (Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe)

Tabela 1

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstotliwość nabywania oporności może się różnić w zależności od położenia geograficznego regionu oraz zmieniać w czasie dla określonych gatunków mikroorganizmów. Wskazane jest uzyskanie informacji dotyczących lokalnej oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem ds. oporności na antybiotyki, gdy lokalna dominacja oporności jest na tyle silna, że skuteczność leku przynajmniej wobec niektórych patogenów wywołujących infekcje pozostaje pod znakiem zapytania.

Gatunki wrażliwe

Aerobowe bakterie Gram-ujemne

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (wrażliwy na metycylinę)

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa* (S. anginosus, S. constellatus oraz S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (grupa A)

Streptococcus viridans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aerobowe bakterie Gram-dodatnie

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Mikroorganizmy beztlenowe

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Inne mikroorganizmy

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Gatunki mogące nabywać oporność

Aerobowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę)+

Aerobowe bakterie Gram-ujemne

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Mikroorganizmy beztlenowe

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Gatunki oporne

Aerobowe bakterie Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa

* Wykazano satysfakcjonującą aktywność wobec wrażliwych szczepów w badaniach klinicznych przeprowadzonych w ramach zatwierdzonych wskazań klinicznych.

#Szczepy produkujące ESBL są zazwyczaj oporne na fluorochinolony.

+Wskaźnik oporności > 50% w jednym lub więcej krajach.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i biodostępność

Po doustnym podaniu moxifloksacyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Biodostępność absolutna wynosi około 91%.

Po podaniu dawek jednorazowych w zakresie 50–800 mg oraz dawek dobowych 600 mg przez 10 dni farmakokinetyka jest liniowa. Po podaniu doustnej dawki 400 mg maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–4 godziny i wynosi 3,1 mg/l. Maksymalne i minimalne stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym (400 mg raz dziennie) wynoszą odpowiednio 3,2 i 0,6 mg/l. W stanie stacjonarnym ekspozycja w przedziale dawkowania jest o około 30% wyższa niż po podaniu pierwszej dawki.

Rozkład

Moksifloksacyna szybko rozkłada się w przestrzeni pozanaczyniowej. Po podaniu dawki 400 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) wynosi 35 μg/h/l. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 2 l/kg. Badania in vitro i ex vivo wykazały, że wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 40–42% i nie zależy od stężenia leku. Moksifloksacyna wiąże się głównie z albuminą osoczową.

Stężenie szczytowe (średnia geometryczna) po doustnym podaniu pojedynczej dawki moksifloksacyny 400 mg

Tabela 2

* Podanie dożylne jednorazowej dawki 400 mg.

1 10 godzin po podaniu.

2 Stężenie wolne.

3 Od 3 do 36 godzin po podaniu dawki.

4 Na końcu infuzji.

Metabolizm

Moksifloksacyna ulega biotransformacji fazy II i jest wydalana z organizmu przez nerki oraz kał/żółć zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci nieaktywnych metabolitów: związków siarczanowych (M1) i glukuronidów (M2). M1 i M2 są jedynymi metabolitami istotnymi dla człowieka, oba są mikrobiologicznie nieaktywne. W badaniach in vitro oraz klinicznych badaniach fazy I nie zaobserwowano metabolicznej interakcji farmakokinetycznej z innymi lekami zaangażowanymi w biotransformację fazy I z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Brak objawów metabolizmu utleniającego.

Wydalanie z organizmu

Okres półtrwania leku wynosi około 12 godzin. Średni całkowity klirens po podaniu dawki 400 mg wynosi od 179 do 246 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 24–53 ml/min i wskazuje na częściową resorpcję kanalikową leku przez nerki. Po podaniu dawki 400 mg wydalanie z moczem (około 19 % – lek w formie niezmienionej, około 2,5 % – M1 i około 14 % – M2) oraz kałem (około 25 % – lek w formie niezmienionej, około 36 % – M1 i brak wydalania w formie M2) razem wyniosło około 96 %. Jednoczesne stosowanie ranitydyny i probenecydu nie zmienia klirensu nerkowego leku.

Farmakokinetyka u różnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci o niskiej masie ciała

U zdrowych ochotników o niskiej masie ciała (szczególnie u kobiet) oraz u zdrowych ochotników w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi.

