Astator 5

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ASTATOR 5

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 tableta contiene montelukast sódico equivalente a 5 mg de montelukast;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, aspartamo (E 951), aroma de cereza, óxido de hierro rojo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas masticables.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas de color rosa (pueden presentarse pequeñas manchas de color rosa oscuro), con línea de fractura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para uso sistémico en enfermedades respiratorias obstructivas. Bloqueadores de los receptores de leucotrienos. Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes que se liberan por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores pro-asmáticos importantes se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas, y provocan respuestas como broncoespasmo, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une con alta selectividad y afinidad a los receptores CysLT1. Según estudios clínicos, el montelukast inhibe el broncoespasmo tras la inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. Se observa broncodilatación durante las 2 horas posteriores a la administración oral; este efecto es aditivo respecto a la broncodilatación provocada por los agonistas β.

El tratamiento con montelukast suprime tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo). En adultos y niños de 2 a 14 años, el montelukast, en comparación con placebo, reduce el número de eosinófilos en sangre periférica y mejora el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa del VEF1 matutino (cambio desde el valor basal del 10,4 % frente al 2,7 %), del pico de flujo espiratorio matutino (PFE) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los parámetros de síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio en % desde el valor basal): para beclometasona inhalada con montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, en el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; en el uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %. En comparación con la beclometasona inhalada (200 μg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio desde el valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, en el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; en el uso de agonista β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, en comparación con la beclometasona, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta clínica similar (es decir, mejoría del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor basal en el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona, mientras que una respuesta similar se alcanzó en el 42 % de los pacientes tratados con montelukast).

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa de la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el PFE: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y una reducción en la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

En un estudio de 12 meses que comparó la eficacia del montelukast y la fluticasona inhalada para el control del asma en niños de 6 a 14 años con asma persistente leve, el montelukast demostró una eficacia no inferior a la de la fluticasona respecto al aumento (en porcentaje) del número de días sin uso de medicamentos de acción rápida para alivio de emergencia (punto final primario). Durante el período medio de 12 meses de tratamiento, el porcentaje de días sin uso de tratamiento de rescate aumentó del 61,6 % al 84,0 % en el grupo de montelukast y del 60,9 % al 86,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento porcentual medio cuadrático (LS) del número de días sin uso de medicamentos de rescate fue estadísticamente significativa (–2,8 con IC del 95 % –4,7; –0,9), pero dentro de los límites preestablecidos de no inferioridad clínica.

El montelukast y la fluticasona también mejoraron el control del asma respecto a las variables secundarias evaluadas durante el período de tratamiento de 12 meses.

El VEF1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del indicador LS respecto al aumento del VEF1 fue de –0,02 l con IC del 95 % (–0,06; 0,02). El aumento medio porcentual desde los valores basales del VEF1 fue del 0,6 % en el grupo de montelukast y del 2,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia del indicador LS respecto al VEF1 ajustado desde el valor basal fue significativa: –2,2 % con IC del 95 % (–3,6; –0,7).

El porcentaje de días con uso de agonista β disminuyó del 38,0 % al 15,4 % en el grupo de montelukast y del 38,5 % al 12,8 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del indicador LS respecto al porcentaje de días con uso de agonista β fue significativa: 2,7 con IC del 95 % (0,9; 4,5).

La proporción de pacientes con crisis de asma (definida como un período de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, visita no planificada al médico, atención de urgencia o hospitalización) fue del 32,2 % en el grupo de montelukast y del 25,6 % en el grupo de fluticasona; la razón de riesgo (IC del 95 %) fue significativa: 1,38 (1,04; 1,84).

La proporción de pacientes que utilizaron corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el período del estudio fue del 17,8 % en el grupo de montelukast y del 10,5 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del indicador LS fue significativa: 7,3 % con IC del 95 % (2,9; 11,7).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BIE) durante un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se mantuvo durante el período de 12 semanas del estudio. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se observó al final del intervalo tras la dosis única diaria.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico que recibían tratamiento actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a 1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonista β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración en ayunas de tabletas recubiertas con película de 10 mg en adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanzó a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y la eficacia se han confirmado en estudios clínicos con tabletas recubiertas con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos. En tabletas masticables de 5 mg, el parámetro Cmax en adultos se alcanzó a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % si se toma con alimentos estándar.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario del montelukast oscila entre 8 y 11 litros de media. En estudios con ratas utilizando montelukast marcado radiactivamente, la travesía de la barrera hematoencefálica fue mínima. Además, 24 horas después de la dosis, las concentraciones del material marcado con radioisótopo en todos los demás tejidos también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza activamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos de montelukast en plasma en estado estacionario no son detectables en adultos ni en pacientes pediátricos.

La enzima principal en el metabolismo del montelukast es el citocromo P450 2C8. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel secundario en su metabolismo, aunque la itraconazol (inhibidor de CYP 3A4) no alteró los parámetros farmacocinéticos del montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast al día.

Según resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

La depuración del montelukast en plasma en voluntarios sanos adultos es de aproximadamente 45 ml/min. Tras la administración oral de montelukast marcado con isótopo, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad oral del montelukast, esto indica que el montelukast y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos) se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adicional en el asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada cuyo control no es adecuado con corticosteroides inhalados, así como en aquellos con control clínico insuficiente del asma mediante agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según sea necesario.

