Aspriks

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ASPRIX ASPRIX

Composizione:

Principio attivo: ketorolac;

1 flacone contiene ketorolac trometamolo 0,63 g

(1 dose contiene 15,75 mg di ketorolac trometamolo);

Eccipienti: dexpanthenol, potassio diidrogenofosfato, sodio idrossido, edetato disodico (tirone B), metilparabene (metilparaidrossibenzoato) (E 218), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Spray nasale dosato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo con odore specifico.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il sistema muscolo-scheletrico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti affini. Ketorolac. Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il medicinale Aspriks contiene chetorolac – un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS). Il chetorolac è un analgesico che inibisce l'enzima cicloossigenasi (COX), un componente precoce della cascata dell'acido arachidonico, determinando una riduzione della sintesi di prostaglandine, trombossani e prostaciclina.

Il chetorolac è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di chetorolac raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo. Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, in modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il chetorolac è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione può essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Farmacocinetica.

I tempi di dimezzamento dopo somministrazione intranasale e intramuscolare di chetorolac sono simili. La biodisponibilità del chetorolac alla dose di 31,5 mg dopo somministrazione intranasale è di circa il 60% rispetto a quella intramuscolare (vedere tabella).

Parametri farmacocinetici del chetorolac dopo somministrazione intramuscolare e intranasale.

Ketorolac	Cmax (CV) ng/ml	tmax (intervallo) ore	AUC0-∞ (CV) ng . ora/ml	T1/2 (CV) ore
Endomuscolare 30 mg (1,0 ml di soluzione 30 mg/ml)	2382,2 (432,7)	0,75 (0,25-1,03)	11152,8 (4260,1)	4,80 (1,18)
Intranasale 31,5 mg (2 x 100 µl di soluzione al 15 %)	1805,8 (882,8)	0,75 (0,50-2,00)	7477,3 (3654,4)	5,24 (1,33)
Endomuscolare 15 mg (0,5 ml di soluzione 30 mg/ml)	1163,4 (279,9)	0,75 (0,25-1,50)	5196,3 (2076,7)	5,00 (1,72)

Cmax – concentrazione massima nel plasma sanguigno; tmax – tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima; AUC0-∞ – area sotto la curva concentrazione-tempo; T1/2 – emivita; CV – deviazione standard.

Assorbimento.

In uno studio in cui ketorolac (31,5 mg) è stato somministrato per via intranasale a volontari sani 4 volte al giorno per 5 giorni, i parametri Cmax, Tmax e AUC dopo la dose finale erano paragonabili ai risultati ottenuti nello studio con somministrazione singola. L’accumulo di ketorolac in particolari gruppi di pazienti, come pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica, non è stato studiato.

Distribuzione.

La valutazione scintigrafica della distribuzione del ketorolac dopo somministrazione intranasale ha mostrato che la maggior parte del ketorolac si localizza nella cavità nasale e nella faringe, meno del 20% si localizza nell'esofago e nello stomaco e una quantità nulla o trascurabile nei polmoni (< 0,5%).

Il volume apparente medio (Vβ) del ketorolac dopo distribuzione completa era di circa 13 l. Questo parametro è stato determinato dai dati di somministrazione singola. Il raccemato di ketorolac ha mostrato un'elevata capacità di legame alle proteine plasmatiche (99,2%). Tuttavia, concentrazioni nel plasma superiori a 10 µg/ml occuperanno circa il 5% dei siti di legame dell'albumina.

Di conseguenza, la frazione non legata per ciascun enantiomero sarà costante nell'intervallo terapeutico. Tuttavia, una riduzione dell'albumina nel siero porterà ad un aumento della concentrazione del farmaco libero.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non influenzano il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno mostrato che a concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 µg/ml) il legame del ketorolac diminuisce da 99,2% a 97,5%, con un possibile raddoppio del livello di ketorolac libero nel plasma. Studi in vitro hanno mostrato che raggiungendo concentrazioni di ketorolac nel plasma di 5–10 µg/ml e con il legame del warfarin alle proteine plasmatiche, la concentrazione di ketorolac legato diminuisce lievemente (99,3% rispetto a 99,5%).

Il ketorolac viene escreto nel latte materno.

Metabolismo.

Il ketorolac è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del farmaco originale. I metaboliti e una certa quantità di farmaco invariato vengono escreti nelle urine. Negli studi sugli animali e negli studi clinici non ci sono prove che il ketorolac induca o inibisca enzimi epatici in grado di metabolizzare se stesso o altri farmaci.

Eliminazione.

La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene recuperato nelle urine: il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac invariato. Circa il 6% della dose viene eliminato nelle feci. In uno studio con dose singola di ketorolac da 10 mg (n = 9) si è dimostrato che l'enantiovero S viene eliminato due volte più velocemente dell'enantiovero R e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche S/R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'uomo sono trascurabili o assenti.

L'emivita dell'enantiovero S del ketorolac è di circa 2,5 ore (CV ± 0,4), mentre quella dell'enantiovero R è di 5 ore (CV ± 1,7). Altri studi hanno riportato un'emivita del raccemato di 5–6 ore.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani.

In uno studio di confronto sulla farmacocinetica del ketorolac (31,5 mg) somministrato per via intranasale in singola dose, sono stati confrontati pazienti di età ≥ 65 anni con pazienti di età < 65 anni. L'esposizione al ketorolac è risultata aumentata del 23% nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Dopo la somministrazione, concentrazioni di picco di 2028 ng/ml e 1840 ng/ml sono state osservate rispettivamente negli anziani e nei pazienti più giovani a 0,75 ore. Negli anziani è stato osservato un'emivita terminale più lunga rispetto ai pazienti più giovani (4,5 ore contro 3,3 ore rispettivamente).

Appartenenza razziale.

Non sono state osservate differenze farmacologiche nei pazienti appartenenti a diverse razze.

Insufficienza epatica.

I valori dell'emivita, AUC∞ e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli osservati in volontari sani.

Insufficienza renale.

Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l'emivita media del ketorolac nei pazienti con compromissione renale varia da 6 a 19 ore e dipende dal grado di compromissione. La correlazione tra clearance della creatinina e clearance totale del ketorolac in pazienti anziani e pazienti con compromissione renale è quasi assente (r = 0,5).

Nei pazienti con malattia renale, il valore di AUC∞ di ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l'enantiovero S e aumenta di 1/5 per l'enantiovero R. L'aumento del volume di distribuzione del ketorolac indica un aumento della frazione non legata.

Il rapporto tra AUC∞ degli enantiomeri di ketorolac in volontari sani e pazienti è rimasto simile, indicando un'eliminazione non selettiva degli enantiomeri nei pazienti rispetto ai volontari sani.

Rinite allergica.

Il confronto della farmacocinetica del ketorolac in pazienti con rinite allergica con i dati di studi precedenti su volontari sani non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza ed efficacia del ketorolac.

Studi sulle interazioni farmacologiche.

Acido acetilsalicilico.

La co-somministrazione di FANS con acido acetilsalicilico riduce il loro grado di legame alle proteine plasmatiche, sebbene la clearance della forma non legata del FANS non cambi. L'importanza clinica di questa interazione è sconosciuta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri medicinali nasali.

È stato condotto uno studio su pazienti con rinite allergica sintomatica per valutare l'effetto di medicinali nasali contenenti cloridrato di oximetazolina e propionato di fluticasone sulla farmacocinetica del ketorolac.

Probenecid.

La somministrazione concomitante di ketorolac per via orale e probenecid ha causato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione del ketorolac e un aumento significativo della sua concentrazione nel plasma (AUC totale aumentato di circa 3 volte, da 5,4 µg·h/ml a 17,8 µg·h/ml); l'emivita terminale è aumentata di circa 2 volte, da 6,6 ore a 15,1 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore (fino a 5 giorni) di intensità moderata e moderatamente severa, che richiede analgesia a livello oppioide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ketorolac (reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) o a qualsiasi componente del medicinale;
• ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione;
• asma bronchiale, orticaria o altre reazioni allergiche anamnestiche indotte dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS (a causa della possibile insorgenza di reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali);
• non utilizzare come analgesico prima e durante interventi chirurgici;
• non utilizzare nel periodo postoperatorio successivo a bypass aortocoronarico;
• insufficienza renale grave o rischio di insorgenza di insufficienza renale dovuta a riduzione del volume liquido;
• non utilizzare in caso di crampi e durante il parto (a causa dell’effetto inibitorio del ketorolac sulla sintesi delle prostaglandine, che può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina);
• pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia;
• associazione concomitante con probenecid;
• associazione concomitante con pentossifillina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l’emostasi.