Niewydolność nerek

Nie wykazano istotnych zmian farmakokinetyki moksifloksacyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym u pacjentów z kliresem kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²). W miarę obniżania się czynności nerek stężenie metabolitu M2 (glukuronidu) wzrasta do wartości 2,5 (u pacjentów z kliresem kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia funkcji wątroby

Na podstawie badań farmakokinetyki przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasy A–C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie można określić, czy występują różnice w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zaburzenia funkcji wątroby wiązały się z większym działaniem M1 w osoczu krwi, podczas gdy działanie substancji leczniczej w formie pierwotnej było porównywalne z działaniem u zdrowych ochotników. Brakuje wystarczających doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania moksifloksacyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Z powodu ryzyka trwałych, niepełnosprawności powodujących i potencjalnie nieodwracalnych poważnych działań niepożądanych (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”) stosowanie moxifloksacyny należy ograniczyć do sytuacji, w których użycie innych środków przeciwbakteryjnych nie jest wskazane. Dotyczy to wszystkich wskazań wymienionych poniżej.

Sytuacje, w których zastosowanie innych środków przeciwbakteryjnych może być nieuzasadnione:

• występuje oporność na inne środki przeciwbakteryjne pierwszego rzutu zalecane w leczeniu infekcji;
• inne środki przeciwbakteryjne pierwszego rzutu są przeciwwskazane u danego pacjenta;
• inne środki przeciwbakteryjne pierwszego rzutu wywołały działania niepożądane wymagające przerwania leczenia;
• leczenie innymi środkami przeciwbakteryjnymi pierwszego rzutu okazało się nieskuteczne.

Leczenie poniższych bakteryjnych infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na moxifloksacynę (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”), u pacjentów w wieku od 18 lat.

• Ostry bakteryjny zapalenie zatok.
• Zaostrzenie przewlekłego obturacyjnego schorzenia płuc, w tym zapalenie oskrzeli.
• Pneumonia pozaszpitalna, z wyjątkiem ciężkiej postaci zapalenia płuc pozaszpitalnego.
• Zapalne choroby narządów miednicy małej o lekkim i średnim stopniu nasilenia (w tym infekcyjne uszkodzenie górnych dróg rodnych u kobiet, w tym salpingitis i endometritis), nie związane z ropniem tubo-ovarialnym lub ropniem narządów miednicy małej.

Tabletki moxifloksacyny nie zaleca się stosować jako monoterapii w leczeniu zapalnych chorób narządów miednicy małej o umiarkowanym i średnim stopniu nasilenia, ale mogą być stosowane w połączeniu z innymi odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi (np. cephalosporynami) z powodu rosnącej oporności Neisseria gonorrhoeae na moxifloksacynę, z wyjątkiem przypadków, w których oporność Neisseria gonorrhoeae na moxifloksacynę może być wykluczona (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tabletki moxifloksacyny mogą być stosowane do ukończenia leczenia, w którym wstępna terapia doustna lub parenteralna moxifloksacyną była skuteczna i została przepisana z następujących wskazań:

• zapalenie płuc pozaszpitalne;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich.

Tabletki moxifloksacyny nie zaleca się stosować jako wstępnego leczenia żadnych infekcji skóry i tkanek miękkich ani w przypadku ciężkiego przebiegu zapalenia płuc pozaszpitalnego.

Należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na moxifloksacynę lub inne chinolony lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Ciąża lub okres karmienia piersią (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Wiek poniżej 18 lat.
• Pacjenci z chorobą ścięgnia w wywiadzie związaną z leczeniem chinolonami.

W trakcie badań przedklinicznych i klinicznych po podaniu moxifloksacyny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca w postaci wydłużenia odcinka QT. Z uwagi na bezpieczeństwo, preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• wrodzonym lub rozpoznanym nabytym wydłużeniem odcinka QT;
• zaburzeniami równowagi elektrolitowej, w szczególności z nielokalizowaną hipokaliemią;
• klinicznie istotną bradykardią;
• klinicznie istotną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutu lewej komory;
• w wywiadzie z objawowymi zaburzeniami rytmu serca.

