Астатор 5

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АСТАТОР 5

Состав:

действующее вещество: montelukast;

1 таблетка содержит монтелукаста натрия, эквивалентно монтелукасту 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), ароматизатор вишневый, оксид железа красный (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки розового цвета (допускается наличие вкраплений темно-розового цвета), с риской с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — это мощные эйкозаноиды воспаления, выделяемые различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы астмы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, секреция слизи, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и аффинностью связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст в дозе 5 мг подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения; этот эффект является аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. По сравнению с плацебо монтелукаст уменьшает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования приём монтелукаста значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по анализу мокроты). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов в периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня: 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение от исходного уровня: 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня: –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение симптомов астмы, сообщаемых пациентами, как дневных, так и ночных, было достоверно лучшим по сравнению с плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение, %, от исходного уровня): для ингаляционного беклометазона с монтелукастом по сравнению с беклометазоном — ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, с использованием спейсера) монтелукаст показал более быструю начальную реакцию, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон обеспечил более выраженный средний терапевтический эффект (изменение от исходного уровня для монтелукаста по сравнению с беклометазоном: ОФВ1 — 7,49 % и 13,3 %; применение β-агонистов — –28,28 % и –43,89 %). Однако у большего числа пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, ОФВ1 улучшился примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута аналогичная реакция).

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного уровня ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %; изменение ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного уровня: –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с лёгкой персистирующей астмой монтелукаст продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с флутиказоном в увеличении (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентное количество дней без применения неотложной терапии увеличилось с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Межгрупповая разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи была статистически значимой (–2,8; 95 % ДИ –4,7; –0,9), но в пределах заранее установленной клинической не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы по вторичным показателям, оцениваемым в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS по увеличению ОФВ1 составила –0,02 л (95 % ДИ –0,06; 0,02). Среднее процентное увеличение от исходного уровня ОФВ1 составило 0,6 % в группе монтелукаста и 2,7 % в группе флутиказона. Разница показателя LS от исходного уровня ОФВ1 была достоверной: –2,2 % (95 % ДИ –3,6; –0,7).

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 % до 15,4 % в группе монтелукаста и с 38,5 % до 12,8 % в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS по проценту дней с применением β-агониста была достоверной: 2,7 (95 % ДИ 0,9; 4,5).

Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определялся как период ухудшения течения астмы, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного визита к врачу, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2 % в группе монтелукаста и 25,6 % в группе флутиказона; коэффициент риска (95 % ДИ) достоверен: 1,38 (1,04; 1,84).

Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) кортикостероиды в течение исследования, составил 17,8 % в группе монтелукаста и 10,5 % в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS была достоверной: 7,3 % (95 % ДИ 2,9; 11,7).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1: 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1: 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в краткосрочном исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1: 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1: 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение исходного уровня ОФВ1: 8,55 % против 1,74 %; изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста: –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приёма. После приёма взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64 %. Приём обычной пищи не влиял на биодоступность и Cmax при пероральном приёме. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приёма пищи. Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при пероральном приёме составляет 73 % и снижается до 63 % при приёме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В исследованиях на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, концентрации меченого радиоизотопом вещества во всех других тканях через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарной фазе плазмы крови у взрослых и детей не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки.

Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приёма меченого изотопом монтелукаста 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данные о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендуемой дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнительной терапии при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости.

В качестве альтернативного метода лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов у пациентов с персистирующей легкой астмой, у которых в последнее время не отмечалось серьезных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также у пациентов, не способных применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения лекарственного средства, поэтому его следует применять как препарат резерва у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственное средство Астатор 5 можно назначать одновременно с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значимого клинического влияния на фармакокинетику таких лекарственных средств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) монтелукаста снижалась примерно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с участием CYP 3A4, 2C8 и 2C9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например с фенилтоином, фенобарбиталом и рифампицином.

В исследованиях in vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; лекарственное средство, метаболизирующееся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Астатор 5 для перорального применения никогда не используют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующее лекарственное средство для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее количество β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует проводить внезапную замену ингаляционных или пероральных кортикостероидных препаратов лекарственным средством Астатор 5.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций, таких как изменение поведения, депрессия и склонность к суициду, у пациентов всех возрастных групп, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления могут быть серьезными и сохраняться, если лечение не прекратить. Поэтому применение монтелукаста следует прекратить, если возникают психоневрологические симптомы.

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны внимательно следить за психоневрологическими реакциями и сообщать своему врачу о возникновении изменений в поведении.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противовоспалительные средства, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга – Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны со снижением дозы или отменой кортикостероидного средства. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга – Стросса, нельзя ни опровергнуть, ни подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Астатор 5 содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка по 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном дозе фенилаланина 0,842 мг.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные из опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях — ретроспективный сбор данных, и несопоставимые группы сравнения.

Препарат следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Период кормления грудью. Исследования на крысах продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст в грудное молоко у женщин.

Астатор 5 можно применять в период кормления грудью только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами, однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует тщательно разжевывать перед проглатыванием.

Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 жевательную таблетку по 5 мг 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет составляет 1 жевательную таблетку (5 мг) в сутки, принимать вечером. Астатор 5 следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Коррекция дозы для этой возрастной группы не требуется.

Общие рекомендации

Терапевтическое действие лекарственного средства на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием лекарственного средства, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Дозировка для мальчиков и девочек одинакова.

В качестве альтернативного метода лечения вместо низкодозовых ингаляционных кортикостероидов при легкой персистирующей астме

Монтелукаст не рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с умеренной персистирующей астмой. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низкодозовым ингаляционным кортикостероидам у детей с легкой персистирующей астмой следует рассматривать только у пациентов, у которых в последнее время не было серьезных приступов астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, и которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Показания»).

Легкая персистирующая астма определяется как возникновение симптомов астмы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, возникновение ночных симптомов чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, нормальная функция легких в межприступные периоды. Если адекватный контроль астмы не достигнут, в дальнейшем (обычно в течение 1 месяца) необходимо определить необходимость дополнительной или иной противовоспалительной терапии, основываясь на последовательной системе лечения астмы. Состояние пациентов необходимо регулярно оценивать с точки зрения контроля астмы.

Применение лекарственного средства Астатор 5 в зависимости от другого лечения астмы

Когда лекарственное средство Астатор 5 применяется в качестве дополнительной терапии к ингаляционным кортикостероидам, ингаляционные кортикостероиды не следует внезапно заменять лекарственным средством Астатор 5 (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Применяют детям в возрасте от 6 до 14 лет.

Передозировка

Специфической информации о лечении передозировки препарата Астатор 5 нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг в сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг в сутки в течение примерно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали.

При пострегистрационном применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки препарата Астатор 5. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребенка в возрасте 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата Астатор 5, и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст при помощи перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивался в ходе клинических исследований: жевательные таблетки по 5 мг применялись примерно у 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований нижеперечисленные побочные реакции наблюдались часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота определена в соответствии с данными клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Категория отпуска. По рецепту.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Производитель.

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана, Гуджарат 382721, Индия.