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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ASPRIX ASPRIX

Composición:

Principio activo: ketorolac;

1 frasco contiene ketorolac trometamina 0,63 g
(1 dosis contiene 15,75 mg de ketorolac trometamina);

Sustancias auxiliares: dexpanthenol, dihidrógeno fosfato de potasio, hidróxido de sodio, edetato disódico (EDTA), parabeno metílico (parahidroxibenzoato de metilo) (E 218), agua purificada.

Forma farmacéutica. Aerosol nasal dosificado.

Características fisicoquímicas principales: líquido transparente de color amarillo con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el sistema músculo-esquelético. Agentes antiinflamatorios y antirreumáticos. Antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Ketorolaco. Código ATC M01AB15.

Propiedades farmacodinámicas.

<Farmacodinámica>.

Mecanismo de acción.

El medicamento ASPRIX contiene cetorolaco, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El cetorolaco es un analgésico que inhibe la enzima ciclooxigenasa (COX), un componente temprano de la cascada del ácido araquidónico, lo que conduce a la reducción de la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina.

El cetorolaco es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de cetorolaco alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo. Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian la acción de la bradicinina, estimulando el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el cetorolaco es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción puede deberse a la disminución de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

<Farmacocinética>.

Los periodos de semidesintegración tras la administración intranasal e intramuscular de cetorolaco son similares. La biodisponibilidad del cetorolaco en una dosis de 31,5 mg por vía intranasal es aproximadamente del 60 % en comparación con la administración intramuscular (ver tabla).

Parámetros farmacocinéticos del cetorolaco tras la administración intramuscular e intranasal.

Cmax – concentración máxima en plasma sanguíneo; tmax – tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma; AUC0-∞ – área bajo la curva «concentración-tiempo»; T1/2 – período de semidesintegración; CV – coeficiente de variación.

Absorción.

En un estudio en el que se administró ketorolaco (31,5 mg) por vía intranasal a voluntarios sanos cuatro veces al día durante 5 días, los parámetros Cmax, Tmax y AUC tras la última dosis fueron comparables con los resultados obtenidos en estudios con dosis única. No se ha estudiado la acumulación de ketorolaco en grupos especiales de pacientes, tales como pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática.

Distribución.

La evaluación escintigráfica de la distribución del ketorolaco tras la administración intranasal mostró que la mayor parte del fármaco se localiza en la cavidad nasal y la faringe, menos del 20 % en el esófago y estómago, y una cantidad nula o insignificante en los pulmones (< 0,5 %).

El volumen aparente medio (Vβ) del ketorolaco tras la distribución completa fue de aproximadamente 13 l. Este parámetro se determinó a partir de datos tras dosis única. El racemato de ketorolaco mostró una elevada capacidad de unión a las proteínas plasmáticas (99,2 %). Sin embargo, concentraciones plasmáticas superiores a 10 µg/ml ocuparán aproximadamente el 5 % de los sitios de unión de la albúmina.

Por tanto, la fracción no unida de cada enantiómero será constante dentro del rango terapéutico. No obstante, la disminución de albúmina en suero sanguíneo provocará un aumento en la concentración del fármaco libre.

Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no afectan la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro mostraron que, a concentraciones terapéuticas de salicilato (300 mg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente de 99,2 a 97,5 %, lo que podría suponer un posible doble incremento en el nivel de ketorolaco libre en plasma. Estudios in vitro también mostraron que, al alcanzar concentraciones de ketorolaco en plasma de 5–10 µg/ml y con la unión de warfarina a proteínas plasmáticas, la unión del ketorolaco disminuye ligeramente (99,3 % frente a 99,5 %).

El ketorolaco se excreta en la leche materna.

Metabolismo.

El ketorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco original. Los metabolitos y una cierta cantidad del fármaco sin modificar se excretan por orina. En estudios en animales y humanos no hay evidencia de que el ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizarlo a él mismo o a otros fármacos.

Excreción.

La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: el 40 % como metabolitos y el 60 % como ketorolaco sin modificar. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta por heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el R, y que el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas S/R disminuye con el tiempo tras cada dosis. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son mínimas o inexistentes.

El período de semieliminación del enantiómero S del ketorolaco es de aproximadamente 2,5 horas (CV ± 0,4), y del enantiómero R de 5 horas (CV ± 1,7). En otros estudios se ha informado que el período de semieliminación del racemato es de 5–6 horas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

En un estudio comparativo de parámetros farmacocinéticos tras la administración intranasal única de ketorolaco (31,5 mg), se evaluaron pacientes de ≥ 65 años frente a pacientes menores de 65 años. El efecto del ketorolaco fue un 23 % mayor en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes menores de 65 años. Tras la administración, las concentraciones máximas a las 0,75 horas fueron de 2028 ng/ml y 1840 ng/ml, respectivamente, en pacientes mayores y adultos más jóvenes. En pacientes mayores se observó un período terminal de semieliminación más prolongado que en adultos más jóvenes (4,5 horas frente a 3,3 horas, respectivamente).

Etnia.

No se han detectado diferencias farmacológicas significativas entre pacientes de distintos grupos étnicos.

Insuficiencia hepática.

Los valores del período de semieliminación, AUC∞ y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos.

Insuficiencia renal.

Basándose únicamente en datos tras administración única, el período medio de semieliminación del ketorolaco en pacientes con alteración de la función renal oscila entre 6 y 19 horas, dependiendo de la gravedad de la alteración. Casi no existe correlación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento total del ketorolaco en pacientes mayores y pacientes con alteración renal (r = 0,5).

En pacientes con enfermedad renal, el valor de AUC∞ de cada enantiómero aumenta casi un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un quinto para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del ketorolaco indica un incremento en la fracción no unida.