Nie należy stosować preparatu jednocześnie z innymi lekami, które wydłużają odcinek QT (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania preparatu, jest on również przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Puga) oraz u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (pięciokrotnie wyższy niż górna granica normy).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje z lekami

Leki mogą wydłużać odcinek QT

Nie można wykluczyć efektu addytywnego moxifloksacyny i innych leków, które mogą wywołać wydłużenie odcinka QT. Ta interakcja zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Z tego powodu stosowanie moxifloksacyny w połączeniu z którymkolwiek z poniższych leków jest przeciwwskazane (patrz także punkt „Przeciwwskazania”):

• leki przeciwarytmiczne klasy IА (np. chinidyna, hydrochinidyna, disopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• leki przeciwpsychotyczne (np. fenytozyny, pimozyd, sertindol, haloperidol, sultopryd);
• trójcykliczne leki przeciwdepresyjne;
• niektóre środki przeciwmikrobowe (sakwinawir, sparfloksacyna, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, pentamidyna, leki przeciwmalarioprotetyczne, w tym halofantryna);
• niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna);
• inne (cyzapryda, winakamin IV, beprydyl, difemanil).

Leki obniżające poziom potasu

Moxifloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać poziom potasu (np. moczopędniki pętlowe i tiazydowe, klistry i środki przeczyszczające (w wysokich dawkach), kortykosteroidy, amfoterycyna B) lub leki, których działanie wiąże się z klinicznie istotną bradykardią.

Leki zawierające kationy dwu- lub trójwartościowe

Między przyjęciem leków zawierających kationy dwu- lub trójwartościowe (takie jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez lub glin, didanosyna w tabletach, sukralfat i środki zawierające żelazo lub cynk) a moxifloksacyną należy zachować odstęp około 6 godzin.

Węgiel aktywowany

Jednoczesne stosowanie węgla aktywowanego i moxifloksacyny doustnie w dawce 400 mg powoduje obniżenie biodostępności systemowej leku o ponad 80% z powodu hamowania jego wchłaniania. W związku z tym jednoczesne stosowanie tych dwóch leków nie jest zalecane (z wyjątkiem przypadków przedawkowania, patrz także punkt „Przedawkowanie”).

Digoksyna

Po wielokrotnym podaniu moxifloksacyny u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost Cmax digoksyny o około 30% w stanie stacjonarnym bez wpływu na AUC ani na stężenia minimalne. W związku z tym nie ma potrzeby podejmowania środków zapobiegawczych przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny.

Glibenklamid

Podczas badań z udziałem ochotników i chorych na cukrzycę jednoczesne stosowanie moxifloksacyny doustnie i glibenklamidu prowadziło do obniżenia stężenia glibenklamidu w szczytowym stężeniu o około 21%. Kombinacja glibenklamidu z moxifloksacyną teoretycznie może prowadzić do niewielkiej, krótkotrwałej hiperglikemii. Jednak zmiany w farmakokinetyce, które zaobserwowano, nie prowadziły do zmian parametrów farmakodynamicznych (stężenie glukozy we krwi, stężenie insuliny). W związku z tym nie wykazano klinicznie istotnej interakcji między moxifloksacyną a glibenklamidem.

Zmiana wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe w połączeniu z lekami przeciwbakteryjnymi, w tym fluorochinolonami, makrolidami, tetracyklinami, kotrimoksazolem i niektórymi cefalosporynami, odnotowano liczne przypadki zwiększenia aktywności przeciwkrzepliwej. Czynnikami ryzyka są choroby zakaźne (i towarzyszący stan zapalny), wiek starszy i ogólny stan pacjenta. Z uwagi na te okoliczności trudno ocenić, co powoduje odchylenie wskaźnika INR: infekcja czy leczenie. Wskazane może być częstsze monitorowanie INR. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednią korektę dawki doustnego leku przeciwkrzepliwego.

Substancje, wobec których wykazano brak klinicznie istotnej interakcji z moxifloksacyną: ranitydyna, suplementy wapnia, teofilina, doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporyna, itrakonazol, morfina przy podaniu parenteralnym, probenecyd. Badania in vitro enzymów cytochromu P450 u człowieka potwierdziły powyższe. W związku z tym metaboliczna interakcja poprzez enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna.