Il ketorolac e gli anticoagulanti, come il warfarin, mostrano un effetto sinergico sull’emorragia. L’uso concomitante di ketorolac e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all’uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell’emostasi. Studi epidemiologici di tipo caso-controllo e di coorte hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più rispetto all’uso di FANS in monoterapia.

L’associazione concomitante di ketorolac e pentossifillina comporta un rischio aumentato di emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente ketorolac e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) per la comparsa di emorragia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Acido acetilsalicilico.

Studi clinici controllati hanno mostrato che l’associazione concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all’uso di FANS da solo. In uno studio clinico, l’associazione concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stata associata a un significativo aumento della frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale rispetto all’uso di FANS da solo (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di ketorolac e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Il ketorolac non deve essere utilizzato al posto dell’acido acetilsalicilico in basse dosi per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA) e β-bloccanti.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE, dei BRA e dei β-bloccanti (incluso il propranololo).

L’associazione concomitante di FANS con inibitori dell’ACE o BRA in pazienti anziani, in pazienti con disidratazione (inclusa quella indotta da terapia diuretica) e in pazienti con compromissione renale può portare a un alterato funzionamento renale, inclusa insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Nell’associazione concomitante di ketorolac con inibitori dell’ACE, BRA o β-bloccanti, è necessario monitorare la pressione arteriosa per assicurarsi del raggiungimento del livello pressorio desiderato.

Nell’associazione concomitante di ketorolac con inibitori dell’ACE o BRA in pazienti anziani, in soggetti con disidratazione o con compromissione della funzione renale, è necessario monitorare la comparsa di segni di alterazione della funzione renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Durante l’associazione concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. All’inizio dell’associazione concomitante e periodicamente successivamente, deve essere effettuata una valutazione della funzione renale.

Diuretici.

Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno mostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nell’associazione concomitante del medicinale Aspriks con diuretici, è necessario osservare i pazienti per la comparsa di segni di insufficienza renale, verificando inoltre l’efficacia del diuretico, inclusa l’azione antiipertensiva (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Digossina.

È stato riportato che l’associazione concomitante di ketorolac con digossina determina un aumento della concentrazione di digossina nel siero e un prolungamento del suo emivita.

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con digossina, è necessario monitorare il livello di digossina nel siero.

Litio.

I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione della clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio aumenta del 15% e la clearance renale si riduce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nell’associazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci a base di litio, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di tossicità da litio.

Metotrexato.

L’associazione concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazione della funzione renale).

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con metotrexato, è necessario monitorare i pazienti per la tossicità del metotrexato.

Ciclosporina.

L’associazione concomitante di ketorolac con ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest’ultima.

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con ciclosporina, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale.

FANS e salicilati.

L’associazione concomitante di ketorolac con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale senza un significativo aumento dell’efficacia o senza alcun aumento (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L’associazione concomitante di ketorolac con altri FANS o salicilati non è raccomandata.

Pemetrexed.

L’associazione concomitante di ketorolac e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedi il foglio illustrativo del pemetrexed).

Nell’associazione concomitante di ketorolac e pemetrexed in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina tra 45 ml/min e 79 ml/min), è necessario monitorare la comparsa di mielosoppressione e tossicità renale e gastrointestinale.

È da evitare l’uso di FANS con emivita breve (ad esempio diclofenac e indometacina) nei 2 giorni precedenti e successivi, nonché nel giorno dell’assunzione del pemetrexed.

In assenza di dati sulla potenziale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio meloxicam e nabumetone), ai pazienti che assumono questi FANS deve essere interrotto l’uso almeno 5 giorni prima dell’assunzione del pemetrexed, nel giorno dell’assunzione e nei 2 giorni successivi.

Probenecid.

L’assunzione concomitante di ketorolac e probenecid determina un aumento dei livelli plasmatici e dell’emivita del ketorolac.

L’associazione concomitante di ketorolac e probenecid è controindicata.

Farmaci antiepilettici.

Sono stati riportati singoli casi sporadici di convulsioni durante l’associazione concomitante di ketorolac e farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina).

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci antiepilettici, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di convulsioni.

Farmaci psicotropi.

Durante l’associazione concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono state riportate allucinazioni.

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci psicotropi, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di allucinazioni.

Miorelassanti non depolarizzanti.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di possibile interazione tra ketorolac e miorelassanti non depolarizzanti, con conseguente apnea. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’associazione concomitante di ketorolac e miorelassanti.

Durante l’associazione concomitante del medicinale Aspriks con miorelassanti non depolarizzanti, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di apnea.

Caratteristiche d'uso.

Effetti cardiovascolari e trombotici.

Studi clinici controllati di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 del gruppo FANS, della durata fino a 3 anni, hanno dimostrato un aumento del rischio di gravi eventi avversi trombotici, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche rispetto alla frequenza basale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio per queste, sia in pazienti senza tali condizioni o fattori di rischio. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno avuto una frequenza assoluta ancora più elevata di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche a causa della maggiore frequenza iniziale di questi fattori e malattie. In alcuni studi osservazionali, questo aumento del rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche si è manifestato già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche è stato più costante con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose minima efficace per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente l'insorgenza di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in anamnesi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche associate all'uso di FANS. L'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico e FANS, come il ketorolac, aumenta il rischio di gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Condizione post-operatoria dopo bypass aorto-coronarico.

In due ampi studi clinici controllati, l'uso di un FANS selettivo per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di bypass aorto-coronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aorto-coronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto del miocardio.

Studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti che hanno assunto FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, morte per malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, già dalla prima settimana di trattamento. Nello stesso gruppo, nei pazienti che assumevano FANS, l'incidenza di morte nel primo anno dopo infarto del miocardio era di 20 casi ogni 100 anni-persona, rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di decessi diminuisca dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di morte nei pazienti che assumevano FANS persiste.

Si deve evitare l'uso del medicinale Aspriks nei pazienti con recente infarto del miocardio, salvo nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze cardiovascolari trombotiche. Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Effetto sul tratto gastrointestinale.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ulcera peptica attiva e/o emorragia gastrointestinale e nei pazienti con recente emorragia gastrointestinale o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»). Il ketorolac può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, inclusi infiammazione, emorragia, ulcera e perforazione di esofago, stomaco e intestino, che possono essere fatali. Questi effetti avversi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento (con o senza sintomi premonitori). Solo uno su cinque pazienti che assumevano FANS e sviluppavano gravi sintomi del tratto gastrointestinale superiore era sintomatico. Ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragia grave o perforazione si verificavano in circa l'1% dei pazienti trattati con FANS per 3-6 mesi e in circa il 2-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, gli effetti avversi possono verificarsi anche con terapie di breve durata.

Fattori di rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione.

I pazienti con precedente storia di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale trattati con FANS avevano un rischio di emorragia gastrointestinale più di 10 volte superiore rispetto ai pazienti senza tale fattore di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale includono una terapia FANS più prolungata, l'assunzione concomitante di corticosteroidi orali, acido acetilsalicilico, anticoagulanti o SSRI, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte dei rapporti spontanei di decessi fatali per malattie gastrointestinale riguardava pazienti anziani o giovani debilitati. I pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia hanno un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose più bassa efficace di ketorolac per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso contemporaneo di più FANS;
• nei pazienti a rischio, se il beneficio atteso non supera il rischio di emorragia, prescrivere un'alternativa terapeutica non FANS (il medicinale è controindicato nei pazienti con emorragia gastrointestinale attiva);
• monitorare costantemente segni e sintomi di ulcera gastrointestinale e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• interrompere immediatamente il medicinale in caso di disturbi gastrointestinali;
• i pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari devono essere sotto costante supervisione medica a causa del rischio di emorragia gastrointestinale;
• usare con cautela il medicinale nei pazienti con anamnesi di malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) a causa del rischio di peggioramento.