La relación de AUC∞ entre enantiómeros de ketorolaco en voluntarios sanos y pacientes permaneció similar, lo que sugiere una excreción no selectiva de los enantiómeros en pacientes en comparación con voluntarios sanos.

Rinitis alérgica.

La comparación de la farmacocinética del ketorolaco en pacientes con rinitis alérgica con datos previos de voluntarios sanos no mostró diferencias clínicamente relevantes que pudieran afectar la seguridad y eficacia del uso de ketorolaco.

Estudios de interacción medicamentosa.

Ácido acetilsalicílico.

Cuando se administran AINEs junto con ácido acetilsalicílico, disminuye el grado de unión a proteínas plasmáticas, aunque el aclaramiento de la forma no unida del AINE no cambia. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros medicamentos nasales.

Se realizó un estudio con pacientes con rinitis alérgica sintomática para evaluar el impacto de medicamentos nasales basados en clorhidrato de oximetazolina y propionato de fluticasona sobre la farmacocinética del ketorolaco.

Probenecid.

La administración concomitante de ketorolaco por vía oral y probenecid provocó una reducción del aclaramiento y del volumen de distribución del ketorolaco, así como un aumento significativo de su concentración en plasma (el AUC total aumentó casi tres veces, de 5,4 µg·h/ml a 17,8 µg·h/ml); el período terminal de semieliminación aumentó casi el doble, de 6,6 a 15,1 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo del dolor (hasta 5 días) de intensidad moderada a moderadamente fuerte, que requiere analgesia a nivel de opioides.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ketorolaco (reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• úlcera péptica activa, reciente hemorragia gastrointestinal o perforación;
• asma bronquial, urticaria u otras reacciones alérgicas en la historia clínica provocadas por el uso de ácido acetilsalicílico u otros AINE (debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, a veces fatales);
• no debe utilizarse como analgésico antes ni durante intervenciones quirúrgicas;
• no debe utilizarse durante el período postoperatorio tras derivación aortocoronaria;
• insuficiencia renal grave o riesgo de insuficiencia renal como consecuencia de la reducción del volumen de líquidos;
• no debe utilizarse durante el trabajo de parto y el parto (debido a que el efecto inhibitorio del ketorolaco sobre la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la circulación fetal e inhibir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia uterina);
• pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de hemorragia cerebrovascular, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación sanguínea y alto riesgo de hemorragia;
• administración concomitante con probenecid;
• administración concomitante con pentoxifilina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que afectan la hemostasia.

El ketorolaco y los anticoagulantes, como la warfarina, muestran un efecto sinérgico sobre el sangrado. La administración concomitante de ketorolaco y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con el uso de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohorte han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que el uso de AINE como monoterapia.

Existe un riesgo aumentado de hemorragia con la administración concomitante de ketorolaco y pentoxifilina.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes que reciben simultáneamente ketorolaco y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) para detectar signos de hemorragia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico.

Estudios clínicos controlados han mostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un efecto terapéutico adicional en comparación con el uso de AINE por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo en la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE por separado (ver sección «Precauciones de uso»).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de ketorolaco y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al aumento del riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). No se debe utilizar ketorolaco como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA) y β-bloqueadores.

Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA, los BRA y los β-bloqueadores (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con inhibidores de la ECA o BRA en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteraciones renales puede provocar alteraciones en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Durante la administración concomitante de ketorolaco e inhibidores de la ECA, BRA o β-bloqueadores, se debe monitorear la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

Durante la administración concomitante de ketorolaco e inhibidores de la ECA o BRA en pacientes de edad avanzada, deshidratados o con alteraciones renales, se debe realizar un monitoreo para detectar signos de disfunción renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos. Al inicio de la administración concomitante y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos.

Estudios clínicos y observaciones poscomercialización han mostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con diuréticos, se debe observar a los pacientes para detectar signos de insuficiencia renal, además de verificar la eficacia del diurético, incluyendo su efecto antihipertensivo (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina.

Se ha informado que la administración concomitante de ketorolaco con digoxina provoca un aumento en la concentración sérica de digoxina y prolonga su semivida de eliminación.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con digoxina, se debe monitorear el nivel sérico de digoxina.

Litio.

Los AINE han provocado un aumento en los niveles plasmáticos de litio y una disminución en el aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con fármacos de litio, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de toxicidad por litio.

Metotrexato.

La administración concomitante de AINE y metotrexato puede aumentar el riesgo de toxicidad por metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con metotrexato, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina.

La administración concomitante de ketorolaco con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con ciclosporina, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de alteración de la función renal.

AINE y salicilatos.

La administración concomitante de ketorolaco con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal y salsalato) aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal sin un aumento significativo en la eficacia o sin aumento alguno (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de ketorolaco con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed.

La administración concomitante de ketorolaco y pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión, nefrotoxicidad y toxicidad gastrointestinal asociadas con el uso de pemetrexed (ver prospecto del pemetrexed para uso médico).

Durante la administración concomitante de ketorolaco y pemetrexed en pacientes con alteración de la función renal, cuyo aclaramiento de creatinina oscila entre 45 ml/min y 79 ml/min, se debe controlar la aparición de signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Se debe evitar el uso de AINE con un corto periodo de semivida (por ejemplo, diclofenaco e indometacina) durante los 2 días previos y posteriores, así como el día de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINE con un periodo de semivida más prolongado (por ejemplo, meloxicam y nabumetona), en pacientes que toman estos AINE se debe suspender su uso al menos 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días siguientes.

Probenecid.

La administración concomitante de ketorolaco y probenecid provoca un aumento en sus niveles plasmáticos y en su periodo de semivida.

La administración concomitante de ketorolaco y probenecid está contraindicada.

Medicamentos antiepilépticos.