Interakcje z produktami spożywczymi

Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji moxifloksacyny z produktami spożywczymi, w tym z produktami mlecznymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Należy unikać stosowania moxifloksacyny u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły poważne reakcje niepożądane po podaniu leków zawierających chinolony lub fluorochinolony (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Leczenie moxifloksacyną tych pacjentów należy rozpoczynać wyłącznie w przypadku braku alternatywnych metod leczenia i po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Korzyści z leczenia moxifloksacyną, szczególnie w przypadku infekcji nieciężkich, należy oceniać z uwzględnieniem informacji zawartych w niniejszym rozdziale.

Wydłużenie interwału QTc oraz stany kliniczne, w których może wystąpić wydłużenie interwału QTc

W przypadku niektórych pacjentów stosowanie moxifloksacyny może prowadzić do wydłużenia interwału QT w elektrokardiogramie (EKG). Analiza wyników EKG wykazała, że wydłużenie interwału QTc pod wpływem moxifloksacyny wynosiło 6 ms ± 26 ms (1,4% w porównaniu z wartością wyjściową). Ponieważ u kobiet obserwuje się dłuższy interwał QT niż u mężczyzn, mogą one być bardziej wrażliwe na leki wydłużające interwał QT. Pacjenci starsi również mogą być bardziej podatni na efekty związane z interwałem QT wywołane przez lek.

Pacjentom przyjmującym moxifloksacynę należy z ostrożnością podawać leki, które mogą prowadzić do obniżenia stężenia potasu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne formy współdziałania”).

Należy z ostrożnością przepisywać moxifloksacynę pacjentom z trwającymi stanami proarytmicznymi (szczególnie pacjentom starszym i młodym kobietom), takimi jak ostra ischemia mięśnia sercowego lub wydłużenie interwału QT, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii typu torsade de pointes oraz zatrzymania serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stopień wydłużenia interwału QT może wzrastać wraz ze wzrostem stężenia leku. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki.

W przypadku wystąpienia objawów arytmii podczas leczenia lekiem należy przerwać leczenie i wykonać EKG.

Zwiększona wrażliwość/reakcje alergiczne

Zarejestrowano przypadki wystąpienia nadwrażliwości i reakcji alergicznych po pierwszym podaniu fluorochinolonów, w tym moxifloksacyny. Reakcje anafilaktyczne mogą przybrać postać stanu zagrożenia życia, takiego jak szok anafilaktyczny, nawet po pierwszym podaniu leku. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i rozpocząć odpowiednią terapię (np. przeciwszokową).

Ciężka niewydolność wątroby

Podczas stosowania moxifloksacyny zgłaszano przypadki fulminantnego zapalenia wątroby, które może prowadzić do niewydolności wątroby, w tym zakończonej śmiercią (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku wystąpienia objawów fulminantnego zapalenia wątroby, takich jak szybko postępująca osłabienie towarzyszone żółtaczką, ciemny kolor moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobową, pacjentom zaleca się skonsultowanie się z lekarzem przed kontynuacją leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń funkcji wątroby należy przeprowadzić badania funkcji wątroby.

Ciężkie reakcje niepożądane ze strony skóry

Podczas stosowania moxifloksacyny zgłaszano ciężkie reakcje niepożądane ze strony skóry, w tym toksyczny epidermalny nekroliz (TEN, znany również jako zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), ostrą ogólną egzantematyczną pustulozę (OGEP) oraz reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji niepożądanych ze strony skóry oraz konieczności ich dokładnego monitorowania. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, stosowanie moxifloksacyny należy natychmiast przerwać i rozważyć możliwość leczenia alternatywnego. Jeśli u pacjenta podczas stosowania moxifloksacyny rozwinie się poważna reakcja, taka jak ZSJ, TEN, OGEP lub DRESS, w żadnym wypadku nie należy ponawiać leczenia moxifloksacyną.

Pacjenci podatni na napady drgawek

Wiadomo, że chinolony mogą wywoływać napady drgawkowe. Moxifloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami układu nerwowego środkowego (CNS) lub z innymi czynnikami ryzyka, które mogą wywołać napady drgawkowe lub obniżyć próg drgawkowy. W przypadku wystąpienia drgawek należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i podjąć odpowiednie działania.