Uso nei pazienti con disfunzione epatica.

Aumenti significativi di ALAT e AST (più di 3 volte il valore normale) sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici controllati. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusi epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti di ALAT e AST (meno di 3 volte il valore normale) sono stati osservati nel 15% dei pazienti che assumevano FANS, inclusi il ketorolac.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). L'uso di ketorolac deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche come eosinofilia o eruzione cutanea.

Ipertensione arteriosa.

L'uso di FANS, inclusi il ketorolac, può causare lo sviluppo di ipertensione arteriosa o peggiorare un'ipertensione arteriosa preesistente, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi una ridotta risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca ed edemi.

I risultati di un meta-analisi congiunta della «Trialists’ Collaboration» e di studi randomizzati controllati su coxib e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del ricovero per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca l'uso di FANS ha aumentato il rischio di infarto del miocardio, ricovero per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS si è osservato ritenzione idrica ed edema. L'uso di ketorolac può ridurre l'effetto cardiovascolare di diversi farmaci usati per trattare queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'uso del medicinale Aspriks nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, salvo nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca grave, si deve effettuare un monitoraggio dei segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Uso nei pazienti con disfunzione renale.

Il ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni. I pazienti con ridotto clearance della creatinina avranno un clearance ridotto del farmaco. Il medicinale Aspriks è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nefrotossicità.

L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso ematico renale, che può portare a un marcato peggioramento della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con disfunzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, ARA, e pazienti anziani. L'interruzione del farmaco è generalmente associata al ritorno allo stato precedente il trattamento.

Negli studi clinici controllati non ci sono dati sull'uso di ketorolac in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto del ketorolac sui reni può accelerare il decorso di un'alterazione preesistente della funzione renale nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Aspriks, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, durante il trattamento con il medicinale Aspriks si deve effettuare un monitoraggio della funzione renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale.

Iperkaliemia.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-ipoadosteronico.

Reazioni anafilattiche.

L'uso di ketorolac è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota al ketorolac o senza di essa, nonché in pazienti con asma indotto dall'acido acetilsalicilico. In caso di reazioni anafilattiche, si deve cercare assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale associato a sensibilità all'acido acetilsalicilico.

Una parte dei pazienti con asma bronchiale può sviluppare asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali, broncospasmo grave e potenzialmente fatale, intolleranza all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS. Poiché è stata osservata una reattività crociata tra acido acetilsalicilico e altri FANS in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, l'uso del medicinale Aspriks è controindicato in pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra il medicinale Aspriks a pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'acido acetilsalicilico), si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi.

Il ketorolac può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere immediatamente il medicinale Aspriks alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Il ketorolac è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee a FANS (vedi sezione «Controindicazioni»).

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Il ketorolac può causare la chiusura prematura del dotto arterioso, pertanto si deve evitare l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre di gravidanza) (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Tossicità ematologica.

Nei pazienti che assumevano FANS sono stati riportati casi di anemia. Questo può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativa, ritenzione idrica o effetto sull'eritropoiesi, non ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante il trattamento con ketorolac, si deve effettuare un monitoraggio dell'emoglobina o dell'ematocrito. È controindicato l'uso di ketorolac nei pazienti con rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il ketorolac può aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'assunzione concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), SSRI e SNRI possono aumentare questo rischio. Si deve effettuare un monitoraggio di questi pazienti per la comparsa di segni di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Non sono stati condotti studi sull'uso concomitante di ketorolac e basse dosi profilattiche di eparina (2500-5000 UI ogni 12 ore), warfarin o destrano, quindi anche questo regime può aumentare il rischio di emorragia. Poiché mancano dati su tali studi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e usare tale terapia concomitante con particolare cautela. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi, si deve effettuare un monitoraggio attento durante l'uso di ketorolac. Gravi reazioni avverse legate all'emorragia si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano ketorolac rispetto a quelli che assumevano placebo. Studi clinici e l'esperienza post-marketing con ketorolac (somministrazione intramuscolare e endovenosa) indicano ematomi post-operatori e comparsa di emorragia nella ferita con l'uso perioperatorio. Pertanto, si deve usare il medicinale Aspriks nel periodo post-operatorio con cautela, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di emorragia.

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre.

L'attività farmacologica del ketorolac, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e, possibilmente, nella riduzione della febbre, può ridurre l'utilità pratica dei segni diagnostici nella rilevazione delle infezioni.

Monitoraggio degli esami di laboratorio.

Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono il farmaco per periodi prolungati con analisi ematiche generali e biochimiche periodiche (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Effetto sugli occhi.

Si deve evitare il contatto del medicinale Aspriks con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, si devono lavare con acqua o soluzione salina. In caso di irritazione oculare persistente oltre un'ora, si deve consultare un medico.

Limitazioni d'uso.

La durata totale del trattamento con il medicinale Aspriks, singolarmente o in successione con altre forme di ketorolac, non deve superare 5 giorni. Il medicinale Aspriks non deve essere usato contemporaneamente ad altre forme di ketorolac o ad altri FANS.

Pazienti anziani.

Il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all'uso di FANS, come reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali. Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i rischi potenziali, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare lo sviluppo di reazioni avverse. Dopo aver valutato la risposta del paziente alla terapia iniziale con il medicinale Aspriks, si deve adeguare la dose e la frequenza di somministrazione in base alle caratteristiche del paziente. Poiché il ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni, il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con disfunzione renale. Il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, poiché hanno un rischio maggiore di riduzione della funzione renale. Si deve effettuare un monitoraggio costante della funzione renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di ketorolac durante il III trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale, pertanto si deve evitare l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre di gravidanza).

Non sono stati condotti studi sull'uso di ketorolac in donne in gravidanza. I dati degli studi osservazionali sui potenziali rischi embrio-fetali dell'uso di FANS in donne durante il I o II trimestre di gravidanza sono inconcludenti.

Nella popolazione generale dei pazienti statunitensi, indipendentemente dall'effetto del farmaco, tutti i casi clinicamente rilevati di gravidanza hanno una frequenza di base del 2-4% di difetti congeniti significativi e del 15-20% di perdita fetale durante la gravidanza.

Negli studi riproduttivi su animali, nei conigli e nei ratti trattati con ketorolac a dosi 0,6 e 1,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per via intranasale nell'uomo (31,5 mg 4 volte al giorno), non è stata osservata teratogenicità o altri esiti sfavorevoli dello sviluppo fetale.

Sulla base dei dati ottenuti sugli animali, si è dimostrato che i prostaglandini svolgono un ruolo importante nella regolazione della permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi dei prostaglandini, come il ketorolac, ha portato a un aumento delle perdite pre e post-impianto.

Travaglio e parto.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del ketorolac sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, il ketorolac ha inibito la sintesi dei prostaglandini, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Dati umani.

Non esistono studi adeguati e controllati sull'uso di ketorolac in donne in gravidanza.

Dati sugli animali.

Studi riproduttivi sono stati condotti durante l'organogenesi con una dose orale giornaliera di ketorolac di 3,6 mg/kg (0,6 volte superiore all'esposizione sistemica nell'uomo alla dose massima raccomandata per via intranasale di 31,5 mg al giorno, in base all'AUC) nei conigli e 10 mg/kg (1,5 volte superiore all'AUC nell'uomo) nei ratti. Questi studi non hanno mostrato evidenze di teratogenicità o altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. Poiché le dosi negli animali erano limitate dalla tossicità materna, non è possibile valutare adeguatamente il potenziale di esiti sfavorevoli dello sviluppo nell'uomo con l'uso di ketorolac.

Allattamento.

Il ketorolac è escreto nel latte materno. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato in relazione al bisogno clinico della madre del medicinale, nonché a qualsiasi effetto avverso potenziale del ketorolac o all'effetto della malattia di base della madre sul neonato.