Se han reportado casos esporádicos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de ketorolaco y medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina).

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con medicamentos antiepilépticos, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de convulsiones.

Medicamentos psicotrópicos.

Durante la administración concomitante de ketorolaco y medicamentos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam), se han reportado casos de alucinaciones.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con medicamentos psicotrópicos, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de alucinaciones.

Relajantes musculares no despolarizantes.

Durante el periodo poscomercialización, se han reportado casos de posible interacción entre ketorolaco y relajantes musculares no despolarizantes que provocaron apnea. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de ketorolaco y relajantes musculares.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con relajantes musculares no despolarizantes, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de apnea.

Características de uso.

Efectos cardiovasculares y trombóticos.

Estudios clínicos de varios inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 del grupo de AINEs con duración de hasta 3 años han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es similar para todos los AINEs. El aumento relativo de la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINEs se produce tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo para su desarrollo, como en pacientes sin tales enfermedades ni factores de riesgo. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular tuvieron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor prevalencia de estos factores y enfermedades en el momento basal. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves ya se presenta en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas fue más consistente con el uso del medicamento en dosis más altas.

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que usan AINEs, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período de tratamiento más corto posible. Los médicos y los pacientes deben observar cuidadosamente el desarrollo de tales reacciones durante todo el curso del tratamiento, incluso si previamente no hubo síntomas cardiovasculares. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves del sistema cardiovascular y las medidas que deben tomarse si ocurren.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico reduzca el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y AINEs, como el ketorolaco, aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (ver sección «Características de uso»).

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria.

En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINEs selectivos para la COX-2 para controlar el dolor durante los primeros 10-14 días tras la derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs en la derivación aortocoronaria está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio.

En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que los pacientes que usaron AINEs tras un infarto de miocardio estuvieron expuestos a un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, desde la primera semana de tratamiento. En el mismo grupo, la frecuencia de muerte durante el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona entre los pacientes que usaron AINEs, en comparación con 12 casos por 100 años-persona entre los pacientes que no usaron AINEs. Aunque el número absoluto de muertes disminuye tras el primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usaron AINEs persiste.

Se debe evitar el uso del medicamento ASPRIX en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas. Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe realizar un monitoreo del paciente para detectar signos de isquemia cardíaca.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal.

El medicamento está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y/o hemorragia gastrointestinal y en pacientes con hemorragia gastrointestinal reciente o perforación (ver sección «Contraindicaciones»). El ketorolaco puede causar reacciones adversas graves en el tracto digestivo, incluyendo inflamación, hemorragia, úlceras y perforación del esófago, estómago e intestino, que pueden ser fatales. Estos efectos adversos pueden ocurrir en pacientes que toman el medicamento en cualquier momento (con o sin síntomas premonitorios). Sólo uno de cada cinco pacientes que usan AINEs presenta síntomas graves del tracto gastrointestinal superior. Las úlceras del tracto gastrointestinal superior, hemorragia severa o perforación ocurren aproximadamente en el 1 % de los pacientes que reciben tratamiento con AINEs durante 3-6 meses y aproximadamente en el 2-4 % de los pacientes que reciben tratamiento con AINEs durante un año. Sin embargo, los efectos adversos pueden ocurrir incluso con terapia de corta duración.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación.

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que reciben tratamiento con AINEs tienen más de 10 veces el riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin este factor de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal incluyen terapia prolongada con AINEs, uso concomitante de corticosteroides orales, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes o ISRS, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y estado general de salud deficiente. La mayoría de los informes espontáneos de casos fatales por enfermedades del tracto gastrointestinal se refieren a pacientes ancianos o debilitados más jóvenes. Los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Estrategia para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes que usan AINEs:

• utilizar la dosis más baja eficaz de ketorolaco durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• en pacientes de alto riesgo, cuando el beneficio esperado no supera el riesgo de hemorragia, considerar una terapia alternativa que no incluya AINEs (el medicamento está contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa);
• observar continuamente signos y síntomas de úlcera gastrointestinal y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
• suspender inmediatamente el medicamento si ocurren trastornos gastrointestinales;
• los pacientes que toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares deben estar bajo supervisión médica continua debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal;
• usar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) debido al riesgo de exacerbación.

Uso en pacientes con disfunción hepática.

Aumentos significativos de ALT y AST (más de 3 veces por encima del valor normal) se observaron en estudios clínicos controlados en menos del 1 % de los pacientes. Además, se han reportado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Aumentos de ALT y AST (menos de 3 veces por encima del valor normal) se observaron en el 15 % de los pacientes que usaron AINEs, incluyendo ketorolaco.

Los pacientes deben ser informados sobre los posibles signos y síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho y síntomas similares a los de la gripe). El uso de ketorolaco se suspende si aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas como eosinofilia o erupción cutánea.

Hipertensión arterial.

El uso de AINEs, incluyendo ketorolaco, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia cardíaca y edemas.

Los resultados de un metaanálisis conjunto del «Trialists’ Collaboration» y estudios controlados aleatorizados de coxibs y AINEs tradicionales mostraron aproximadamente el doble de casos de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron medicamentos selectivos y no selectivos para la COX-2 y en pacientes que usaron AINEs no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo.

En un estudio del Registro Nacional Danés, el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que usaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de ketorolaco puede disminuir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos usados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe evitar el uso del medicamento ASPRIX en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe realizar un monitoreo de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Uso en pacientes con disfunción renal.

El ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones. Los pacientes con aclaramiento de creatinina reducido tendrán un aclaramiento reducido del medicamento. El medicamento ASPRIX está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Nefrotoxicidad.

El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensatorio en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una disminución del flujo sanguíneo renal, lo que puede provocar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con disfunción renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, BRA, así como pacientes de edad avanzada. La suspensión del medicamento generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.