Przedłużające się, niepełnosprawność powodujące i potencjalnie nieodwracalne poważne reakcje niepożądane

Zgłaszano rzadkie przypadki przedłużających się (przez miesiące lub lata), powodujących niepełnosprawność i potencjalnie nieodwracalnych poważnych reakcji niepożądanych, wpływających na różne, a czasem kilka układów organizmu (układ kostno-mięśniowy, nerwowy, psychiczny oraz narządy zmysłów), u pacjentów przyjmujących chinolony i fluorochinolony, niezależnie od ich wieku i istniejących czynników ryzyka. Nie istnieją skuteczne metody farmakologiczne leczenia objawów przedłużających się lub powodujących niepełnosprawność reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem fluorochinolonów. W przypadku pojawienia się pierwszych objawów lub objawów jakiejkolwiek poważnej reakcji niepożądanej stosowanie moxifloksacyny należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem w celu odpowiedniej oceny objawów oraz uniknięcia dalszego działania leku, które potencjalnie może pogorszyć przebieg reakcji niepożądanej.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących chinolony lub fluorochinolony odnotowano przypadki polineuropatii czuciowej lub czucio-ruchowej, prowadzącej do parestezji, hipestezy, dizestezji lub osłabienia. Pacjentom przyjmującym moxifloksacynę zaleca się informowanie lekarza o wystąpieniu następujących objawów neuropatii: ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie, zanim kontynuują leczenie, aby zapobiec potencjalnie nieodwracalnemu stanowi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony psychicznej

Reakcje ze strony psychicznej mogą rozwijać się nawet po pierwszym podaniu chinolonów, w tym moxifloksacyny. W rzadkich przypadkach depresja lub reakcje psychiczne prowadziły do myśli samobójczych i rozwoju samoagresji, w tym prób samobójstwa (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji u pacjenta należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i podjąć odpowiednie działania. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu moxifloksacyny pacjentom z chorobami psychicznymi lub z wywiadem takich chorób.

Diareia związana ze stosowaniem antybiotyków, w tym zapalenie okrężnicy

W związku ze stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, w tym moxifloksacyny, zgłaszano występowanie diarei związanej z antybiotykami (AAD) oraz zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykami (AAK), w tym pseudomembranoznego zapalenia okrężnicy i diarei związanej z Clostridium difficile, które różnią się stopniem ciężkości od umiarkowanej diarei do zapalenia okrężnicy zakończonego śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie takiego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zastosowaniu moxifloksacyny występuje ciężka diareia. Jeśli podejrzewa się lub potwierdza AAD lub AAK, leczenie środkami przeciwbakteryjnymi, w tym moxifloksacyną, należy przerwać i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. Ponadto należy podjąć odpowiednie środki sanitarno-epidemiologiczne w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia infekcji. Leki hamujące perystaltykę są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką diareją.

Pacjenci z ciężką miastenią

Moxifloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z miastenią w obrębie ze względu na możliwość nasilenia objawów.

Tendinita i zerwanie ścięgien

Tendinita i zerwanie ścięgien (szczególnie ścięgna Achillesa, ale nie tylko jego), czasem obustronne, mogą wystąpić w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia chinolonami lub fluorochinolonami lub nawet kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Reakcje niepożądane”). Pacjenci starsi, pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub przeszczepionymi narządami, a także ci, którzy przyjmują kortykosteroidy, mają zwiększone ryzyko rozwoju tendinitis i zerwania ścięgien. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania kortykosteroidów z moxifloksacyną.

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów tendinitis (np. stan zapalny i obrzęk towarzyszone bólem) należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i rozważyć leczenie alternatywne. Dotkniętą(-e) kończynę(-ę) należy odpowiednio leczyć (np. immobilizacja). Nie należy stosować kortykosteroidów w przypadku wystąpienia objawów tendinopatii.

Przypuklina / rozwarstwienie aorty, zastawica / niewydolność zastawek serca.

W badaniach epidemiologicznych zgłaszano zwiększone ryzyko przypukliny i rozwarstwienia aorty, szczególnie u pacjentów starszych, oraz zastawicy / niewydolności zastawek aortalnej i mitralnej po stosowaniu fluorochinolonów.

