Асприкс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АСПРИКС ASPRIX

Состав:

Действующее вещество: ketorolac;

1 флакон содержит кеторолака трометамина 0,63 г

(1 доза содержит 15,75 мг кеторолака трометамина);

Вспомогательные вещества: декспантенол, калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, динатрия эдетат (трилон Б), метилпарабен (метилпарагидроксибензоат) (Е 218), вода очищенная.

Лекарственная форма. Дозированный назальный спрей.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость желтого цвета со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Лекарственное средство АСПРИКС содержит кеторолак — нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВП). Кеторолак представляет собой анальгетик, который ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ) — ранний компонент каскада арахидоновой кислоты, что приводит к снижению синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина.

Кеторолак является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации кеторолака, достигаемые при терапии, вызывают эффекты in vivo. Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку кеторолак является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакокинетика.

Периоды полураспада при интраназальном и внутримышечном введении кеторолака схожи. Биодоступность кеторолака в дозе 31,5 мг при интраназальном введении составляет приблизительно 60 % по сравнению с внутримышечным (см. таблицу).

Фармакокинетические параметры кеторолака после внутримышечного и интраназального введения.

Сmax – максимальная концентрация в плазме крови; tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации; AUC0-∞ – площадь под кривой «концентрация-время»; T1/2 – период полувыведения; СВ – стандартное отклонение.

Абсорбция.

В исследовании, в котором кеторолак (31,5 мг) вводили интраназально здоровым добровольцам 4 раза в сутки в течение 5 дней, показатели Cmax, Tmax и AUC после последней дозы были сопоставимы с результатами, полученными при исследовании однократного введения. Накопление кеторолака у особых групп пациентов, таких как пожилые пациенты, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени, не изучалось.

Распределение.

Сцинтиграфическая оценка распределения кеторолака после интраназального дозирования показала, что большая часть кеторолака локализуется в полости носа и глотке, менее 20 % – в пищеводе и желудке, и нулевая или незначительная концентрация – в лёгких (< 0,5 %).

Средний кажущийся объём распределения (Vβ) кеторолака после полного распределения составлял приблизительно 13 л. Этот параметр был определён по данным однократного введения. Рацемат кеторолака показал высокую способность к связыванию с белками плазмы крови (99,2 %). Однако концентрации в плазме крови выше 10 мкг/мл будут занимать приблизительно 5 % участков связывания альбумина.

Таким образом, несвязанная часть для каждого энантиомера будет оставаться постоянной в пределах терапевтического диапазона. Однако снижение альбумина в сыворотке крови приведёт к повышению концентрации свободного препарата.

Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови. Исследования in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мг/мл) связывание кеторолака снижается приблизительно с 99,2 % до 97,5 %, что может привести к двукратному увеличению уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Исследования in vitro показали, что при достижении концентрации кеторолака в плазме крови 5–10 мкг/мл и связывании варфарина с белками плазмы крови концентрация кеторолака незначительно снижается (99,3 % по сравнению с 99,5 %).

Кеторолак выделяется в грудное молоко.

Метаболизм.

Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы исходного лекарственного средства. Продукты метаболизма и некоторое количество неизменённого препарата выводятся с мочой. В исследованиях на животных и у людей нет доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует печеночные ферменты, способные метаболизировать себя или другие лекарственные средства.

Экскреция.

Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Приблизительно 92 % введённой дозы обнаруживается в моче: 40 % – в виде метаболитов и 60 % – в виде неизменённого кеторолака. Приблизительно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака составляет приблизительно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера – 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пожилые пациенты.

При однократном интраназальном введении кеторолака (31,5 мг) было проведено сравнительное исследование фармакокинетических показателей у пациентов в возрасте ≥ 65 лет и пациентов моложе 65 лет. Влияние кеторолака было увеличено на 23 % у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. После дозирования у пожилых и более молодых взрослых пациентов на 0,75 часа наблюдались пиковые концентрации 2028 нг/мл и 1840 нг/мл соответственно. У пожилых пациентов наблюдался более длительный конечный период полувыведения по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (4,5 часа против 3,3 часа соответственно).

Расовая принадлежность.

Фармакологических различий у пациентов различных рас выявлено не было.

Печеночная недостаточность.

Значения периода полувыведения, AUC∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность.

На основании данных, полученных после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака у пациентов с нарушением функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени тяжести нарушений. Корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек почти отсутствует (r = 0,5).

У пациентов с заболеваниями почек значение AUC∞ каждого из энантиомеров повышается почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака указывает на увеличение несвязанной фракции.

Соотношение AUC∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов оставалось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

Аллергический ринит.

Сравнение фармакокинетики кеторолака у пациентов с аллергическим ринитом с данными предыдущего исследования у здоровых добровольцев не выявило различий, имеющих клиническое значение для безопасности и эффективности применения кеторолака.

Исследования взаимодействия лекарственных средств.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие назальные лекарственные средства.