En estudios clínicos controlados no hay información sobre el uso de ketorolaco en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto del ketorolaco sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro de la función renal ya existente en pacientes.

Antes de iniciar el uso del medicamento ASPRIX, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes en el paciente. En pacientes con disfunción renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe realizar un monitoreo de la función renal durante el uso del medicamento ASPRIX (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar un monitoreo del paciente para detectar signos de deterioro de la función renal.

Hiperkalemia.

Casos de aumento de la concentración de potasio en suero, incluyendo hiperkalemia, se han registrado con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin disfunción renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporeninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas.

El uso de ketorolaco se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida al ketorolaco o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por ácido acetilsalicílico. En caso de reacciones anafilácticas, se debe buscar atención médica.

Exacerbación del asma bronquial relacionada con sensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Parte de los pacientes con asma bronquial puede tener asma inducida por ácido acetilsalicílico, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; e intolerancia al ácido acetilsalicílico y otros AINEs. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre el ácido acetilsalicílico y otros AINEs en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, el uso del medicamento ASPRIX está contraindicado en pacientes con este tipo de sensibilidad al ácido acetilsalicílico (ver sección «Contraindicaciones»). Al usar el medicamento ASPRIX en pacientes con asma bronquial preexistente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe realizar un monitoreo del paciente para detectar cambios en los signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves.

El ketorolaco puede provocar el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser fatales. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas premonitorios.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el medicamento ASPRIX ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. El ketorolaco está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (ver sección «Contraindicaciones»).

Cierre prematuro del conducto arterial fetal.

El ketorolaco puede provocar el cierre prematuro del conducto arterial, por lo tanto, se debe evitar su uso en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (III trimestre del embarazo) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica.

En pacientes que usaron AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida oculta o significativa de sangre, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no se ha descrito completamente. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el uso de ketorolaco, se debe realizar un monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito. Está contraindicado el uso de ketorolaco en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

El ketorolaco puede aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como trastornos de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, antiagregantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), ISRS e ISRSN pueden aumentar este riesgo. Se debe realizar un monitoreo de tales pacientes para detectar signos de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han realizado estudios sobre el uso concomitante de ketorolaco con dosis profilácticas bajas de heparina (2500-5000 UI cada 12 horas), warfarina y dextrano, por lo tanto, este régimen también puede aumentar el riesgo de hemorragia. Dado que faltan datos de tales estudios, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo y usar esta terapia concomitante con especial precaución. Se debe observar estrechamente a los pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente el hemostasis durante el uso de ketorolaco. Las reacciones adversas graves relacionadas con hemorragia ocurren con mayor frecuencia en pacientes que usan ketorolaco en comparación con aquellos que usan placebo. Los estudios clínicos y la experiencia postcomercialización con ketorolaco (administración intramuscular e intravenosa) indican hematomas postoperatorios y aparición de hemorragia en la herida con uso peroperatorio. Por lo tanto, el uso del medicamento ASPRIX en el período postoperatorio debe hacerse con precaución, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

Enmascaramiento de inflamación y fiebre.

La actividad farmacológica del ketorolaco, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede disminuir el valor diagnóstico práctico de los signos de detección de infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio.

Dado que hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos premonitorios, se debe considerar la posibilidad de monitorear a los pacientes que usan el medicamento durante períodos prolongados mediante análisis de sangre generales y bioquímicos periódicos (ver sección «Características de uso»).

Efecto sobre los ojos.

Se debe evitar el contacto del medicamento ASPRIX con los ojos. Si el medicamento entra en contacto con los ojos, se deben lavar con agua o solución salina. En caso de irritación ocular que no desaparezca dentro de una hora, se debe consultar a un médico.

Restricciones de uso.

La duración total del uso del medicamento ASPRIX, ya sea por separado o secuencialmente con otras formas de ketorolaco, no debe exceder los 5 días. El medicamento ASPRIX no debe usarse simultáneamente con otras formas de ketorolaco ni con otros AINEs.

Pacientes de edad avanzada.

El ketorolaco debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales, en comparación con pacientes más jóvenes. Si el beneficio esperado para pacientes de edad avanzada supera los riesgos potenciales, se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja y realizar un monitoreo del paciente para detectar reacciones adversas. Tras evaluar la respuesta del paciente a la terapia inicial con ASPRIX, se debe ajustar la dosis y frecuencia de administración según las características del paciente. Se sabe que el ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo tanto, el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con disfunción renal. El ketorolaco debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada, ya que tienen un mayor riesgo de deterioro de la función renal. Se debe realizar un monitoreo continuo de la función renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de ketorolaco durante el III trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterial fetal, por lo tanto, se debe evitar su uso en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (III trimestre del embarazo).

No se han realizado estudios sobre el uso de ketorolaco en mujeres embarazadas. Los datos de estudios observacionales sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINEs en mujeres durante el I o II trimestre del embarazo son poco convincentes.

En la población general de pacientes de EE. UU., independientemente del efecto del medicamento, todos los casos clínicamente confirmados de embarazo tienen una frecuencia basal de 2-4 % de malformaciones congénitas significativas y 15-20 % de pérdida fetal durante el embarazo.

En estudios reproductivos en animales con conejos y ratas, a las que se administró ketorolaco en dosis 0,6 y 1,5 veces superiores a la dosis intranasal máxima recomendada para humanos (31,5 mg 4 veces al día), no se observó teratogenicidad ni otros resultados adversos en el desarrollo fetal.

Basado en datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como el ketorolaco, provocó un aumento en las pérdidas pre y postimplantación.

Partos y trabajo de parto.