Il medicinale Aspriks deve essere usato con cautela nelle donne che allattano. L'informazione disponibile non ha mostrato casi di effetti avversi specifici nei neonati allattati. In caso di comparsa di qualsiasi reazione avversa, si deve consultare un medico.

Dati limitati di uno studio pubblicato con 10 madri che allattavano 2-6 giorni dopo il parto indicano un basso livello di ketorolac nel latte materno. I livelli erano indeterminati (meno di 5 mg/ml) in 4 pazienti. Dopo una singola dose di 10 mg di ketorolac, la concentrazione massima nel latte era di 7,3 ng/ml e il rapporto massimo latte/plasma era 0,037.

Dopo dosaggio giornaliero di ketorolac (10 ml ogni 6 ore), la concentrazione massima nel latte era di 7,9 ng/ml e il rapporto massimo latte/plasma era 0,025. Assumendo un consumo giornaliero di 400-1000 ml di latte materno e un peso corporeo materno di 60 kg, la dose giornaliera massima calcolata per i neonati è di 0,00263 mg/kg, pari allo 0,4% della dose aggiustata per il peso corporeo materno.

Fertilità.

Poiché il meccanismo d'azione del ketorolac è mediato dai prostaglandini, l'uso del farmaco può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, il che può essere associato a infertilità temporanea in alcune donne. Risultati pubblicati di studi sugli animali hanno mostrato che l'uso di inibitori della sintesi dei prostaglandini può potenzialmente interferire con la rottura del follicolo mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi in donne che assumevano ketorolac hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di interrompere il ketorolac in donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Aspriks è raccomandato solo per un uso a breve termine (fino a 5 giorni). Per minimizzare gli effetti indesiderati, il farmaco deve essere utilizzato alla dose più bassa efficace e per il periodo più breve necessario per controllare i sintomi. Il prodotto non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altre forme di chetorolac trometamina né ad altri FANS (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti adulti.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice) ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 126 mg (4 dosi raccomandate).

Pazienti adulti con peso corporeo inferiore a 50 kg.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice) ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Pazienti anziani.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice) ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Pazienti con compromissione della funzione renale.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice) ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Istruzioni per l’uso.

Per ottenere un’efficacia ottimale del prodotto Aspriks, si raccomanda di pulire il naso prima dell’applicazione (soffiare delicatamente il naso).

Prima dell’uso, rimuovere l’anello di protezione.

Prima della prima somministrazione, premere 5 volte sulla pompa erogatrice, dirigendo il getto verso l’aria, fino a ottenere un nebulizzazione uniforme. Il prodotto è ora pronto all’uso.

Se è trascorso più di un giorno dall’ultima somministrazione, la prima erogazione deve essere effettuata nell’aria per evitare l’applicazione di una dose incompleta.

Durante l’applicazione, tenere il flacone con l’erogatore rivolto verso l’alto.

Inclinare leggermente la testa in avanti, inserire l’erogatore nella narice sinistra e inclinare leggermente la punta dell’erogatore verso l’esterno rispetto al setto nasale, quindi premere una volta. Ripetere la stessa procedura nella narice destra.

Dopo l’uso, per evitare un’erogazione accidentale, riposizionare l’anello di protezione.

Il flacone deve essere conservato in un luogo fresco e al riparo dalla luce (vedere il paragrafo «Condizioni di conservazione»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del prodotto nei bambini non sono state valutate; pertanto Aspriks non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

I sintomi di un acuto sovradosaggio di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, e sono solitamente reversibili con un trattamento di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma.

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio con chetorolac. In studi controllati con somministrazione di chetorolac per via intramuscolare alla dose di 360 mg al giorno per 5 giorni (circa 3 volte superiore alla dose massima giornaliera raccomandata), sono stati osservati dolore addominale e ulcera gastrica, che si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Singoli casi di sovradosaggio con chetorolac sono stati associati a dolore gastrico, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva, nonché alterazioni della funzione renale.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve prendere in considerazione la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60-100 g) e/o un lassativo osmotico a pazienti che sviluppano sintomi entro 4 ore dall’assunzione del farmaco, nonché a pazienti con un sovradosaggio grave (dose 5-10 volte superiore alla dose raccomandata).

La diuresi forzata, l’alcalinizzazione delle urine, l’emodialisi o l’emoperfusione non sono indicati a causa dell’elevato legame proteico del farmaco.

Effetti indesiderati.

Esperienza negli studi clinici.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella ottenuta negli studi clinici di un altro medicinale, né si può prevedere la stessa frequenza nella pratica clinica.

In base ai dati degli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti che assumevano ketorolac erano disagio nasale o irritazione. Tali effetti indesiderati erano generalmente lievi e di breve durata. Gli effetti indesiderati più comuni che portavano all’interruzione del trattamento erano disagio nasale o dolore nasale (rinallgia).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici con altre dosi e forme farmaceutiche di ketorolac o con altri FANS.

L’insorgenza di effetti indesiderati aumenta con l’uso di dosi più elevate di ketorolac. È necessario prestare attenzione a complicanze gravi che possono verificarsi con l’uso di ketorolac, come ulcere del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, emorragia postoperatoria, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, insufficienza epatica. Un uso improprio di ketorolac può portare a conseguenze gravi.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nel 1–10 % dei pazienti che assumevano ketorolac o altri FANS:

Apparato gastrointestinale: dolore gastrointestinale, meteorismo, emorragia gastrointestinale o perforazione, stomatite, stipsi, diarrea, sensazione di pienezza gastrica, pirosi, vomito, dispepsia, ulcera peptica (gastrica/duodenale), nausea.

Altri: alterazione della funzione renale, sonnolenza, cefalea, dolore nel sito di somministrazione, eruzioni cutanee, anemia, edemi, ipertensione arteriosa, prurito, acufeni, vertigini, aumento degli enzimi epatici, prolungamento del tempo di sanguinamento, porpora, sudorazione eccessiva.

Effetti indesiderati isolati osservati negli studi clinici in < 1 % dei pazienti che assumevano ketorolac o altri FANS:

Infezioni e infestazioni: febbre, infezioni, sepsi.

Apparato cardiocircolatorio: scompenso cardiaco congestizio, palpitazioni, pallore, tachicardia, sincope.

Apparato gastrointestinale: anoressia, secchezza orale, eruttazione, esofagite, aumento della sete, gastrite, glossite, vomito ematico, epatite, aumento dell’appetito, ittero, melena, emorragia rettale.

Apparato ematico e sistema linfatico: ecchimosi, eosinofilia, epistassi, leucopenia, trombocitopenia.

Metabolismo e alterazioni nutrizionali: variazioni del peso corporeo.

Sistema nervoso: sogni insoliti, alterazioni del pensiero, ansia, malessere, confusione mentale, depressione, euforia, sintomi extrapiramidali, allucinazioni, ipercinesia, difficoltà di concentrazione, insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza, stordimento, tremore, vertigini, malessere.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, dispnea, edema polmonare, rinite.

Reazioni specifiche: alterazioni del gusto, disturbi visivi, offuscamento della vista, perdita dell’udito.

Apparato renale e urinario: cistite, disuria, ematuria, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, oliguria/poliuria, proteinuria, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Esperienza post-marketing.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l’uso di ketorolac o di altri FANS. Poiché questi effetti vengono segnalati su base volontaria e da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo certo la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con il medicinale.

Disturbi generali: angioedema, reazioni di ipersensibilità come anafilassi, che può essere fatale, reazioni anafilattoidi, edema della laringe, edema della lingua, mialgia.

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, bradicardia, dolore toracico, iperemia, ipotensione, infarto del miocardio, vasculite.

Pelle e tessuti sottocutanei: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Lyell, reazioni bollose, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato gastrointestinale: pancreatite acuta, insufficienza epatica, stomatite ulcerativa, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Apparato ematico e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, linfadenopatia, pancitopenia, emorragia postoperatoria (raramente richiede trasfusioni di sangue).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso centrale: meningite asettica, convulsioni, coma, psicosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, depressione respiratoria, polmonite.

Reazioni specifiche: congiuntivite.