Было проведено исследование с участием пациентов с симптоматическим аллергическим ринитом для оценки влияния назальных препаратов на основе гидрохлорида оксиметазолина и пропионата флутиказона на фармакокинетику кеторолака.

Пробенецид.

Одновременное применение перорального кеторолака и пробенецида привело к снижению клиренса и объёма распределения кеторолака и значительному повышению его концентрации в плазме крови (общая AUC увеличилась почти в 3 раза – с 5,4 мкг·ч/мл до 17,8 мкг·ч/мл), конечный период полувыведения увеличился почти в 2 раза – с 6,6 часов до 15,1 часа.

Клинические характеристики.

Показания.

Кратковременное лечение боли (до 5 дней) умеренной и умеренно выраженной интенсивности, требующей обезболивания на опиоидном уровне.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку (анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции) или к любому компоненту препарата;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация;
• бронхиальная астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (из-за возможности возникновения тяжелых, иногда летальных, анафилактических реакций);
• не применяют в качестве анальгезирующего средства до и во время хирургического вмешательства;
• не применяют в послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая почечная недостаточность или риск развития почечной недостаточности вследствие снижения объема жидкости;
• не применяют при болях и родах (из-за угнетающего влияния на синтез простагландинов кеторолак может негативно повлиять на кровообращение плода и ингибировать сокращения матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения);
• пациенты с подозреваемым или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения;
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, влияющие на гемостаз.

Кеторолак и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект в отношении кровотечения. Одновременное применение кеторолака и антикоагулянтов повышает риск развития серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС повышает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВС в виде монотерапии.

При одновременном применении кеторолака и пентоксифиллина существует повышенный риск кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно принимающих кеторолак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) на предмет возникновения кровотечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей анальгезирующий эффект, не приводит к большему терапевтическому эффекту, чем применение НПВС отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным увеличением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

Как правило, не рекомендуется одновременное применение кеторолака и ацетилсалициловой кислоты в анальгезирующих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Нельзя применять кеторолак вместо ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и β-блокаторы.

НПВС могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ, БРА и β-блокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или БРА у пожилых пациентов, у пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями функции почек может привести к нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ, БРА или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ или БРА у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также постмаркетинговые наблюдения показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и тиазидных диуретиков. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков почечной недостаточности, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Сообщалось, что одновременное применение кеторолака с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению его периода полувыведения.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Литий.

НПВС вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат.

Одновременное применение НПВС и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

Одновременное применение кеторолака с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков нарушения функции почек.

НПВС и салицилаты.

Одновременное применение кеторолака с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизал и салсалат) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кеторолака с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед.

Одновременное применение кеторолака и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении кеторолака и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует контролировать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВС, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Пробенецид.

Совместный прием кеторолака и пробенецида приводит к повышению его плазменных уровней и периода полувыведения.

Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано.

Противоэпилептические препараты.

Сообщалось о редких спорадических случаях судорог при одновременном применении кеторолака и противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин).

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с противоэпилептическими препаратами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения судорог.

Психотропные средства.

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с психотропными средствами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения галлюцинаций.

Неполяризующие миорелаксанты.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака и неполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Официальных исследований совместного применения кеторолака и миорелаксантов не проводилось.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с неполяризующими миорелаксантами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения апноэ.

Особенности применения.

Кардиоваскулярные и тромботические эффекты.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьёзных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели ещё более высокую абсолютную частоту серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как кеторолак, повышает риск серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенное количество случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда.

В ходе обсервационных исследований, проведённых Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же группе среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырёх последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяли НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения лекарственного средства АСПРИКС пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков ишемии сердца.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Препарат противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением и пациентам с недавними желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»). Кеторолак может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, включая воспаление, кровотечение, язву и перфорацию пищевода, желудка, кишечника, которые могут быть летальными. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, которые применяют препарат, в любое время (с симптомами-предвестниками или без них). Только у одного из пяти пациентов, которые применяли НПВП, возникшие серьёзные симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются симптоматическими. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация возникали приблизительно у 1 % пациентов, которые получали лечение НПВП в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые получали лечение НПВП в течение одного года. Но побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации.

Пациенты с ранее перенесённой язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением, которые получали лечение НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, которые не имели такого фактора риска. Другими факторами, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, являются более длительная терапия НПВП, одновременное применение пероральных кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях из-за заболеваний желудочно-кишечного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов младшего возраста. Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• пациентам из группы риска, для которых ожидаемая польза не превышает риск возникновения кровотечения, назначить альтернативный вид терапии, к которой не входят НПВП (препарат противопоказан пациентам с активным желудочно-кишечным кровотечением);
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• при возникновении нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта немедленно отменить препарат;
• пациенты, которые применяют низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, должны находиться под постоянным наблюдением врача из-за риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения;
• с осторожностью применять препарат пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения.