No se han realizado estudios sobre el efecto del ketorolaco en los partos o el trabajo de parto. En estudios en animales, el ketorolaco inhibió la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso del parto y aumento en la frecuencia de muertes fetales.

Datos obtenidos en humanos.

No existen estudios adecuados y controlados sobre el uso de ketorolaco en mujeres embarazadas.

Datos obtenidos en animales.

Se realizaron estudios reproductivos durante la organogénesis con una dosis oral diaria de ketorolaco de 3,6 mg/kg (0,6 veces superior al impacto sistémico en humanos con la dosis intranasal máxima recomendada de 31,5 mg/día, basado en AUC) en conejos y 10 mg/kg (1,5 veces superior a la AUC en humanos) en ratas. Estos estudios no mostraron evidencia de teratogenicidad ni otros resultados adversos en el desarrollo. Debido a que las dosis en animales estuvieron limitadas por la toxicidad materna, no es posible evaluar adecuadamente el potencial de resultados adversos en el desarrollo humano con el uso de ketorolaco.

Lactancia.

El ketorolaco se excreta en la leche materna. El beneficio para la salud y desarrollo del niño con la lactancia debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre por el medicamento, así como cualquier efecto adverso potencial del ketorolaco o el efecto de la enfermedad materna subyacente en el lactante.

El medicamento ASPRIX debe usarse con precaución en mujeres que amamantan. La información disponible no ha mostrado casos de efectos adversos específicos en lactantes. Si ocurren reacciones adversas, se debe consultar a un médico.

Datos limitados de un estudio publicado con 10 madres que amamantaron durante 2-6 días tras el parto indican bajos niveles de ketorolaco en la leche materna. Los niveles fueron indeterminados (menos de 5 mg/ml) en 4 pacientes. Tras una dosis única de 10 mg de ketorolaco, la concentración máxima en la leche fue de 7,3 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,037.

Tras la dosificación diaria de ketorolaco (10 mg cada 6 horas), la concentración máxima en la leche fue de 7,9 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,025. Con una ingesta diaria de 400-1000 ml de leche materna y un peso corporal materno de 60 kg, la dosis diaria máxima calculada para lactantes es de 0,00263 mg/kg, equivalente al 0,4 % de la dosis ajustada por peso corporal materno.

Fertilidad.

Dado que el mecanismo de acción del ketorolaco está mediado por prostaglandinas, su uso puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que puede asociarse con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede potencialmente alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que usaron ketorolaco también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender el ketorolaco en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento no afecta la conducción de vehículos ni el trabajo con otros mecanismos. Sin embargo, se debe considerar la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso.

Vía de administración y dosis.

El medicamento ASPRIX se recomienda únicamente para uso de corta duración (hasta 5 días). Con el fin de minimizar los efectos adversos, el medicamento debe administrarse en la dosis más baja eficaz durante el período más breve necesario para controlar los síntomas. No se debe administrar el medicamento simultáneamente con otras formas de trometamina de ketorolaco ni con otros AINE (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de trometamina de ketorolaco (15,75 mg de trometamina de ketorolaco en cada fosa nasal, es decir, un pulverizador en cada fosa nasal) cada 6–8 horas. La dosis diaria máxima es de 126 mg (4 dosis recomendadas).

Pacientes adultos con peso corporal inferior a 50 kg.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de trometamina de ketorolaco (15,75 mg de trometamina de ketorolaco en cada fosa nasal, es decir, un pulverizador en cada fosa nasal) cada 6–8 horas. La dosis diaria máxima es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de trometamina de ketorolaco (15,75 mg de trometamina de ketorolaco en cada fosa nasal, es decir, un pulverizador en cada fosa nasal) cada 6–8 horas. La dosis diaria máxima es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Pacientes con alteración de la función renal.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de trometamina de ketorolaco (15,75 mg de trometamina de ketorolaco en cada fosa nasal, es decir, un pulverizador en cada fosa nasal) cada 6–8 horas. La dosis diaria máxima es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Instrucciones para la administración.

Para una mayor eficacia del spray ASPRIX, se recomienda limpiar previamente las fosas nasales (sonarse suavemente).

Antes de usar, retire el anillo protector.

Antes de la primera utilización, presione 5 veces sobre el pulverizador dirigiendo el chorro al aire hasta que se forme una nebulización uniforme. En ese momento, el medicamento estará listo para su uso.

Si ha pasado más de 24 horas desde la última utilización, realice una pulverización al aire antes de la administración para evitar la aplicación de una dosis incompleta.

Durante la administración, mantenga el frasco con el pulverizador hacia arriba.

Incline ligeramente la cabeza hacia adelante, introduzca el pulverizador en la fosa nasal izquierda, inclinando ligeramente la boquilla del pulverizador lejos del tabique nasal, y realice una pulverización. Repita el mismo procedimiento en la fosa nasal derecha.

Para evitar una pulverización no autorizada, coloque el anillo protector después de cada uso.

El frasco debe guardarse en un lugar fresco y protegido de la luz (véase la sección «Condiciones de conservación»).

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido estudiadas; por lo tanto, ASPRIX no debe utilizarse en la práctica pediátrica.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación aguda con AINE suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor abdominal en la región epigástrica, y generalmente son reversibles con terapia de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma.

Durante los estudios clínicos no se han registrado casos de sobredosificación con ketorolaco. En estudios controlados con sobredosificación mediante inyección intramuscular de ketorolaco a una dosis de 360 mg diarios durante 5 días (aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada de ketorolaco), se observaron casos de dolor abdominal y úlceras gástricas, que desaparecieron tras la interrupción del medicamento.

Casos aislados de sobredosificación con ketorolaco se han asociado con dolor gástrico, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras y/o gastritis erosiva, así como alteraciones de la función renal.