Otrzymano doniesienia o przypadkach przypukliny i rozwarstwienia aorty, czasem powikłanych pęknięciem (w tym przypadkach zakończonych śmiercią), oraz o zastawicy / niewydolności dowolnej zastawki serca u pacjentów przyjmujących fluorochinolony (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Dlatego fluorochinolony należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i rozważeniu innych możliwych metod leczenia u pacjentów z wywiadem przypukliny aorty lub wrodzonej wady zastawki serca, lub u pacjentów z przypukliną i/lub rozwarstwieniem aorty lub chorobą zastawki serca, a także z innymi czynnikami ryzyka lub stanami sprzyjającymi ich rozwojowi:

• zarówno dla przypukliny/rozwarstwienia aorty, jak i dla zastawicy/niewydolności zastawki serca (np. choroby tkanki łącznej, takie jak zespół Marfana lub naczyniowy zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Turnera, choroba Behçeta, nadciśnienie, reumatoidalne zapalenie stawów);
• dla przypukliny/rozwarstwienia aorty (np. choroby naczyń, takie jak tętniak Takayasu lub tętniak giantocellularny, znany miażdżyca lub zespół Sjögrena);
• dla zastawicy/niewydolności zastawki serca (np. zakaźne zapalenie wsierdzia).

Ryzyko przypukliny/rozwarstwienia aorty i ich pęknięcia może być zwiększone u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kortykosteroidy.

W przypadku wystąpienia nagłego bólu brzucha, bólu w klatce piersiowej lub pleców pacjenci powinni natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną.

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia nagłego duszności, nowego napadu kołatania serca, obrzęku brzucha lub kończyn dolnych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Należy z ostrożnością stosować moxifloksacynę pacjentom starszym z zaburzeniami funkcji nerek, którzy nie są w stanie utrzymać odpowiedniego przyjmowania płynów, ponieważ odwodnienie zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności nerek.

Zaburzenia narządów wzroku

W przypadku wystąpienia pogorszenia wzroku lub innego wpływu na narządy wzroku należy natychmiast skontaktować się z okulistą (patrz sekcje „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn” i „Reakcje niepożądane”).

Disglemii

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich fluorochinolonów, podczas stosowania moxifloksacyny obserwowano odchylenia od normy stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiper- glikemię (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U pacjentów przyjmujących moxifloksacynę, disglemii najczęściej rozwijały się u pacjentów starszych, chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali terapię wspomagającą lekami doustnymi obniżającymi stężenie glukozy (np. pochodne sulfonilomocznika) lub insuliną.

Zarejestrowano przypadki hipoglikemicznego śpiączki. Pacjentom z cukrzycą zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Profilaktyka reakcji fotosensybilizacji

Podczas stosowania chinolonów u pacjentów obserwuje się reakcje fotosensybilizacji. Badania wykazały jednak, że moxifloksacyna wiąże się z niższym ryzykiem wystąpienia fotosensybilizacji. Mimo to, pacjentom należy zalecać unikanie zarówno promieniowania ultrafioletowego, jak i długotrwałego i/lub intensywnego działania światła słonecznego podczas leczenia moxifloksacyną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z niedoborem glukozo-6-fosforanodwodorem dehydrogenazy

Pacjenci z niewystarczającą aktywnością glukozo-6-fosforanodwodorem dehydrogenazy (obecną lub w wywiadzie rodzinnym) są podatni na reakcje hemolityczne podczas leczenia chinolonami. Dlatego takim pacjentom należy z ostrożnością stosować moxifloksacynę.

Pacjenci z zapalnymi chorobami narządów miednicy

Pacjentom z powikłanymi zapalnymi chorobami narządów miednicy (np. skojarzonymi z ropniem jajowodowo-jajnikowym lub ropniem miednicy), u których konieczne jest leczenie dożylne, nie zaleca się leczenia moxifloksacyną w postaci tabletek.