Применение пациентам с нарушениями функции печени.

Значительные повышения АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжёлых печеночных реакций, включая летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение показателей АЛТ и АСТ (менее чем в 3 раза выше нормы) наблюдалось у 15 % пациентов, которые применяли НПВП, включая кеторолак.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, боль в правом подреберье и симптомы гриппа). Применение кеторолака отменяют при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений, таких как эозинофилия, сыпь.

Артериальная гипертензия.

Применение НПВП, включая кеторолак, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможен рост частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность и отёки.

Результаты совместного мета-анализа «Trialists’ Collaboration» и результаты рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отёки. Применение кеторолака может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения лекарственного средства АСПРИКС пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

Кеторолак и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Пациенты со сниженным клиренсом креатинина будут иметь сниженный клиренс препарата. Лекарственное средство АСПРИКС противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Нефротоксичность.

Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, — уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушения функции почек, дегидратацию, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, а также пациенты пожилого возраста. Отмена применения препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении кеторолака пациентам с прогрессирующим заболеванием почек. Влияние кеторолака на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства АСПРИКС следует скорректировать дегидратацию или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, дегидратацией или гиповолемией во время применения лекарственного средства АСПРИКС следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Гиперкалиемия.

Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероновым состоянием.

Анафилактические реакции.

Применение кеторолака было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к кеторолаку или без неё, а также у пациентов с аспириновой астмой. При возникновении анафилактических реакций необходимо обратиться за медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложнённый носовыми полипами; тяжёлый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрёстная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства АСПРИКС противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства АСПРИКС пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьёзные кожные реакции.

Кеторолак может вызывать развитие серьёзных побочных реакций со стороны кожи, таких как экссудативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, что может быть летальным. Эти серьёзные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьёзных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства АСПРИКС при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Кеторолак противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьёзных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода.

Кеторолак может вызывать преждевременное закрытие артериального протока, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности) (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Гематологическая токсичность.

У пациентов, которые применяли НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который ещё полностью не описан. Если у пациента при применении кеторолака имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. Противопоказано применение кеторолака пациентам с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Кеторолак может повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свёртывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и СИОЗСН, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов), варфарина и декстрана не проводились, поэтому такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение пользы и рисков и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака следует пристально наблюдать. Серьёзные побочные реакции, связанные с возникновением кровотечения, чаще встречались у пациентов, которые применяли кеторолак, по сравнению с теми, которые применяли плацебо. Клинические исследования и опыт постмаркетинговой терапии кеторолаком (внутримышечное и внутривенное введение) свидетельствуют о послеоперационных гематомах и появлении кровотечения в ране при периоперационном применении. Поэтому применять лекарственное средство АСПРИКС в послеоперационном периоде необходимо с осторожностью, особенно пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения.

Маскирование воспаления и повышенной температуры.

Фармакологическая активность кеторолака, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов.

Поскольку серьёзные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые применяют препарат в течение длительного периода, с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на глаза.

Необходимо избегать контакта лекарственного средства АСПРИКС с глазами. При попадании препарата в глаза необходимо промыть их водой или солевым раствором. В случае раздражения глаз, которое не исчезает в течение одного часа, необходимо обратиться к врачу.

Ограничения по применению.

Общая продолжительность применения лекарственного средства АСПРИКС отдельно или последовательно с другими формами кеторолака не должна превышать 5 дней. Лекарственное средство АСПРИКС не следует применять одновременно с другими формами кеторолака или другими НПВП.

Пациенты пожилого возраста.

Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьёзных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек. Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития побочных реакций. Узнав ответ пациента на начальную терапию лекарственным средством АСПРИКС, необходимо скорректировать дозу и частоту применения в соответствии с особенностями пациента. Известно, что кеторолак и его метаболиты в значительной степени выделяются почками, поэтому риск возникновения побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, поскольку они имеют больший риск снижения функции почек. Необходимо проводить постоянный мониторинг функции почек.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Применение кеторолака в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности).

Исследования применения кеторолака беременным женщинам не проводились. Данные обсервационных исследований о потенциальных эмбриофетальных рисках применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности являются неподтверждёнными.

В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4 % значительных врождённых дефектов и 15–20 % потери плода во время беременности.

В репродуктивных исследованиях на животных у кроликов и крыс, которым применяли кеторолак в дозах в 0,6 и 1,5 раза выше максимальной рекомендованной интраназальной дозы для человека, составляющей 31,5 мг 4 раза в сутки, не было выявлено тератогенности и других неблагоприятных результатов развития плода.

Исходя из данных, полученных на животных, было доказано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например кеторолака, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Роды и родовые схватки.

Исследования влияния кеторолака на роды или родовые схватки не проводились. В исследованиях на животных кеторолак ингибировал синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека.

Отсутствуют адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака беременным женщинам.

Данные, полученные для животных.

Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака 3,6 мг/кг (в 0,6 раза выше системного воздействия на человека при рекомендованной максимальной интраназальной дозе, составляющей 31,5 мг в сутки, исходя из AUC) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,5 раза выше по AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности и других неблагоприятных результатов развития. Поскольку дозы для животных были ограничены токсичностью для матери, невозможно достаточно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека при применении кеторолака.

Грудное вскармливание.

Кеторолак выделяется в грудное молоко. Пользу для здоровья и развития ребёнка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными эффектами кеторолака или влиянием основного заболевания матери на новорождённого.

Применять лекарственное средство АСПРИКС женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Наличие информации не продемонстрировало случаев каких-либо конкретных побочных эффектов у грудных детей. При возникновении любых побочных реакций необходимо обратиться к врачу.

Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 матерей, которые кормили грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределёнными (менее 5 мг/мл) у 4 пациентов. После однократного введения 10 мг кеторолака наблюдалась максимальная его концентрация в молоке — 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составляло 0,037.

После суточного дозирования кеторолака (10 мг каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме — 0,025. При условии ежедневного потребления 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для новорождённых, составляющая 0,00263 мг/кг — 0,4 % от дозы, скорректированной с учётом массы тела матери.

Фертильность.

Исходя из того, что механизм действия кеторолака опосредован простагландинами, применение препарата может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли кеторолак, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака у женщин, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет на управление автотранспортом и работу с другими механизмами. Однако следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство АСПРИКС рекомендуется только для кратковременного применения (до 5 суток). С целью минимизации побочных эффектов препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение кратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат не следует применять одновременно с другими формами кеторолака трометамина или с другими НПВП (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 126 мг (4 рекомендуемые дозы).

Взрослые пациенты с массой тела менее 50 кг.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Пациенты с нарушением функции почек.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Инструкция по применению.

Для более эффективного действия спрея АСПРИКС перед его применением следует очистить носовые ходы (мягко высморкаться).

Перед использованием снять защитное полукольцо.

Перед первым применением препарата следует 5 раз нажать на распылитель, направляя струю в воздух, до появления равномерного облака спрея. Теперь препарат готов к применению.

Если с момента последнего применения препарата прошло более суток, первое распыление следует провести в воздух, чтобы избежать применения неполной дозы.

При применении флакон следует держать распылителем вверх.

Наклонить голову немного вперед, ввести распылитель в левую ноздрю, слегка наклонив наконечник распылителя от центра носа, и произвести одно нажатие, затем повторить то же самое в правую ноздрю.

Для предотвращения несанкционированного нажатия после использования надеть защитное полукольцо.

Флакон следует хранить в прохладном, защищенном от света месте (см. раздел «Условия хранения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались, поэтому АСПРИКС не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и, как правило, обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома.

В ходе клинических исследований случаев передозировки кеторолаком зарегистрировано не было. В контролируемых исследованиях при передозировке с применением внутримышечной инъекции кеторолака в дозе 360 мг, применяемой ежедневно в течение 5 дней (что приблизительно в 3 раза превышает максимальную суточную дозу кеторолака), наблюдались случаи боли в животе и язвенной болезни желудка, которые исчезали после прекращения применения лекарственного средства.

Отдельные случаи передозировки кеторолака по-разному были связаны с возникновением боли в желудке, тошноты, рвоты, гипервентиляции, язвенной болезни и/или эрозивного гастрита, нарушения функции почек.

После передозировки препарата пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г) и/или осмотическое слабительное у пациентов, у которых в течение 4 часов после введения инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также у пациентов с тяжелой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную в 5–10 раз).

Форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой степени связывания с белками.

Побочные реакции.

Опыт клинических исследований.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций при клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным при клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такую же частоту на практике.

По данным клинических исследований наиболее распространенными побочными реакциями, которые регистрировались у пациентов, принимавших кеторолак, были дискомфорт в носу или раздражение. Эти побочные реакции обычно были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства, были дискомфорт в носу или боль в носу (риналгия).

Побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях с другими дозами и лекарственными формами кеторолака или другими НПВП.

Скорость возникновения побочных реакций увеличивается при применении более высоких доз кеторолака. Необходимо внимательно наблюдать за серьезными осложнениями, которые могут наблюдаться при применении кеторолака, а именно: язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При неправильном применении кеторолака вышеуказанные осложнения могут иметь серьезные последствия.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, которые принимали кеторолак или другие НПВП:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в желудке-кишечнике, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота.

Другие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, звон в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, повышенное потоотделение.

Отдельные побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, которые принимали кеторолак или другие НПВП:

Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, бледность, тахикардия, синкопе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, повышенная жажда, гастрит, глоссит, рвота с кровью, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ: изменения массы тела.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушение мышления, тревожность, недомогание, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, неспособность сосредоточиться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, удушье, отек легких, ринит.

Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

Послепродажный опыт.

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения кеторолака или других НПВП. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества населения, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности, такие как анафилаксия, которая может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в грудной клетке, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экссудативный дерматит, многоформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анем游戏副本

Состав:

действующее вещество: ketorolac;

1 флакон содержит кеторолака трометамина 0,63 г

(1 доза содержит 15,75 мг кеторолака трометамина);

вспомогательные вещества: декспантенол, калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, динатрия эдетат (трилон Б), метилпарабен (метилпарагидроксибензоат) (Е 218), вода очищенная.

Лекарственная форма. Спрей назальный дозированный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость жёлтого цвета со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Лекарственное средство АСПРИКС содержит кеторолак — нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВП). Кеторолак представляет собой анальгетик, который ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ) — ранний компонент каскада арахидоновой кислоты, что приводит к снижению синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина.

Кеторолак является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации кеторолака, достигаемые при лечении, вызывают эффекты in vivo. Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку кеторолак является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакокинетика.

Периоды полувыведения при интраназальном и внутримышечном введении кеторолака схожи. Биодоступность кеторолака в дозе 31,5 мг при интраназальном введении составляет приблизительно 60 % по сравнению с внутримышечным (см. таблицу).

Фармакокинетические параметры кеторолака после внутримышечного и интраназального введения.

Сmax – максимальная концентрация в плазме крови; tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации; AUC0-∞ – площадь под кривой «концентрация-время»; T1/2 – период полувыведения; СВ – стандартное отклонение.

Абсорбция.

В исследовании, в котором кеторолак (31,5 мг) вводили интраназально здоровым добровольцам 4 раза в сутки в течение 5 дней, показатели Cmax, Tmax и AUC после последней дозы были сопоставимы с результатами, полученными при исследовании однократного введения. Накопление кеторолака в особых группах пациентов, таких как пожилые пациенты, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени, не изучалось.

Распределение.

Сцинтиграфическая оценка распределения кеторолака после интраназального дозирования показала, что большая часть кеторолака локализуется в полости носа и глотке, менее 20 % локализуется в пищеводе и желудке, и нулевая или незначительная его часть – в лёгких (< 0,5 %).

Средний объём распределения (Vβ) кеторолака после полного распределения составлял приблизительно 13 л. Этот параметр был определён по данным однократного введения. Рацемат кеторолака демонстрирует высокую способность к связыванию с белками плазмы крови (99,2 %). Однако при концентрациях в плазме крови выше 10 мкг/мл около 5 % сайтов связывания альбумина будут заняты.

Таким образом, несвязанная фракция для каждого энантиомера будет оставаться постоянной в пределах терапевтического диапазона. Однако снижение уровня альбумина в сыворотке крови приведёт к повышению концентрации свободного препарата.

Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови. Исследования in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мг/мл) связывание кеторолака снижается примерно с 99,2 % до 97,5 %, что может привести к двукратному увеличению уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Исследования in vitro показали, что при достижении концентрации кеторолака в плазме крови 5–10 мкг/мл и связывании варфарина с белками плазмы крови концентрация кеторолака снижается незначительно (99,3 % по сравнению с 99,5 %).

Кеторолак выделяется с грудным молоком.

Метаболизм.

Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы исходного лекарственного средства. Продукты метаболизма и некоторое количество неизменённого препарата выводятся с мочой. В исследованиях на животных и с участием людей нет доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует печеночные ферменты, способные метаболизировать себя или другие лекарственные средства.

Экскреция.

Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Приблизительно 92 % введённой дозы определяется в моче: 40 % – в виде метаболитов и 60 % – в виде неизменённого кеторолака. Приблизительно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится в два раза быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака составляет приблизительно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера – 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пожилые пациенты.

При однократном интраназальном введении кеторолака (31,5 мг) было проведено сравнительное исследование фармакокинетических показателей у пациентов в возрасте ≥ 65 лет и пациентов младше 65 лет. Влияние кеторолака было увеличено на 23 % у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет. После дозирования у пожилых и молодых взрослых пациентов на 0,75 часа наблюдались пиковые концентрации 2028 нг/мл и 1840 нг/мл соответственно. У пожилых пациентов наблюдался более продолжительный конечный период полувыведения по сравнению с молодыми взрослыми пациентами (4,5 часа против 3,3 часа соответственно).

Расовая принадлежность.

Фармакологических различий у пациентов различных рас не выявлено.

Печеночная недостаточность.

Значения периода полувыведения, AUC∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность.

На основании данных, полученных после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака у пациентов с нарушением функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени тяжести нарушений. Корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек почти отсутствует (r = 0,5).

У пациентов с заболеваниями почек значения AUC∞ каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака указывает на повышение несвязанной фракции.

Соотношение AUC∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов оставалось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

Аллергический ринит.