Tras una sobredosificación, los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. Debe considerarse la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g) y/o un laxante osmótico a los pacientes que presenten síntomas de sobredosificación dentro de las 4 horas posteriores a la inyección, así como a los pacientes con sobredosificación grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión no son eficaces debido al elevado grado de unión a las proteínas.

Reacciones adversas.

Experiencia de los estudios clínicos.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la obtenida en estudios clínicos de otro medicamento, ni esperar la misma frecuencia en la práctica clínica.

Según los datos de estudios clínicos, las reacciones adversas más comunes registradas en pacientes que utilizaron ketorolaco fueron molestias nasales o irritación. Estas reacciones adversas generalmente fueron leves y transitorias. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del medicamento fueron molestias nasales o dolor nasal (rinalgia).

Reacciones adversas que se han observado en estudios clínicos con otras dosis y formas farmacéuticas de ketorolaco u otros AINE.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas aumenta con el uso de dosis más altas de ketorolaco. Es necesario vigilar cuidadosamente complicaciones graves que pueden presentarse con el uso de ketorolaco, como úlceras del tracto gastrointestinal, hemorragia y perforación, hemorragia posoperatoria, insuficiencia renal aguda, reacciones anafilácticas y anafilactoides, insuficiencia hepática. Si el ketorolaco se utiliza incorrectamente, estas complicaciones pueden tener consecuencias graves.

Las siguientes reacciones adversas se han registrado en entre el 1 y el 10 % de los pacientes que utilizaron ketorolaco u otros AINE:

Del tracto gastrointestinal: dolor gastrointestinal, flatulencia, hemorragia gastrointestinal o perforación, estomatitis, estreñimiento, diarrea, sensación de plenitud gástrica, pirosis, vómitos, dispepsia, úlcera péptica (estómago/duodeno), náuseas.

Otras: alteración de la función renal, somnolencia, cefalea, dolor en el lugar de administración, erupción cutánea, anemia, edemas, hipertensión arterial, prurito, tinnitus, vértigo, elevación de enzimas hepáticas, prolongación del tiempo de sangrado, púrpura, sudoración excesiva.

Reacciones adversas aisladas registradas en estudios clínicos en < 1 % de los pacientes que utilizaron ketorolaco u otros AINE:

Infecciones e infestaciones: fiebre, infecciones, sepsis.

Del sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, palidez, taquicardia, síncope.

Del tracto gastrointestinal: anorexia, sequedad bucal, eructos, esofagitis, sed intensificada, gastritis, glossitis, vómitos con sangre, hepatitis, aumento del apetito, ictericia, melena, hemorragia rectal.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: equimosis, eosinofilia, epistaxis, leucopenia, trombocitopenia.

Del metabolismo y de la nutrición: cambios en el peso corporal.

Del sistema nervioso: sueños inusuales, alteración del pensamiento, ansiedad, malestar, confusión, depresión, euforia, síntomas extrapiramidales, alucinaciones, hiperquinesia, incapacidad para concentrarse, insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia, estupor, temblor, vértigo, malestar.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: asma, disnea, edema pulmonar, rinitis.

Reacciones específicas: alteraciones del gusto, alteraciones visuales, visión borrosa, pérdida de audición.

De los riñones y del sistema urinario: cistitis, disuria, hematuria, aumento de la frecuencia urinaria, nefritis intersticial, oliguria/poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, retención urinaria.

Experiencia poscomercialización.

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso de ketorolaco u otros AINE. Dado que estos eventos se notifican de forma voluntaria y desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el medicamento.

Trastornos generales: angioedema, reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia (que puede tener consecuencias fatales), reacciones anafilactoides, edema de glotis, edema lingual, mialgia.

Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, dolor torácico, hiperemia, hipotensión, infarto de miocardio, vasculitis.

De la piel y tejidos subcutáneos: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Lyell, reacciones ampollosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Del tracto gastrointestinal: pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, estomatitis ulcerosa, exacerbación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía, pancitopenia, hemorragia posoperatoria (rara vez requiere transfusión sanguínea).

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia, hipopotasemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso central: meningitis aséptica, convulsiones, coma, psicosis.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: broncoespasmo, depresión respiratoria, neumonía.

Reacciones específicas: conjuntivitis.

De los riñones y del sistema urinario: dolor lateral (con o sin hematuria y/o azotemia), síndrome urémico hemolítico.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 ml (40 dosis) en frascos de vidrio protector contra la luz, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 93000, región de Lugansk, ciudad de Rubizhnoe, calle Lenin, 33.

Puede informar sobre eventos adversos relacionados con el uso de este medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ASPRIX

ASPRIX

Composición:

Principio activo: ketorolac;

1 frasco contiene trometamina de ketorolaco 0,63 g
(1 dosis contiene 15,75 mg de trometamina de ketorolaco);

Excipientes: dexpanthenol, dihidrógeno fosfato de potasio, hidróxido de sodio, edetato disódico (EDTA), parabeno metílico (parahidroxibenzoato de metilo) (E 218), agua purificada.

Forma farmacéutica. Spray nasal dosificado.

Características fisicoquímicas principales: líquido transparente de color amarillo con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que influyen en el sistema músculo-esquelético. Agentes antiinflamatorios y antirreumáticos. Agentes antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Ketorolaco. Código ATC M01A B15.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El medicamento ASPRIX contiene cetorolaco, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El cetorolaco es un analgésico que inhibe la enzima ciclooxigenasa (COX), un componente temprano en la cascada del ácido araquidónico, lo que conduce a la reducción de la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina.

El cetorolaco es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de cetorolaco alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo. Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradicinina, estimulando el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el cetorolaco es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción puede deberse a la disminución de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Farmacocinética.