Zapalne choroby narządów miednicy mogą być spowodowane przez bakterię Neisseria gonorrhoeae oporną na fluorochinolony. W takich przypadkach emperyczne stosowanie moxifloksacyny należy przepisać jednocześnie z innym odpowiednim antybiotykiem (np. cefalosporyną), jeśli nie można całkowicie wykluczyć obecności Neisseria gonorrhoeae opornej na moxifloksacynę. Jeśli po 3 dniach leczenia nie ma poprawy stanu klinicznego, należy przeanalizować terapię.

Pacjenci z określonymi powikłanymi infekcjami skóry i tkanek podskórnych

Nie ustalono skuteczności klinicznej stosowania dożylnego moxifloksacyny w leczeniu ciężkich infekcji związanych z oparzeniami, faszcytem oraz zakażoną stopą cukrzycową towarzyszoną osteomyelitą.

Wpływ na badania biologiczne

Leczenie moxifloksacyną może utrudniać przeprowadzenie analizy hodowlanej w celu wykrycia Mycobacterium spp. z powodu hamowania wzrostu mikobakterii, co z kolei może prowadzić do fałszywie ujemnych wyników w próbkach od chorych aktualnie przyjmujących moxifloksacynę.

Pacjenci z infekcjami spowodowanymi przez metycylinoodpornego Staphylococcus aureus (MRSA)

Moxifloksacyna nie jest zalecana w leczeniu infekcji spowodowanych przez MRSA. W przypadku podejrzenia lub potwierdzonej infekcji spowodowanej przez MRSA należy rozpocząć leczenie odpowiednim środkiem przeciwbakteryjnym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Moxifloksacyna powoduje uszkodzenie chrząstek u młodych zwierząt, dlatego jej stosowanie u dzieci (do 18 roku życia) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Informacja o substancjach pomocniczych

Niniejszy lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce powlekanej, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania moxifloksacyny w okresie ciąży nie zostało ustalone. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Ze względu na stwierdzone ryzyko uszkodzenia stawów oporowych przez fluorochinolony u młodych zwierząt (na podstawie danych eksperymentalnych) oraz przypadki odwracalnych uszkodzeń stawów u dzieci leczonych niektórymi fluorochinolonami, moxifloksacyna jest przeciwwskazana w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że niewielka ilość moxifloksacyny może przenikać do mleka matki.

Biorąc pod uwagę brak danych dotyczących ludzi oraz istniejące dane eksperymentalne dotyczące ryzyka uszkodzenia chrząstek oporowych u zwierząt przed dojrzałością płciową, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas terapii moxifloksacyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu moxifloksacyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak fluorochinolony, w tym moxifloksacyna, mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami z powodu wystąpienia reakcji ze strony CNS, takich jak zawroty głowy, nagła tymczasowa utrata wzroku lub nagła krótkotrwała utrata przytomności (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentom należy zalecić obserwowanie swojej reakcji na moxifloksacynę przed prowadzeniem pojazdów lub pracą z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Zaleca się stosowanie 1 tabletki (400 mg) moxifloksacyny na dobę.

Tabletki należy przyjmować nie żując, popijając odpowiednią ilością wody. Lek można przyjmować niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii tabletkami moxifloksacyny zależy od typu infekcji i wynosi:

• zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, w tym zapalenie oskrzeli –
  5–10 dni;

• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem – 10 dni;

• ostry bakteryjny zatokowy – 7 dni;

• umiarkowane i średnie zapalenia narządów miednicy – 14 dni.

Zgodnie z danymi badań klinicznych czas leczenia tabletkami moxifloksacyny wynosił do 14 dni.

Terapia stopniowa (dożylno/peroranlna)

W trakcie badań nad terapią stopniową większość pacjentów przechodziła z drogi dożylnej na doustną podawania moxifloksacyny w ciągu 4 dni (zapalenie płuc nabyte poza szpitalem) lub 6 dni (skomplikowane infekcje skóry i tkanek podskórnych). Zalecany całkowity czas leczenia moxifloksacyną w postaci roztworu i tabletek wynosi 7–14 dni w przypadku zapalenia płuc nabyte poza szpitalem oraz 7–21 dni w przypadku skomplikowanych infekcji skóry i tkanek podskórnych.

Nie zaleca się przekraczania wskazanej dawki (400 mg 1 raz na dobę) ani przedłużania czasu leczenia dla żadnego wskazania.