Apparato renale e urinario: dolore laterale (con e senza ematuria e/o azotemia), sindrome emolitica uremica.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura da 2 a 8 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

4 ml (40 dosi) in flaconi di vetro ambrato, in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 93000, Regione di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

Segnalare eventuali effetti indesiderati durante l’uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

Aspriks

ASPRIX

Composizione:

principio attivo: ketorolac;

1 flacone contiene ketorolac trometammina 0,63 g

(1 dose contiene 15,75 mg di ketorolac trometammina);

eccipienti: dexpanthenol, potassio diidrogenofosfato, sodio idrossido, edetato disodico (Tritolo B), metilparabene (metilparaidrossibenzoato) (E 218), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Spray nasale dosato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo con odore specifico.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il sistema muscoloscheletrico. Agenti antinfiammatori e antireumatici. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti correlati. Ketorolac. Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il medicinale Aspriks contiene chetorolac – un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS). Il chetorolac è un analgesico che inibisce l'enzima cicloossigenasi (COX), un componente precoce della cascata dell'acido arachidonico, portando così a una riduzione della sintesi di prostaglandine, trombossani e prostaciclina.

Il chetorolac è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di chetorolac raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo. Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'effetto della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il chetorolac è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione può essere attribuito alla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Farmacocinetica.

I tempi di dimezzamento dopo somministrazione intranasale e intramuscolare di chetorolac sono simili. La biodisponibilità del chetorolac alla dose di 31,5 mg per via intranasale è approssimativamente del 60% rispetto alla somministrazione intramuscolare (vedere tabella).

Parametri farmacocinetici del chetorolac dopo somministrazione intramuscolare e intranasale.

Ketorolac	Cmax (CV) ng/ml	tmax (intervallo) ore	AUC0-∞ (CV) ng . ora/ml	T1/2 (CV) ore
Intramuscolare 30 mg (1,0 ml soluzione 30 mg/ml)	2382,2 (432,7)	0,75 (0,25-1,03)	11152,8 (4260,1)	4,80 (1,18)
Intranasale 31,5 mg (2 x 100 µl soluzione al 15 %)	1805,8 (882,8)	0,75 (0,50-2,00)	7477,3 (3654,4)	5,24 (1,33)
Intramuscolare 15 mg (0,5 ml soluzione 30 mg/ml)	1163,4 (279,9)	0,75 (0,25-1,50)	5196,3 (2076,7)	5,00 (1,72)

Cmax – concentrazione massima nel plasma; tmax – tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima; AUC0-∞ – area sotto la curva concentrazione-tempo; T1/2 – emivita; CV – deviazione standard.

Assorbimento.

In uno studio in cui ketorolac (31,5 mg) è stato somministrato per via intranasale a volontari sani 4 volte al giorno per 5 giorni, i parametri Cmax, Tmax e AUC dopo la somministrazione dell’ultima dose sono risultati confrontabili con quelli ottenuti nello studio con somministrazione singola. L’accumulo di ketorolac in gruppi particolari di pazienti, come pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica, non è stato studiato.

Distribuzione.

La valutazione scintigrafica della distribuzione del ketorolac dopo somministrazione intranasale ha mostrato che la maggior parte del farmaco si localizza nella cavità nasale e nella faringe, meno del 20% nello stomaco e nell’esofago e una quantità nulla o trascurabile nei polmoni (< 0,5%).

Il volume apparente medio (Vβ) del ketorolac dopo distribuzione completa è di circa 13 litri. Questo parametro è stato determinato sulla base di dati ottenuti dopo somministrazione singola. Il racemato del ketorolac mostra un’elevata capacità di legame alle proteine plasmatiche (99,2%). Tuttavia, concentrazioni nel plasma superiori a 10 mcg/ml occupano circa il 5% dei siti di legame dell’albumina.

Di conseguenza, la frazione non legata per ciascun enantiomero rimarrà costante nell’intervallo terapeutico. Tuttavia, una riduzione dell’albumina nel siero porterà ad un aumento della concentrazione del farmaco libero.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non influenzano il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno mostrato che a concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 mcg/ml), il legame del ketorolac diminuisce da circa 99,2% a 97,5%, con un possibile raddoppio della concentrazione di ketorolac libero nel plasma. Studi in vitro hanno inoltre mostrato che con concentrazioni di ketorolac nel plasma di 5–10 mcg/ml e legame del warfarin alle proteine plasmatiche, la concentrazione di ketorolac diminuisce leggermente (99,3% rispetto al 99,5%).

Il ketorolac viene escreto nel latte materno.

Metabolismo.

Il ketorolac è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del farmaco originale. I metaboliti e una certa quantità di farmaco invariato vengono escreti nell’urina. Studi sugli animali e sull’uomo non hanno fornito evidenze che il ketorolac induca o inibisca enzimi epatici in grado di metabolizzare se stesso o altri farmaci.

Eliminazione.

La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene recuperato nell’urina: il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac invariato. Circa il 6% della dose viene escreto nelle feci. In uno studio con dose singola di ketorolac 10 mg (n = 9) si è dimostrato che l’enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente dell’enantiomero R, e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche S/R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell’organismo umano sono trascurabili o assenti.

L’emivita di eliminazione dell’enantiomero S del ketorolac è di circa 2,5 ore (CV ± 0,4), mentre quella dell’enantiomero R è di 5 ore (CV ± 1,7). Altri studi hanno riportato un’emivita del racemato compresa tra 5 e 6 ore.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani.

In uno studio comparativo sulla farmacocinetica del ketorolac (31,5 mg) somministrato per via intranasale in singola dose, sono stati confrontati pazienti di età ≥ 65 anni con pazienti di età < 65 anni. L’esposizione al ketorolac è risultata aumentata del 23% nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Dopo la somministrazione, concentrazioni di picco di 2028 ng/ml e 1840 ng/ml sono state osservate rispettivamente negli anziani e nei pazienti più giovani al tempo di 0,75 ore. Negli anziani è stato osservato un emivita terminale più lungo rispetto ai pazienti più giovani (4,5 ore contro 3,3 ore rispettivamente).

Appartenenza razziale.

Non sono state osservate differenze farmacologiche significative tra pazienti appartenenti a diverse razze.

Insufficienza epatica.

I valori di emivita, AUC∞ e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli osservati in volontari sani.

Insufficienza renale.

Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l’emivita media del ketorolac nei pazienti con compromissione renale varia da 6 a 19 ore, in funzione della gravità del danno. La correlazione tra clearance della creatinina e clearance totale del ketorolac in pazienti anziani e con compromissione renale è quasi assente (r = 0,5).

Nei pazienti con malattia renale, il valore di AUC∞ per ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l’enantiomero S e aumenta di 1/5 per l’enantiomero R. L’aumento del volume di distribuzione del ketorolac indica un aumento della frazione non legata.

Il rapporto tra le AUC∞ degli enantiomeri del ketorolac in volontari sani e pazienti rimane simile, suggerendo un’eliminazione non selettiva degli enantiomeri nei pazienti rispetto ai volontari sani.

Rinite allergica.

Il confronto della farmacocinetica del ketorolac nei pazienti con rinite allergica con i dati di studi precedenti su volontari sani non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti per quanto riguarda la sicurezza ed efficacia del ketorolac.

Studi sulle interazioni tra farmaci.

Acido acetilsalicilico.

Quando i FANS vengono somministrati con acido acetilsalicilico, il grado di legame alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance della forma non legata del FANS non cambi. L’importanza clinica di questa interazione non è nota (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»).

Altri farmaci nasali.

È stato condotto uno studio su pazienti con rinite allergica sintomatica per valutare l’impatto di farmaci nasali a base di cloridrato di ossimetazolina e propionato di fluticosterone sulla farmacocinetica del ketorolac.

Probenecid.