Los periodos de semidesintegración tras la administración intranasal e intramuscular de cetorolaco son similares. La biodisponibilidad del cetorolaco en una dosis de 31,5 mg por vía intranasal es aproximadamente del 60 % en comparación con la administración intramuscular (ver tabla).

Parámetros farmacocinéticos del cetorolaco tras administración intramuscular e intranasal.

Cmax – concentración máxima en plasma sanguíneo; tmax – tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma; AUC0-∞ – área bajo la curva de concentración-tiempo; T1/2 – período de semidesintegración; CV – coeficiente de variación.

Absorción.

En un estudio en el que se administró ketorolaco (31,5 mg) por vía intranasal a voluntarios sanos cuatro veces al día durante 5 días, los parámetros Cmax, Tmax y AUC tras la última dosis fueron comparables con los resultados obtenidos en estudios con dosificación única. No se ha estudiado la acumulación de ketorolaco en grupos especiales de pacientes, como pacientes de edad avanzada, niños o pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Distribución.

La evaluación escintigráfica de la distribución del ketorolaco tras la administración intranasal mostró que la mayor parte del fármaco se localiza en la cavidad nasal y faríngea, menos del 20 % en el esófago y estómago, y una cantidad nula o mínima en los pulmones (< 0,5 %).

El volumen aparente medio (Vβ) del ketorolaco tras la distribución completa fue de aproximadamente 13 l. Este parámetro se determinó a partir de datos tras una dosis única. El racemato de ketorolaco mostró una elevada capacidad de unión a las proteínas plasmáticas (99,2 %). Sin embargo, concentraciones plasmáticas superiores a 10 µg/ml ocuparían aproximadamente el 5 % de los sitios de unión a la albúmina.

Por tanto, la fracción no unida de cada enantiómero permanecerá constante dentro del rango terapéutico. No obstante, la disminución de albúmina en suero sanguíneo provocará un aumento en la concentración del fármaco libre.

Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no afectan la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro mostraron que, con concentraciones terapéuticas de salicilato (300 µg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente de 99,2 % a 97,5 %, lo que podría suponer un doble aumento en el nivel de ketorolaco libre en plasma. Estudios in vitro también mostraron que, al alcanzar concentraciones de ketorolaco en plasma de 5–10 µg/ml y con la unión de warfarina a proteínas plasmáticas, la concentración de ketorolaco disminuye ligeramente (99,3 % frente a 99,5 %).

El ketorolaco se excreta en la leche materna.

Metabolismo.

El ketorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco original. Los metabolitos y una cierta cantidad del fármaco sin cambios se excretan por la orina. En estudios con animales y humanos no hay evidencia de que el ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizarlo a él mismo o a otros fármacos.

Excreción.

La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: 40 % como metabolitos y 60 % como ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta por heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco de 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el R, y el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas S/R disminuye con el tiempo tras cada dosis. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son mínimas o inexistentes.

El período de semieliminación del enantiómero S del ketorolaco es de aproximadamente 2,5 horas (CV ± 0,4), y el del enantiómero R es de 5 horas (CV ± 1,7). En otros estudios se ha informado que el período de semieliminación del racemato es de 5–6 horas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Tras la administración intranasal única de ketorolaco (31,5 mg), se realizó un estudio comparativo de parámetros farmacocinéticos en pacientes de ≥ 65 años frente a pacientes menores de 65 años. El efecto del ketorolaco fue un 23 % mayor en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes menores de 65 años. Tras la dosificación, las concentraciones máximas a las 0,75 horas fueron de 2028 ng/ml en ancianos y 1840 ng/ml en adultos jóvenes, respectivamente. En pacientes ancianos se observó un período de semieliminación terminal más prolongado que en adultos jóvenes (4,5 horas frente a 3,3 horas, respectivamente).

Etnia.

No se han detectado diferencias farmacológicas significativas entre pacientes de diferentes grupos étnicos.

Insuficiencia hepática.

Los valores del período de semieliminación, AUC∞ y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos.

Insuficiencia renal.

Basándose únicamente en datos tras dosis única, el período medio de semieliminación del ketorolaco en pacientes con alteraciones de la función renal oscila entre 6 y 19 horas, dependiendo de la gravedad de la alteración. Casi no existe correlación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento total de ketorolaco en pacientes ancianos y pacientes con alteraciones renales (r = 0,5).

En pacientes con enfermedad renal, el valor de AUC∞ de cada enantiómero aumenta casi un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un 1/5 para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del ketorolaco indica un incremento en la fracción no unida.

La relación de AUC∞ entre los enantiómeros del ketorolaco en voluntarios sanos y pacientes permaneció similar, lo que sugiere una excreción no selectiva de los enantiómeros en pacientes en comparación con voluntarios sanos.

Rinitis alérgica.

La comparación de la farmacocinética del ketorolaco en pacientes con rinitis alérgica con datos de estudios previos en voluntarios sanos no mostró diferencias clínicamente relevantes que pudieran afectar la seguridad o eficacia del uso de ketorolaco.

Estudios de interacción con otros medicamentos.

Ácido acetilsalicílico.

Cuando se administran AINEs junto con ácido acetilsalicílico, el grado de unión a proteínas plasmáticas disminuye, aunque el aclaramiento de la forma no unida del AINE no se modifica. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros medicamentos nasales.

Se realizó un estudio con pacientes con rinitis alérgica sintomática para evaluar el impacto de medicamentos nasales a base de clorhidrato de oximetazolina y propionato de fluticasona sobre la farmacocinética del ketorolaco.

Probenecid.