Upośledzenie funkcji nerek / wątroby

U pacjentów z umiarkowanym i średnim stopniem niewydolności nerek, a także u pacjentów poddawanych ciągłemu hemodializowi i długotrwałemu ambulatoryjnemu dializowi otnemu nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Nie ma wiarygodnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku / pacjenci o niskiej masie ciała

Korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku / pacjentów o niskiej masie ciała nie jest wymagana.

Dzieci.

Moxifloksacyna jest przeciwwskazana u dzieci (do 18 roku życia). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania moxifloksacyny u dzieci nie zostały ustalone (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

W przypadku przypadkowego przedawkowania nie są wymagane żadne specyficzne działania. W przypadku przedawkowania należy kierować się obrazem klinicznym i prowadzić leczenie objawowe wspierające oraz monitorowanie EKG, ze względu na możliwość wydłużenia się odcinka QT.

Jednoczesne podanie węgla aktywnego z dawką moxifloksacyny 400 mg doustnie prowadzi do zmniejszenia dostępności systemowej leku o ponad 80%. W przypadku przedawkowania w wyniku doustnego przyjęcia leku, zastosowanie węgla aktywnego na wczesnym etapie absorpcji może być skuteczne w zapobieganiu zwiększeniu działania systemowego moxifloksacyny.

Niepożądane działania.

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych po zastosowaniu moxifloksacyny w dawce 400 mg na dobę (wyłącznie terapia dożylna, terapia stopniowa [dożylno-peroralna] oraz peroralna) oraz w okresie posrejestrowym. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania.

Wszystkie działania niepożądane obserwowano z częstością mniejszą niż 3%, z wyjątkiem nudności i biegunki. W każdej grupie niepożądane zdarzenia są wymienione według malejącego nasilenia. Częstość występowania określono następująco: często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000, w tym pojedyncze przypadki), nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

W rzadkich przypadkach po leczeniu innymi fluorochinolonami odnotowano następujące działania niepożądane, które mogą również występować przy stosowaniu moxifloksacyny: podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (w tym samoistną nadciśnienie wewnątrzczaszkowe), hipertrawną, hiperwzmacniacz, anemię hemolityczną.

*Zgłaszano bardzo rzadkie, długotrwałe (przez miesiące lub lata), poważne działania niepożądane powodujące niepełnosprawność i potencjalnie nieodwracalne, wpływające na różne, czasem kilka układów narządów lub narządy zmysłów (w tym takie reakcje jak zapalenie ścięgien, pęknięcie ścięgna, artrologia, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatia związane z parestezjami, zmęczenie, objawy ze strony psychiki, zaburzenia pamięci, snu, słuchu, wzroku, smaku i węchu) u pacjentów stosujących chinolony i fluorochinolony, w niektórych przypadkach bez obecności czynników ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Te działania niepożądane mogą objawiać się szeregiem objawów ze strony psychiki, które mogą obejmować, ale nie są do nich ograniczone, zaburzenia snu, lęk, ataki paniki, dezorientację lub depresję. Nie istnieją metody leczenia farmakologicznego skuteczne w wyeliminowaniu objawów długotrwałych lub powodujących niepełnosprawność działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fluorochinolonów. Częstość tych długotrwałych, powodujących niepełnosprawność i potencjalnie nieodwracalnych poważnych działań niepożądanych nie może być dokładnie oszacowana na podstawie dostępnych danych, ale częstość uzyskana z doniesień o działaniach niepożądanych wskazuje, że wynosi ona co najmniej od 1/1000 do 1/10000 (co odpowiada kategorii „rzadko”).

**Zgłoszono przypadki aneurysmy i rozwarstwienia aorty, czasem powikłane pęknięciem (w tym przypadki zakończone śmiertelnie), oraz regurgitację/niewydolność dowolnej zastawki serca u pacjentów stosujących fluorochinolony (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 tabletów w blisterze. 1 blister w opakowaniu kartonowym.

7 tabletów w blisterze. 1 blister w opakowaniu kartonowym.

10 tabletów w blisterze. 1 lub 10 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Warunki sprzedaży.

Na receptę.

Producent.

TOO „KUSUM FARM”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.