Сравнение фармакокинетики кеторолака у пациентов с аллергическим ринитом с данными предыдущего исследования у здоровых добровольцев не выявило различий, имеющих клиническое значение для уровня безопасности и эффективности применения кеторолака.

Исследования взаимодействия лекарственных средств.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие назальные лекарственные средства.

Было проведено исследование с участием пациентов с симптоматическим аллергическим ринитом для оценки влияния назальных лекарственных средств на основе гидрохлорида оксиметазолина и пропионата флутиказона на фармакокинетику кеторолака.

Пробенецид.

Одновременное применение перорального кеторолака и пробенецида привело к снижению клиренса и объёма распределения кеторолака и значительному повышению его концентрации в плазме крови (общая AUC увеличилась почти в 3 раза – с 5,4 мкг·ч/мл до 17,8 мкг·ч/мл), конечный период полувыведения увеличился почти в 2 раза – с 6,6 часов до 15,1 часа.

Клинические характеристики.

Показания.

Кратковременное лечение боли (до 5 дней) умеренной и умеренно выраженной интенсивности, требующей обезболивания на опиоидном уровне.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку (анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции) или к любому компоненту препарата;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация;
• бронхиальная астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (из-за возможности развития тяжелых, иногда летальных, анафилактических реакций);
• не применяют в качестве анальгезирующего средства до и во время хирургического вмешательства;
• не применяют в послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая почечная недостаточность или риск развития почечной недостаточности вследствие снижения объема жидкости;
• не применяют при болях и родах (из-за угнетающего влияния кеторолака на синтез простагландинов, что может негативно повлиять на кровообращение плода и подавить сокращения матки, тем самым увеличивая риск развития маточного кровотечения);
• пациенты с подозреваемым или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения;
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, влияющие на гемостаз.

Кеторолак и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект в отношении кровотечения. Одновременное применение кеторолака и антикоагулянтов увеличивает риск развития серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП увеличивает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

При одновременном применении кеторолака и пентоксифиллина существует повышенный риск кровотечения.

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют кеторолак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) на предмет возникновения кровотечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей анальгезирующий эффект, не обеспечивает большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным увеличением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

Как правило, не рекомендуется одновременное применение кеторолака и ацетилсалициловой кислоты в анальгезирующих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Нельзя применять кеторолак вместо ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и β-блокаторы.

НПВП могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ, БРА и β-блокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или БРА у пожилых пациентов, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями функции почек может привести к нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ, БРА или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ или БРА у пожилых пациентов и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет появления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также постмаркетинговые наблюдения показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и тиазидных диуретиков. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков почечной недостаточности, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Сообщалось, что одновременное применение кеторолака с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению его периода полувыведения.

При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Литий.

НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат.

Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

Одновременное применение кеторолака с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков нарушения функции почек.

НПВП и салицилаты.

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизал и салсалат) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед.

Одновременное применение кеторолака и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении кеторолака и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует контролировать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Пробенецид.

Совместный прием кеторолака и пробенецида приводит к повышению его плазменных уровней и периода полувыведения.

Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано.

Противоэпилептические препараты.

Сообщалось о единичных спорадических случаях судорог во время одновременного применения кеторолака и противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин).

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с противоэпилептическими препаратами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения судорог.

Психотропные средства.

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с психотропными средствами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения галлюцинаций.

Неполяризующие миорелаксанты.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака и неполяризующих миорелаксантов, приводившего к апноэ. Официальных исследований совместного применения кеторолака и миорелаксантов не проводилось.

Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с неполяризующими миорелаксантами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения апноэ.

Особенности применения.

Кардиоваскулярные и тромботические эффекты.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, не существует. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как кеторолак, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенное количество случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда.

В ходе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было показано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же группе среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяли НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения лекарственного средства АСПРИКС пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков ишемии сердца.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Препарат противопоказан пациентам с активной пептической язвой и/или желудочно-кишечным кровотечением и пациентам с недавними желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»). Кеторолак может вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, включая воспаление, кровотечение, язву и перфорацию пищевода, желудка, кишечника, которые могут быть летальными. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, которые применяют препарат, в любое время (с симптомами-предвестниками или без них). Только у одного из пяти пациентов, которые применяли НПВП, возникшие серьезные симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются симптоматичными. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация возникали приблизительно у 1 % пациентов, которые получали лечение НПВП в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые получали лечение НПВП в течение одного года. Но побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации.

Пациенты с ранее перенесенной язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением, которые получали лечение НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, которые не имели такого фактора риска. Другими факторами, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, являются более длительная терапия НПВП, одновременное применение пероральных кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях из-за заболеваний желудочно-кишечного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов более молодого возраста. Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• пациентам из группы риска, для которых ожидаемая польза не превышает риск возникновения кровотечения, назначить альтернативный вид терапии, к которой не относятся НПВП (препарат противопоказан пациентам с активным желудочно-кишечным кровотечением);
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• при возникновении нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта немедленно отменить препарат;
• пациенты, которые применяют низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, должны находиться под постоянным наблюдением врача из-за риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения;
• с осторожностью применять препарат пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения.