La somministrazione concomitante di ketorolac orale e probenecid ha determinato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione del ketorolac, con un significativo aumento della sua concentrazione nel plasma (l’AUC totale è aumentata di quasi 3 volte, da 5,4 mcg·h/ml a 17,8 mcg·h/ml); l’emivita terminale è aumentata di quasi 2 volte, da 6,6 a 15,1 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento breve del dolore (fino a 5 giorni) di intensità moderata e da moderata a intensa, che richiede analgesia a livello oppioide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al chetorolac (reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) o a qualsiasi componente del medicinale;
• ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione;
• asma bronchiale, orticaria o altre reazioni allergiche anamnestiche indotte dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS (a causa della possibile insorgenza di reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali);
• non deve essere utilizzato come analgesico prima e durante interventi chirurgici;
• non deve essere utilizzato nel periodo postoperatorio dopo by-pass aortocoronarico;
• insufficienza renale grave o rischio di insorgenza di insufficienza renale dovuta a riduzione del volume di liquidi;
• non deve essere utilizzato durante travaglio e parto (a causa dell’inibizione da parte del chetorolac della sintesi delle prostaglandine, che può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina);
• pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia;
• somministrazione concomitante con probenecid;
• somministrazione concomitante con pentossifillina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l’emostasi.

Chetorolac e anticoagulanti, come il warfarin, mostrano un effetto sinergico sull’emorragia. La somministrazione concomitante di chetorolac e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all’uso di ciascun farmaco singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell’emostasi. Studi di tipo caso-controllo e studi epidemiologici di coorte hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci che interferiscono con il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più di quanto osservato con i FANS in monoterapia.

La somministrazione concomitante di chetorolac e pentossifillina comporta un aumento del rischio di emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente chetorolac e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) per la comparsa di emorragia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Acido acetilsalicilico.

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all’uso del FANS da solo. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stata associata a un aumento significativo della frequenza di reazioni avverse gastrointestinali rispetto all’uso del FANS da solo (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Generalmente non è raccomandata la somministrazione concomitante di chetorolac e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Il chetorolac non deve essere utilizzato al posto dell’acido acetilsalicilico in basse dosi per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA) e beta-bloccanti.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE, dei BRA e dei beta-bloccanti (incluso il propranololo).

La somministrazione concomitante di FANS con inibitori dell’ACE o BRA in pazienti anziani, in pazienti con disidratazione (anche indotta da terapia diuretica) e in pazienti con compromissione renale può portare a alterazioni della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Nel caso di somministrazione concomitante di chetorolac e inibitori dell’ACE, BRA o beta-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa per assicurare il raggiungimento del livello pressorio desiderato.

Nel caso di somministrazione concomitante di chetorolac e inibitori dell’ACE o BRA in pazienti anziani, in soggetti con disidratazione o compromissione renale, si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di segni di alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Durante la somministrazione concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. All’inizio della terapia concomitante e periodicamente successivamente, si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Diuretici.

Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno mostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici ad ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con diuretici, si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di segni di insufficienza renale, verificando inoltre l’efficacia del diuretico, inclusa l’azione antipertensiva (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Digossina.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di chetorolac e digossina determina un aumento della concentrazione di digossina nel siero e un prolungamento del suo emivita.

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con digossina, si raccomanda il monitoraggio del livello di digossina nel siero.

Litio.

I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione del clearance renale del litio. La concentrazione minima media del litio aumenta del 15% e il clearance renale si riduce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci a base di litio, si raccomanda il monitoraggio dei segni di tossicità da litio nei pazienti.

Metotrexato.

La somministrazione concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazione della funzionalità renale).

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con metotrexato, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di tossicità da metotrexato.

Ciclosporina.

La somministrazione concomitante di chetorolac e ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest’ultima.

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con ciclosporina, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di segni di alterazione della funzionalità renale.

FANS e salicilati.

La somministrazione concomitante di chetorolac con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale, senza un aumento significativo dell’efficacia o senza alcun aumento (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La somministrazione concomitante di chetorolac con altri FANS o salicilati non è raccomandata.

Pemetrexed.

La somministrazione concomitante di chetorolac e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedi foglio illustrativo del pemetrexed).

Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina tra 45 ml/min e 79 ml/min) che ricevono pemetrexed, durante la somministrazione concomitante di chetorolac e pemetrexed si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di mielosoppressione e tossicità renale e gastrointestinale.

Si raccomanda di evitare l’uso di FANS con emivita breve (ad esempio diclofenac e indometacina) nei 2 giorni precedenti e successivi, nonché nel giorno della somministrazione di pemetrexed.

In assenza di dati sulla possibile interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio meloxicam e nabumetone), nei pazienti che assumono questi FANS si raccomanda di interromperne l’assunzione almeno 5 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi.

Probenecid.

La somministrazione concomitante di chetorolac e probenecid determina un aumento dei livelli plasmatici e dell’emivita del chetorolac.

La somministrazione concomitante di chetorolac e probenecid è controindicata.

Farmaci antiepilettici.

Sono stati riportati singoli casi sporadici di convulsioni durante la somministrazione concomitante di chetorolac e farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina).

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci antiepilettici, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di convulsioni.

Farmaci psicotropi.

Durante la somministrazione concomitante di chetorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono state riportate allucinazioni.

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con farmaci psicotropi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di allucinazioni.

Miorelassanti non depolarizzanti.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di possibile interazione tra chetorolac e miorelassanti non depolarizzanti, con insorgenza di apnea. Non sono stati condotti studi formali sulla somministrazione concomitante di chetorolac e miorelassanti.

Durante la somministrazione concomitante del medicinale Aspriks con miorelassanti non depolarizzanti, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di apnea.

Caratteristiche d'uso.

Effetti cardiovascolari e trombotici.

Studi clinici controllati di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 del gruppo dei FANS, della durata fino a 3 anni, hanno dimostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici avversi, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche rispetto al livello iniziale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con note malattie cardiovascolari e fattori di rischio per queste, sia nei pazienti senza tali condizioni o fattori di rischio. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno mostrato una frequenza assoluta ancora più elevata di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche a causa della maggiore prevalenza di tali fattori e malattie all'inizio dello studio. Alcuni studi osservazionali hanno dimostrato che questo aumento del rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche è stato osservato in modo più costante con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente l'insorgenza di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in anamnesi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e di un FANS come il ketorolac aumenta il rischio di gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Condizione dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico.

In due ampi studi clinici controllati, l'uso di un FANS selettivo per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS in seguito a bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto del miocardio.

Studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti che hanno assunto FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito fatale dovuto a malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, già dalla prima settimana di trattamento. Nello stesso gruppo, la frequenza di esiti fatali entro il primo anno dopo l'infarto del miocardio era di 20 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che assumevano FANS, rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di esiti fatali diminuisca dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di esiti fatali nei pazienti che assumevano FANS persiste.

Si deve evitare l'uso del medicinale Aspriks nei pazienti con recente infarto del miocardio, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze cardiovascolari trombotiche. Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si deve monitorare il paziente per la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ulcera peptica attiva e/o emorragia gastrointestinale e nei pazienti con recente emorragia gastrointestinale o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»). Il ketorolac può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, inclusi infiammazione, emorragia, ulcere e perforazione dell'esofago, dello stomaco e dell'intestino, che possono essere fatali. Queste reazioni avverse possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento (con o senza sintomi premonitori). Solo un paziente su cinque che assume FANS sviluppa sintomi gravi a carico delle alte vie gastrointestinale. Ulcere delle alte vie gastrointestinale, emorragia grave o perforazione si verificano in circa l'1% dei pazienti trattati con FANS per 3-6 mesi e in circa il 2-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, tali effetti avversi possono verificarsi anche con terapie di breve durata.

Fattori di rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione.

I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale trattati con FANS hanno un rischio di emorragia gastrointestinale superiore di oltre 10 volte rispetto ai pazienti senza tale fattore di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale includono una terapia prolungata con FANS, l'uso concomitante di corticosteroidi orali, acido acetilsalicilico, anticoagulanti o SSRI, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte dei casi fatali spontanei per malattie gastrointestinale riguardava pazienti anziani o giovani debilitati. I pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatie hanno un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa di ketorolac per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso concomitante di più di un FANS;
• nei pazienti a rischio, quando il beneficio atteso non supera il rischio di emorragia, si deve considerare un'alternativa terapeutica non basata su FANS (il medicinale è controindicato nei pazienti con emorragia gastrointestinale attiva);
• monitorare costantemente segni e sintomi di ulcera gastrointestinale e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• interrompere immediatamente il medicinale in caso di disturbi gastrointestinali;
• i pazienti che assumono dosi basse di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari devono essere sottoposti a un monitoraggio medico costante a causa del rischio di emorragia gastrointestinale;
• usare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, malattia di Crohn) a causa del rischio di esacerbazione.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Aumenti significativi di ALT e AST (oltre 3 volte il valore normale) sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici controllati. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusi epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti di ALT e AST (meno di 3 volte il valore normale) sono stati osservati nel 15% dei pazienti che assumevano FANS, inclusi il ketorolac.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). Il ketorolac deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche come eosinofilia o eruzioni cutanee.

