Astator 5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ASTATOR 5

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa contiene montelukast sodico equivalente a 5 mg di montelukast;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa (croscarmellosa sodica), aspartame (E 951), aroma di ciliegio, ossido di ferro rosso (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde di colore rosa (sono ammesse inclusioni di colore rosa scuro), con linea di rottura su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, e provocano reazioni come broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e incremento del numero di eosinofili.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Negli studi clinici, il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il suo effetto broncodilatatore è osservabile entro 2 ore dalla somministrazione orale ed è additivo rispetto all'effetto broncodilatatore indotto dagli agonisti β.

Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Rispetto al placebo, il montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha significativamente ridotto il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato). Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni, il montelukast, rispetto al placebo, riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico e migliora il controllo clinico dell'asma.

Negli studi condotti su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione rispetto al basale: +10,4% rispetto a +2,7%), della velocità di picco espiratoria (PEFR) mattutina (variazione rispetto al basale: +24,5 l/min rispetto a +3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione rispetto al basale: –26,1% rispetto a –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riferiti dai pazienti è risultato significativamente superiore rispetto al placebo.

Gli studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale rispetto al basale): per il beclometasone inalatorio con montelukast rispetto al solo beclometasone, rispettivamente per il VEMS: 5,43% vs 1,04%; per l'uso di agonisti β: –8,70% vs 2,64%. Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene nel corso di uno studio di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione rispetto al basale per montelukast rispetto a beclometasone, rispettivamente per il VEMS: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti β: –28,28% vs –43,89%). Tuttavia, rispetto al beclometasone, una maggiore proporzione di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile (cioè, mentre il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o superiore rispetto al basale, tale risposta è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con montelukast).

In uno studio di 8 settimane condotto su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha significativamente migliorato, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione rispetto al basale del VEMS: 8,71% vs 4,16%; variazione del PEFR: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di agonisti β su richiesta (variazione rispetto al basale: –11,7% vs +8,2%).

In uno studio di 12 mesi volto a confrontare l'efficacia di montelukast e fluticasona inalatoria nel controllo dell'asma in bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma persistente di grado lieve, il montelukast si è dimostrato non inferiore alla fluticasona riguardo all'aumento (in percentuale) del numero di giorni senza uso di farmaci di sollievo a rapida azione (endpoint primario). Nel periodo medio di trattamento di 12 mesi, la percentuale di giorni senza uso di terapia di soccorso è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasona. La differenza percentuale tra i gruppi nel termine medio quadrato (LS) dell'aumento del numero di giorni senza uso di farmaci di sollievo a rapida azione è risultata statisticamente significativa (–2,8 con IC 95% –4,7; –0,9), ma entro i limiti della non inferiorità clinica prestabilita.

Il montelukast e la fluticasona hanno inoltre migliorato entrambi il controllo dell'asma rispetto alle variabili secondarie valutate durante il periodo di trattamento di 12 mesi.

Il VEMS è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS relativo all'aumento del VEMS è stata di –0,02 l (IC 95% –0,06; 0,02). L'aumento medio percentuale rispetto ai valori basali del VEMS previsto è stato dello 0,6% nel gruppo montelukast e del 2,7% nel gruppo fluticasona. La differenza LS rispetto ai valori basali del VEMS previsto è risultata significativa: –2,2% (IC 95% –3,6; –0,7).

L'indice di giorni con uso di agonisti β è diminuito dal 38,0% al 15,4% nel gruppo montelukast e dal 38,5% al 12,8% nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS relativo alla percentuale di giorni con uso di agonisti β è risultata significativa: 2,7 (IC 95% 0,9; 4,5).

L'indice di pazienti con crisi asmatica (definita come un periodo di peggioramento dell'asma che richiede trattamento con steroidi orali, visite mediche non programmate, cure di emergenza o ricovero) è stato del 32,2% nel gruppo montelukast e del 25,6% nel gruppo fluticasona; il rapporto di rischio (IC 95%) significativo: 1,38 (1,04; 1,84).

L'indice di pazienti che hanno utilizzato corticosteroidi sistemici (principalmente orali) durante il periodo dello studio è stato del 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS è risultata significativa: 7,3% (IC 95% 2,9; 11,7).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per montelukast vs 32,40% per placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato osservato per tutto il periodo di 12 settimane dello studio. Una riduzione del BIE è stata dimostrata anche in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% vs 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 min vs 27,98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

Nei pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, già in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione del VEMS rispetto al basale: +8,55% vs +1,74%; variazione nella riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78% vs +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma è stata raggiunta dopo 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influenza la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg indipendentemente dal momento del pasto. Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto entro 2 ore dall'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con l'assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del montelukast è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Negli studi su ratti con montelukast marcato radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica è risultato minimo. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioisotopicamente 24 ore dopo la dose sono risultate minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast nel plasma allo stato stazionario non sono rilevabili né negli adulti né nei pazienti pediatrici.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno.

Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato con isotopo, l'86% della dose viene escreto nelle feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% nell'urina. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo indica che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Studi su pazienti con compromissione renale non sono stati condotti. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Con l'assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale di pazienti con asma persistente da lieve a moderata non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori e con insufficiente controllo clinico dell’asma mediante agonisti dei recettori β-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno.

Come alternativa terapeutica al posto di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma persistente lieve, nei quali negli ultimi tempi non si sono verificati episodi gravi di asma bronchiale che richiedano l’uso di corticosteroidi per via orale, e nei quali non è possibile utilizzare corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Rimedio dei sintomi della rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica nei pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso del medicinale; pertanto, deve essere utilizzato come trattamento di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Astator 5 può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast è diminuita di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato tramite CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si raccomanda cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato tramite CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influenza in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Gli studi in vitro hanno mostrato che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e in misura minore del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha determinato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che Astator 5 per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma e che devono sempre avere a disposizione un farmaco di emergenza appropriato. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati i β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una maggiore quantità di β-agonista a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve effettuare una sostituzione improvvisa di corticosteroidi inalatori o orali con il medicinale Astator 5.

Non vi sono dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si utilizza montelukast in associazione.

Sono stati riportati eventi psiconeurologici come alterazioni del comportamento, depressione e ideazione suicidaria in pazienti di tutte le fasce d'età in trattamento con montelukast (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali manifestazioni possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, il trattamento con montelukast deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi psiconeurologici.

I pazienti e/o i loro caregiver devono prestare attenzione alla comparsa di eventi psiconeurologici e devono informare il medico di qualsiasi cambiamento nel comportamento.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, incluso montelukast, può verificarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con corticosteroidi. Non è possibile escludere né confermare un legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono considerare la possibilità che nei pazienti si sviluppi eosinofilia, eruzioni cutanee da vasculite, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere rivalutati e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto da acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei.

Astator 5 contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono essere informati che 1 compressa masticabile da 5 mg contiene una quantità di fenilalanina equivalente a 0,842 mg.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili da studi prospettivi e retrospettivi pubblicati sull'uso di montelukast in donne in gravidanza, valutando la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all'uso del farmaco. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione ridotto, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Il farmaco deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Studi su ratto hanno dimostrato che montelukast passa nel latte. Non è noto se montelukast venga escreto nel latte materno nell'uomo.

Astator 5 può essere utilizzato durante l’allattamento solo se strettamente necessario.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non ci si aspetta che montelukast influenzi la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, molto raramente sono stati riportati sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere masticate prima di essere ingerite.

I pazienti affetti da asma e rinite allergica (stagionale e perenne) devono assumere 1 compressa masticabile da 5 mg una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione può essere stabilito individualmente.

Per il trattamento dell’asma, la dose per i bambini di età compresa tra 6 e 14 anni è di 1 compressa masticabile (5 mg) al giorno, da assumere la sera. Astator 5 deve essere assunto 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti. Non è necessario alcun aggiustamento posologico per questa fascia d’età.

Indicazioni generali

L’effetto terapeutico del medicinale sui parametri di controllo dell’asma si manifesta entro 1 giorno. Si raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere il medicinale anche quando si è raggiunto il controllo dell’asma, nonché durante le riacutizzazioni.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica grave. La posologia è la stessa per ragazzi e ragazze.

Come terapia alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nel trattamento dell’asma persistente di grado lieve

Il montelukast non è raccomandato come monoterapia nei pazienti con asma persistente di grado moderato. L’uso del montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini con asma persistente di grado lieve dovrebbe essere considerato solo nei pazienti che non hanno avuto recentemente gravi crisi asmatiche che richiedano l’uso di corticosteroidi per via orale e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedi sezione «Indicazioni»).

L’asma persistente di grado lieve è definita come la comparsa di sintomi asmatici più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana, e funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma, nel periodo successivo (generalmente entro un mese) si dovrà valutare la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o alternativa, sulla base di un approccio graduale al trattamento dell’asma. È necessario effettuare regolarmente la valutazione del controllo dell’asma nei pazienti.

Uso del medicinale Astator 5 in relazione ad altre terapie per l’asma

Quando il medicinale Astator 5 viene utilizzato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori, i corticosteroidi inalatori non devono essere sostituiti bruscamente con il medicinale Astator 5 (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini di età compresa tra 6 e 14 anni.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Astator 5. Negli studi sull’asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg al giorno per 22 settimane in adulti, e in studi a breve termine fino a 900 mg al giorno per circa una settimana, senza che si manifestassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto del medicinale Astator 5. Tali casi comprendono l’assunzione del medicinale da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio ottenuti erano coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano in linea con il profilo di sicurezza di Astator 5 e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici: compresse masticabili da 5 mg sono state somministrate a circa 1750 bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici, con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi e organi e utilizzando termini standardizzati nella Tabella 2. La frequenza è determinata in base ai dati degli studi clinici.

Tabella 2

Termine di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister nella confezione di cartone.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.