Como alternativa terapéutica en lugar de dosis bajas de corticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve en los que no se han presentado recientemente episodios graves de asma bronquial que requieran tratamiento con corticosteroides orales, y que no pueden utilizar corticosteroides inhalados (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. En pacientes con rinitis alérgica, el riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos puede superar el beneficio del tratamiento, por lo que este medicamento debe utilizarse como terapia de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento Astator 5 puede administrarse junto con otros fármacos habitualmente utilizados para la prevención o el tratamiento prolongado del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de fármacos tales como teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast disminuyó aproximadamente un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante el CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

En estudios in vitro, se ha demostrado que el montelukast es un potente inhibidor de la CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; fármaco metabolizado por CYP 2C8) mostraron que el montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han demostrado que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor grado, de CYP 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa con montelukast y gemfibrol (inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrol aumentó la exposición sistémica al montelukast en 4,4 veces. Aunque no se requiere ajuste de la dosis de montelukast cuando se administra junto con gemfibrol u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, el médico debe considerar el riesgo aumentado de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se espera que ocurran interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración simultánea de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de aplicación.

Se debe advertir a los pacientes que Astator 5 para uso oral nunca debe utilizarse para tratar ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, se deben utilizar agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar inmediatamente a su médico si necesitan una mayor cantidad de agonista β de acción corta de lo habitual.

No se debe sustituir bruscamente los corticosteroides inhalados o orales por el medicamento Astator 5.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse al administrar montelukast de forma concomitante.

Se han notificado reacciones psiconeurológicas como cambios en el comportamiento, depresión y conducta suicida en pacientes de todas las edades que han tomado montelukast (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por lo tanto, el uso de montelukast debe suspenderse si aparecen síntomas psiconeurológicos.

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar atentos a posibles reacciones psiconeurológicas y deben informar a su médico ante cualquier cambio en el comportamiento.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos contra el asma, incluido montelukast, se ha observado eosinofilia sistémica, a veces acompañada de manifestaciones clínicas de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss. El tratamiento de este síndrome se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) han estado asociados con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con corticosteroides. No puede descartarse ni confirmarse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupciones cutáneas vasculíticas, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser reevaluados y su esquema terapéutico debe revisarse.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.

Astator 5 contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que una tableta masticable de 5 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a 0,842 mg.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.
Los datos disponibles procedentes de estudios prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan defectos congénitos significativos en los niños, no han identificado un riesgo asociado al uso del medicamento. Sin embargo, los estudios existentes tienen limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño, en algunos casos recopilación retrospectiva de datos y grupos de comparación no homogéneos.
El medicamento debe utilizarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast penetra en la leche materna. No se sabe si montelukast se excreta en la leche materna humana.
Astator 5 puede utilizarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se espera que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, muy raramente se han notificado casos de somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben masticarse antes de tragar.

Los pacientes con asma y rinitis alérgica (estacional y perenne) deben tomar 1 tableta masticable de 5 mg una vez al día. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Para el tratamiento del asma, la dosis en niños de 6 a 14 años es de 1 tableta masticable (5 mg) al día, tomada por la noche. Astator 5 debe tomarse 1 hora antes de las comidas o 2 horas después de las comidas. No es necesario ajustar la dosis para este grupo de edad.

Recomendaciones generales

El efecto terapéutico del medicamento sobre los parámetros de control del asma se alcanza dentro de las 24 horas. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento, incluso cuando se haya logrado el control del asma, así como durante los períodos de empeoramiento del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal o con alteraciones de la función hepática de leve a moderada. No hay datos disponibles sobre pacientes con alteraciones de la función hepática grave. La dosificación es la misma para niños y niñas.

Como tratamiento alternativo a los corticosteroides inhalados de baja dosis en el asma persistente leve

Montelukast no se recomienda como monoterapia en pacientes con asma persistente moderada. El uso de montelukast como alternativa a los corticosteroides inhalados de baja dosis en niños con asma persistente leve solo debe considerarse en pacientes que no hayan tenido recientemente ataques graves de asma que requieran tratamiento con corticosteroides orales y que no puedan utilizar corticosteroides inhalados (véase la sección «Indicaciones»).

El asma persistente leve se define como la aparición de síntomas de asma más de una vez por semana, pero menos de una vez al día, aparición de síntomas nocturnos más de dos veces al mes, pero menos de una vez por semana, y función pulmonar normal entre episodios. Si no se logra un control adecuado del asma, posteriormente (generalmente dentro de un mes) se debe evaluar la necesidad de una terapia antiinflamatoria adicional o alternativa, basándose en un enfoque escalonado del tratamiento del asma. Es necesario evaluar periódicamente el control del asma en los pacientes.

Uso del medicamento Astator 5 en función de otro tratamiento para el asma

Cuando el medicamento Astator 5 se utiliza como terapia adicional a los corticosteroides inhalados, no se deben sustituir bruscamente los corticosteroides inhalados por el medicamento Astator 5 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

Se administra a niños de 6 a 14 años de edad.

Sobredosis

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Astator 5. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast a pacientes adultos en dosis de hasta 200 mg al día durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg al día durante aproximadamente una semana, sin que se presentaran reacciones adversas clínicamente relevantes.

Durante el uso poscomercialización y en ensayos clínicos, se han notificado casos de sobredosis aguda del medicamento Astator 5. Estos incluyen la ingestión del medicamento por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad en pacientes adultos y niños. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad del medicamento Astator 5 e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Montelukast se evaluó durante estudios clínicos: se administraron tabletas masticables de 5 mg a aproximadamente 1750 niños de entre 6 y 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas con frecuencia (de ≥1/100 a <1/10) en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron tratamiento con placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un pequeño número de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas y utilizando términos especializados en la tabla 2. La frecuencia se determinó según los datos de los estudios clínicos.

Tabla 2

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Fabricante.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.