Ipertensione arteriosa.

L'uso di FANS, inclusi il ketorolac, può causare lo sviluppo di ipertensione arteriosa o peggiorare un'ipertensione arteriosa preesistente, aumentando in ogni caso il rischio di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca ed edemi.

I risultati di un meta-analisi congiunta del «Trialists’ Collaboration» e studi randomizzati controllati su coxib e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del numero di ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca l'uso di FANS ha aumentato il rischio di infarto del miocardio, ricovero per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS è stata osservata ritenzione idrica ed edema. L'uso di ketorolac può ridurre l'efficacia cardiovascolare di diversi farmaci utilizzati per il trattamento di queste condizioni (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'uso del medicinale Aspriks nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca grave, si deve monitorare il paziente per la comparsa di segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Il ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni. I pazienti con ridotta clearance della creatinina avranno una clearance ridotta del farmaco. Il medicinale Aspriks è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nefrotossicità.

L'uso prolungato di FANS ha causato necrosi midollare renale e altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche nei pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con alterazioni della funzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, ARA, e pazienti anziani. L'interruzione del farmaco è generalmente associata al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Negli studi clinici controllati non ci sono informazioni sull'uso di ketorolac in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto del ketorolac sui reni può accelerare il decorso di un'alterazione preesistente della funzione renale nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Aspriks, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, si deve monitorare la funzione renale durante il trattamento con il medicinale Aspriks (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il medicinale Aspriks viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve monitorare il paziente per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale.

Iperkaliemia.

Casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, sono stati riportati con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-ipoadosteronico.

Reazioni anafilattiche.

L'uso di ketorolac è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota al ketorolac o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. In caso di reazioni anafilattiche, è necessario cercare assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale legato alla sensibilità all'acido acetilsalicilico.

Una parte dei pazienti con asma bronchiale può sviluppare asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali, broncospasmo grave e potenzialmente fatale, intolleranza all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS. Poiché è stata osservata una reattività crociata tra acido acetilsalicilico e altri FANS in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, l'uso del medicinale Aspriks è controindicato in pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra il medicinale Aspriks a pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'acido acetilsalicilico), si deve monitorare il paziente per eventuali cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi.

Il ketorolac può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere immediatamente il medicinale Aspriks alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Il ketorolac è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee a FANS (vedi sezione «Controindicazioni»).

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Il ketorolac può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale; pertanto, si deve evitare l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre di gravidanza) (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Tossicità ematologica.

Nei pazienti che assumevano FANS sono stati riportati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulto o evidente, ritenzione idrica o effetto sull'eritropoiesi, non ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante il trattamento con ketorolac, si deve monitorare il livello di emoglobina o l'ematocrito. È controindicato l'uso di ketorolac nei pazienti con rischio aumentato di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il ketorolac può aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), SSRI e SNRI possono aumentare questo rischio. Si deve monitorare tali pazienti per la comparsa di segni di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Non sono stati condotti studi sull'uso concomitante di ketorolac e dosi profilattiche basse di eparina (2500-5000 UI ogni 12 ore), warfarin o destrano; pertanto, anche questo regime può aumentare il rischio di emorragia. Poiché mancano dati da tali studi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio e usare tale terapia concomitante con particolare cautela. Nei pazienti che assumono altri medicinali che influiscono negativamente sull'omeostasi, si deve osservare un monitoraggio attento durante l'uso di ketorolac. Reazioni avverse gravi legate all'emorragia si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano ketorolac rispetto a quelli che assumevano placebo. Studi clinici ed esperienza post-marketing con ketorolac (somministrazione intramuscolare e endovenosa) indicano ematomi post-operatori e comparsa di emorragia nella ferita con uso perioperatorio. Pertanto, il medicinale Aspriks deve essere usato con cautela nel periodo post-operatorio, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di emorragia.

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre.

L'attività farmacologica del ketorolac nel ridurre l'infiammazione e possibilmente la febbre può ridurre l'utilità pratica dei segni diagnostici nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio degli esami di laboratorio.

Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono il farmaco per periodi prolungati con analisi ematiche generali e biochimiche periodiche (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Effetti sugli occhi.

Si deve evitare il contatto del medicinale Aspriks con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, si devono lavare con acqua o soluzione salina. In caso di irritazione oculare persistente per oltre un'ora, si deve consultare un medico.

Limitazioni d'uso.

La durata totale del trattamento con il medicinale Aspriks, singolarmente o in successione con altre forme di ketorolac, non deve superare i 5 giorni. Il medicinale Aspriks non deve essere usato contemporaneamente ad altre forme di ketorolac o ad altri FANS.

Pazienti anziani.

Il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all'uso di FANS, come reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali. Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare il paziente per lo sviluppo di reazioni avverse. Dopo aver valutato la risposta del paziente alla terapia iniziale con Aspriks, si deve adeguare la dose e la frequenza di somministrazione in base alle caratteristiche individuali del paziente. È noto che il ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni; pertanto, il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, poiché hanno un rischio maggiore di riduzione della funzione renale. Si deve effettuare un monitoraggio costante della funzione renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di ketorolac durante il III trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale; pertanto, si deve evitare l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre di gravidanza).

Non sono stati condotti studi sull'uso di ketorolac in donne in gravidanza. I dati degli studi osservazionali sui potenziali rischi embrio-fetali dell'uso di FANS nelle donne durante il I o II trimestre di gravidanza sono inconcludenti.

Nella popolazione generale dei pazienti statunitensi, indipendentemente dall'effetto del farmaco, tutti i casi clinicamente rilevanti di gravidanza presentano una frequenza di base del 2-4% di difetti congeniti significativi e del 15-20% di perdita fetale durante la gravidanza.

Negli studi riproduttivi sugli animali, nei conigli e nei ratti trattati con ketorolac a dosi 0,6 e 1,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per via intranasale nell'uomo (31,5 mg 4 volte al giorno), non è stata osservata teratogenicità né altri esiti sfavorevoli dello sviluppo fetale.

Sulla base dei dati ottenuti sugli animali, si è dimostrato che i prostaglandini svolgono un ruolo importante nella regolazione della permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi dei prostaglandini, come il ketorolac, ha portato a un aumento della frequenza di perdite pre e post-impianto.

Travaglio e parto.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del ketorolac sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, il ketorolac ha inibito la sintesi dei prostaglandini, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Dati nell'uomo.

Non esistono studi adeguati e controllati sull'uso di ketorolac in donne in gravidanza.

Dati sugli animali.

Studi riproduttivi sono stati condotti durante l'organogenesi con una dose orale giornaliera di ketorolac di 3,6 mg/kg (0,6 volte superiore all'esposizione sistemica nell'uomo alla dose massima raccomandata per via intranasale di 31,5 mg al giorno, in base all'AUC) nei conigli e di 10 mg/kg (1,5 volte superiore all'AUC nell'uomo) nei ratti. Questi studi non hanno evidenziato prove di teratogenicità né altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. Poiché le dosi negli animali erano limitate dalla tossicità materna, non è possibile valutare adeguatamente il potenziale di esiti sfavorevoli dello sviluppo nell'uomo con l'uso di ketorolac.

Allattamento.

Il ketorolac è escreto nel latte materno. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre del medicinale e a qualsiasi potenziale effetto avverso del ketorolac o all'effetto della malattia materna sul neonato.