Применение пациентам с нарушениями функции печени.

Значительные повышения АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжелых печеночных реакций, включая летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение показателей АЛТ и АСТ (менее чем в 3 раза выше нормы) наблюдалось у 15 % пациентов, которые применяли НПВП, включая кеторолак.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, утомляемость, слабость, диарея, зуд, желтуха, боль в правом подреберье и симптомы гриппа). Применение кеторолака отменяют при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений, таких как эозинофилия, сыпь.

Артериальная гипертензия.

Применение НПВП, включая кеторолак, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможное повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики тиазидной группы или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность и отеки.

Результаты совместного мета-анализа «Trialists’ Collaboration» и результаты рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение кеторолака может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения лекарственного средства АСПРИКС пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

Кеторолак и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Пациенты со сниженным клиренсом креатинина будут иметь сниженный клиренс препарата. Лекарственное средство АСПРИКС противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Нефротоксичность.

Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, — уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушения функции почек, дегидратацию, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение применения препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении кеторолака пациентам с прогрессирующим заболеванием почек. Влияние кеторолака на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства АСПРИКС следует скорректировать дегидратацию или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, дегидратацией или гиповолемией во время применения лекарственного средства АСПРИКС следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лекарственное средство АСПРИКС применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Гиперкалиемия.

Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероновым состоянием.

Анафилактические реакции.

Применение кеторолака было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к кеторолаку или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. При возникновении анафилактических реакций необходимо обратиться за медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства АСПРИКС противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства АСПРИКС пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции.

Кеторолак может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, что может быть летальным. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства АСПРИКС при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Кеторолак противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода.

Кеторолак может вызывать преждевременное закрытие артериального протока, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность.

У пациентов, которые применяли НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении кеторолака имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. Противопоказано применение кеторолака пациентам с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Кеторолак может повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и СИОЗСН, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов), варфарина и декстрана не проводились, поэтому такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение пользы и рисков и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, которые негативно влияют на гемостаз, при применении кеторолака следует внимательно наблюдать. Серьезные побочные реакции, связанные с возникновением кровотечения, чаще встречались у пациентов, которые применяли кеторолак, по сравнению с теми, которые применяли плацебо. Клинические исследования и опыт постмаркетинговой терапии кеторолаком (внутримышечное и внутривенное введение) свидетельствуют о послеоперационных гематомах и появлении кровотечения в ране при периоперационном применении. Поэтому применять лекарственное средство АСПРИКС в послеоперационном периоде необходимо с осторожностью, особенно пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения.

Маскирование воспаления и повышенной температуры.

Фармакологическая активность кеторолака, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов.

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые применяют препарат в течение длительного периода, с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на глаза.

Необходимо избегать контакта лекарственного средства АСПРИКС с глазами. При попадании препарата в глаза необходимо промыть их водой или солевым раствором. В случае раздражения глаз, которое не проходит в течение одного часа, необходимо обратиться к врачу.

Ограничения по применению.

Общая продолжительность применения лекарственного средства АСПРИКС отдельно или последовательно с другими формами кеторолака не должна превышать 5 дней. Лекарственное средство АСПРИКС не следует применять одновременно с другими формами кеторолака или другими НПВП.

Пациенты пожилого возраста.

Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами более молодого возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, связанных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек. Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития побочных реакций. Узнав ответ пациента на начальную терапию лекарственным средством АСПРИКС, необходимо скорректировать дозу и частоту применения в соответствии с особенностями пациента. Известно, что кеторолак и его метаболиты в значительной степени выделяются почками, поэтому риск возникновения побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, поскольку они имеют больший риск снижения функции почек. Необходимо проводить постоянный мониторинг функции почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение кеторолака в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности).

Исследования применения кеторолака беременным женщинам не проводились. Данные обсервационных исследований о потенциальных эмбриофетальных рисках применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности являются неубедительными.

В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4 % значительных врожденных дефектов и 15–20 % потери плода во время беременности.

В репродуктивных исследованиях на животных у кроликов и крыс, которым применяли кеторолак в дозах в 0,6 и 1,5 раза выше максимальной рекомендованной интраназальной дозы для человека, составляющей 31,5 мг 4 раза в сутки, не было выявлено тератогенности и других неблагоприятных результатов развития плода.

Исходя из данных, полученных на животных, было доказано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например кеторолака, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Роды и родовые схватки.

Исследования влияния кеторолака на роды или родовые схватки не проводились. В исследованиях на животных кеторолак ингибировал синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека.

Отсутствуют адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака беременным женщинам.

Данные, полученные для животных.

Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака 3,6 мг/кг (в 0,6 раза выше системного воздействия на человека при рекомендованной максимальной интраназальной дозе, составляющей 31,5 мг в сутки, исходя из AUC) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,5 раза выше по AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности и других неблагоприятных результатов развития. Поскольку дозы для животных были ограничены токсичностью для матери, невозможно достаточно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека при применении кеторолака.

Кормление грудью.

Кеторолак выделяется в грудное молоко. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными эффектами кеторолака или влиянием основного заболевания матери на новорожденного.

Применять лекарственное средство АСПРИКС женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Наличие информации не продемонстрировало случаев каких-либо конкретных побочных эффектов у грудных детей. При возникновении каких-либо побочных реакций необходимо обратиться к врачу.

Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 матерей, которые кормили грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределенными (менее 5 мг/мл) у 4 пациентов. После однократного введения 10 мг кеторолака наблюдалась максимальная его концентрация в молоке — 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составляло 0,037.

После суточного дозирования кеторолака (10 мг каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме — 0,025. При условии ежедневного применения 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для новорожденных, составляющая 0,00263 мг/кг — 0,4 % от дозы, скорректированной с учетом массы тела матери.

Фертильность.

Исходя из того, что механизм действия кеторолака опосредован простагландинами, применение препарата может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли кеторолак, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака у женщин, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет на управление автотранспортом и работу с другими механизмами. Но следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство АСПРИКС рекомендуется только для кратковременного применения (до 5 суток). С целью минимизации побочных эффектов препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение кратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат не следует применять одновременно с другими формами кеторолака трометамина или с другими НПВП (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 126 мг (4 рекомендуемые дозы).

Взрослые пациенты с массой тела менее 50 кг.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Пациенты с нарушением функции почек.

Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, т.е. по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы).

Инструкция по применению.

Для более эффективного действия спрея АСПРИКС перед его применением следует очистить ноздри (мягко высморкаться).

Перед использованием снять защитное полукольцо.

Перед первым применением препарата необходимо 5 раз нажать на распылитель, направляя струю в воздух, пока не образуется равномерное облако спрея. Теперь препарат готов к применению.

Если с момента последнего применения препарата прошло более суток, первое распыление следует провести в воздух, чтобы избежать применения неполной дозы.

При применении флакон следует держать распылителем вверх.

Наклонить голову немного вперед, ввести распылитель в левую ноздрю, слегка наклонив наконечник распылителя от центра носа, и сделать одно нажатие, затем повторить то же самое в правую ноздрю.

Для предотвращения несанкционированного нажатия после использования надеть защитное полукольцо.

Флакон следует хранить в прохладном, защищенном от света месте (см. раздел «Условия хранения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались, поэтому АСПРИКС не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и, как правило, обратимы при проведении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома.

В ходе клинических исследований случаев передозировки кеторолаком зарегистрировано не было. В контролируемых исследованиях при передозировке с применением внутримышечной инъекции кеторолака в дозе 360 мг, применяемой ежедневно в течение 5 дней (что приблизительно в 3 раза превышает максимальную суточную дозу кеторолака), наблюдались случаи боли в животе и язвенной болезни желудка, которые проходили после прекращения применения препарата.

Отдельные случаи передозировки кеторолака были связаны с возникновением боли в желудке, тошноты, рвоты, гипервентиляции, язвенной болезни и/или эрозивного гастрита, нарушения функции почек.

После передозировки препаратом пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение 4 часов после инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную в 5–10 раз).

Форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой степени связывания с белками.

Побочные реакции.

Опыт клинических исследований.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

По данным клинических исследований наиболее распространенными побочными реакциями, регистрировавшимися у пациентов, применявших кеторолак, были дискомфорт в носу или раздражение. Эти побочные реакции обычно были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения лекарственного средства, были дискомфорт в носу или боль в носу (риналгия).

Побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях с другими дозами и лекарственными формами кеторолака или другими НПВП.

Скорость возникновения побочных реакций увеличивается при применении более высоких доз кеторолака. Необходимо внимательно следить за серьезными осложнениями, которые могут наблюдаться при применении кеторолака, а именно: язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При неправильном применении кеторолака вышеуказанные осложнения могут иметь серьезные последствия.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, применявших кеторолак или другие НПВП:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в желудке и кишечнике, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота.

Другие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, шум в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, повышенное потоотделение.

Отдельные побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, применявших кеторолак или другие НПВП:

Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, бледность, тахикардия, обморок.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, усиленная жажда, гастрит, глоссит, рвота с кровью, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ: изменения массы тела.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушение мышления, тревожность, недомогание, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, неспособность сосредоточиться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, удушье, отек легких, ринит.

Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

Послепродажный опыт.

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения кеторолака или других НПВП. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества населения, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, которая может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в грудной клетке, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экссудативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови).

Нарушения метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

Специфические реакции: конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитический уремический синдром.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 мл (40 доз) в флаконах из светозащитного стекла в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).