Il medicinale Aspriks deve essere usato con cautela nelle donne che allattano. Le informazioni disponibili non hanno mostrato casi di effetti avversi specifici nei neonati allattati. In caso di comparsa di qualsiasi reazione avversa, si deve consultare un medico.

Dati limitati di uno studio pubblicato con 10 madri che allattavano per 2-6 giorni dopo il parto indicano un basso livello di ketorolac nel latte materno. I livelli erano non rilevabili (inferiori a 5 mg/ml) in 4 pazienti. Dopo una singola dose di 10 mg di ketorolac, la concentrazione massima nel latte è stata di 7,3 ng/ml e il massimo rapporto latte/plasma è stato 0,037.

Dopo dosaggio giornaliero di ketorolac (10 mg ogni 6 ore), la concentrazione massima nel latte è stata di 7,9 ng/ml e il massimo rapporto latte/plasma è stato 0,025. Assumendo un consumo giornaliero di latte materno di 400-1000 ml e un peso materno di 60 kg, la dose giornaliera massima calcolata per il neonato è di 0,00263 mg/kg, pari allo 0,4% della dose aggiustata per il peso corporeo materno.

Fertilità.

Poiché il meccanismo d'azione del ketorolac è mediato dai prostaglandini, l'uso del farmaco può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, il che può essere associato a infertilità temporanea in alcune donne. Studi pubblicati sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi dei prostaglandini può potenzialmente interferire con la rottura follicolare mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi in donne che assumevano ketorolac hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di sospendere il ketorolac nelle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a valutazione per infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Aspriks è raccomandato solo per un uso a breve termine (fino a 5 giorni). Per minimizzare gli effetti indesiderati, il farmaco deve essere utilizzato alla dose più bassa efficace e per il periodo più breve necessario per controllare i sintomi. Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altre forme di chetorolac trometamina o ad altri FANS (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti adulti.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice), ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 126 mg (4 dosi raccomandate).

Pazienti adulti con peso corporeo inferiore a 50 kg.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice), ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Pazienti anziani.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice), ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La dose raccomandata è di 31,5 mg di chetorolac trometamina (15,75 mg di chetorolac trometamina in ciascuna narice, cioè un’erogazione per narice), ogni 6-8 ore. La dose massima giornaliera è di 63 mg (2 dosi raccomandate).

Modalità d’uso.

Per ottenere un’efficacia ottimale del prodotto Aspriks, si raccomanda di pulire le narici prima dell’applicazione (soffiare delicatamente il naso).

Prima dell’uso, rimuovere l’anello di protezione.

Prima della prima somministrazione, premere 5 volte sulla pompa erogatrice, dirigendo il getto verso l’aria, finché non si forma una nebulizzazione uniforme. Il prodotto è ora pronto per l’uso.

Se è trascorso più di un giorno dall’ultima somministrazione, la prima erogazione deve essere effettuata nell’aria, per evitare l’applicazione di una dose incompleta.

Durante l’applicazione, tenere il flacone con l’erogatore rivolto verso l’alto.

Inclinare leggermente la testa in avanti, inserire l’erogatore nella narice sinistra inclinando leggermente l’estremità della pompa allontanandola dal centro del naso, quindi premere una volta; ripetere la stessa procedura nella narice destra.

Per evitare attivazioni accidentali, dopo l’uso riposizionare l’anello di protezione.

Conservare il flacone in un luogo fresco e al riparo dalla luce (vedere il paragrafo «Condizioni di conservazione»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto, Aspriks non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

I sintomi acuti da sovradosaggio di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, e sono solitamente reversibili con un trattamento di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi, sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma.

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio con chetorolac. In studi controllati con somministrazione di chetorolac per via intramuscolare alla dose di 360 mg giornalieri per 5 giorni (circa 3 volte superiore alla dose massima giornaliera raccomandata), sono stati osservati dolore addominale e ulcere gastriche, che sono scomparsi alla sospensione del farmaco.

Singoli casi di sovradosaggio con chetorolac sono stati associati a dolore gastrico, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere e/o gastrite erosiva, nonché alterazioni della funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve prendere in considerazione la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60-100 g) e/o un lassativo osmotico nei pazienti che sviluppano sintomi entro 4 ore dall’assunzione, nonché nei pazienti con un sovradosaggio grave (dose 5-10 volte superiore alla dose raccomandata).

Diuresi forzata, alcalinizzazione dell’urina, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell’elevato legame proteico del farmaco.

Effetti indesiderati.

Esperienza dagli studi clinici.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di un altro farmaco, né si può prevedere la stessa frequenza nell'uso clinico pratico.

Secondo i dati degli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con ketorolac sono stati disagio nasale o irritazione. Tali effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati disagio nasale o dolore nasale (rinallgia).

Effetti indesiderati osservati in studi clinici con altre dosi e forme farmaceutiche di ketorolac o con altri FANS.

L'incidenza degli effetti indesiderati aumenta con l'uso di dosi più elevate di ketorolac. È necessario prestare attenzione a complicazioni gravi che possono verificarsi con l'uso di ketorolac, come ulcere del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, emorragia postoperatoria, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilatoidi, insufficienza epatica. Un uso improprio di ketorolac può portare a conseguenze gravi.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nel 1–10% dei pazienti trattati con ketorolac o altri FANS:

Apparato gastrointestinale: dolore gastrointestinale, meteorismo, emorragia gastrointestinale o perforazione, stomatite, stitichezza, diarrea, sensazione di pienezza gastrica, pirosi, vomito, dispepsia, ulcera peptica (gastrica/duodenale), nausea.

Altri: alterazione della funzione renale, sonnolenza, cefalea, dolore nel sito di somministrazione, eruzioni cutanee, anemia, edema, ipertensione arteriosa, prurito, acufeni, vertigini, aumento degli enzimi epatici, prolungamento del tempo di sanguinamento, porpora, sudorazione eccessiva.

Effetti indesiderati isolati osservati negli studi clinici in < 1% dei pazienti trattati con ketorolac o altri FANS:

Infezioni e infestazioni: febbre, infezioni, sepsi.

Apparato cardiocircolatorio: scompenso cardiaco congestizio, palpitazioni, pallore, tachicardia, sincope.

Apparato gastrointestinale: anoressia, secchezza orale, eruttazione, esofagite, aumento della sete, gastrite, glossite, vomito ematico, epatite, aumento dell'appetito, ittero, melena, emorragia rettale.

Apparato emopoietico e linfatico: ecchimosi, eosinofilia, epistassi, leucopenia, trombocitopenia.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: alterazioni del peso corporeo.

Sistema nervoso: sogni insoliti, alterazioni del pensiero, ansia, malessere, confusione mentale, depressione, euforia, sintomi extrapiramidali, allucinazioni, ipercinesia, difficoltà di concentrazione, insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza, stordimento, tremore, vertigini, malessere.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, dispnea, edema polmonare, rinite.

Reazioni specifiche: alterazioni del gusto, alterazioni della vista, offuscamento visivo, perdita dell'udito.

Apparato renale e urinario: cistite, disuria, ematuria, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, oliguria/polituria, proteinuria, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Esperienza post-marketing.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l'uso di ketorolac o di altri FANS. Poiché questi eventi sono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Disturbi generali: angioedema, reazioni di ipersensibilità come anafilassi (potenzialmente fatale), reazioni anafilatoidi, edema della laringe, edema della lingua, mialgia.

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, bradicardia, dolore toracico, iperemia, ipotensione, infarto miocardico, vasculite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Lyell, reazioni bollose, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato gastrointestinale: pancreatite acuta, insufficienza epatica, stomatite ulcerativa, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Apparato emopoietico e linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, linfadenopatia, pancitopenia, emorragia postoperatoria (raramente richiede trasfusione di sangue).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso centrale: meningite asettica, convulsioni, coma, psicosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, depressione respiratoria, polmonite.

Reazioni specifiche: congiuntivite.

Apparato renale e urinario: dolore laterale (con o senza ematuria e/o azotemia), sindrome emolitica-uremica.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura da 2 a 8 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

4 ml (40 dosi) in flaconi di vetro ambrato, in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo / i test del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, è possibile chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).