La administración concomitante de ketorolaco oral y probenecid provocó una reducción del aclaramiento y del volumen de distribución del ketorolaco, así como un aumento significativo de su concentración plasmática (el AUC total aumentó casi tres veces, de 5,4 µg·h/ml a 17,8 µg·h/ml), y el período de semieliminación terminal aumentó casi dos veces, de 6,6 horas a 15,1 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo del dolor (hasta 5 días) de intensidad moderada a moderadamente fuerte, que requiere analgesia a nivel de opioides.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ketorolaco (reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• úlcera péptica activa, reciente hemorragia gastrointestinal o perforación;
• asma bronquial, urticaria u otras reacciones alérgicas en la historia clínica provocadas por el uso de ácido acetilsalicílico u otros AINE (debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, a veces fatales);
• no se debe utilizar como analgésico antes ni durante intervenciones quirúrgicas;
• no se debe utilizar durante el período postoperatorio tras un puente aortocoronario;
• insuficiencia renal grave o riesgo de insuficiencia renal debido a la reducción del volumen de líquidos;
• no se debe utilizar durante el trabajo de parto y el parto (debido a que el efecto inhibitorio del ketorolaco sobre la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la circulación fetal y inhibir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia uterina);
• pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de hemorragia cerebrovascular, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación sanguínea y alto riesgo de hemorragia;
• administración concomitante con probenecid;
• administración concomitante con pentoxifilina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que afectan la hemostasia.

El ketorolaco y los anticoagulantes, como la warfarina, muestran un efecto sinérgico sobre el riesgo de hemorragia. La administración concomitante de ketorolaco y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con el uso de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohorte han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que el uso de AINE como monoterapia.

Existe un riesgo aumentado de hemorragia con la administración concomitante de ketorolaco y pentoxifilina.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes que reciben simultáneamente ketorolaco y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) para detectar signos de hemorragia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico.

Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un beneficio terapéutico adicional significativo en comparación con el uso de AINE por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo en la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE aislado (ver sección «Precauciones de uso»).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de ketorolaco y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al riesgo aumentado de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). No se debe utilizar ketorolaco como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y betabloqueantes.

Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA, los BRA y los betabloqueantes (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con inhibidores de la ECA o BRA en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteraciones renales puede provocar alteraciones en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Durante la administración concomitante de ketorolaco con inhibidores de la ECA, BRA o betabloqueantes, se debe monitorear la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

En pacientes de edad avanzada, deshidratados o con alteraciones renales, se debe realizar un monitoreo cuidadoso durante la administración concomitante de ketorolaco con inhibidores de la ECA o BRA para detectar signos de alteración renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos. Al inicio de la terapia combinada y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos.

Estudios clínicos y observaciones poscomercialización han mostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas renales.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con diuréticos, se debe observar a los pacientes para detectar signos de insuficiencia renal, además de verificar la eficacia del diurético, incluyendo su efecto antihipertensivo (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina.

Se ha informado que la administración concomitante de ketorolaco con digoxina provoca un aumento en la concentración sérica de digoxina y prolonga su semivida de eliminación.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con digoxina, se debe monitorear el nivel sérico de digoxina.

Litio.

Los AINE pueden provocar un aumento en los niveles plasmáticos de litio y una reducción en el aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó en un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente en un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINE.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con medicamentos que contienen litio, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de toxicidad por litio.

Metotrexato.

La administración concomitante de AINE y metotrexato puede aumentar el riesgo de toxicidad del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con metotrexato, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina.

La administración concomitante de ketorolaco con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con ciclosporina, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de alteración de la función renal.

AINE y salicilatos.

La administración concomitante de ketorolaco con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal y salsalato) aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal sin un aumento significativo en la eficacia terapéutica (ver sección «Precauciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de ketorolaco con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed.

La administración concomitante de ketorolaco y pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal asociadas con el pemetrexed (ver prospecto del pemetrexed).

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 45 ml/min y 79 ml/min) que reciben pemetrexed, se debe monitorear la aparición de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal durante la administración concomitante de ketorolaco.

Se debe evitar el uso de AINE con corta semivida (por ejemplo, diclofenaco e indometacina) durante 2 días antes y después, así como el día de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre posibles interacciones entre pemetrexed y AINE con semivida más prolongada (por ejemplo, meloxicam y nabumetona), en pacientes que toman estos AINE se debe suspender su uso al menos 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de la administración y durante los 2 días posteriores.

Probenecid.

La administración concomitante de ketorolaco y probenecid aumenta los niveles plasmáticos y la semivida del ketorolaco.

La administración concomitante de ketorolaco y probenecid está contraindicada.

Medicamentos antiepilépticos.

Se han reportado casos esporádicos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de ketorolaco con medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina).

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con medicamentos antiepilépticos, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de convulsiones.

Medicamentos psicotrópicos.

Se han reportado casos de alucinaciones con la administración concomitante de ketorolaco y medicamentos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam).

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con medicamentos psicotrópicos, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de alucinaciones.

Relajantes musculares no depolarizantes.

En el período poscomercialización, se han reportado casos de posible interacción entre ketorolaco y relajantes musculares no depolarizantes que provocaron apnea. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de ketorolaco y relajantes musculares.

Durante la administración concomitante del medicamento AСПРІКС con relajantes musculares no depolarizantes, se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de apnea.

Características de uso.

Efectos cardiovasculares y trombóticos.

Estudios clínicos de varios AINE selectivos y no selectivos inhibidores de la COX-2 con duración de hasta 3 años han demostrado un riesgo aumentado de eventos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser letales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es similar para todos los AINE. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINE se produce tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo para su desarrollo como en pacientes sin tales enfermedades ni factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular presentaron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor frecuencia basal de estos factores y enfermedades. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves aparece ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas fue más estable cuando el medicamento se usó en dosis más altas.

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que usan AINE, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el período de tratamiento más corto posible. Los médicos y pacientes deben observar cuidadosamente el desarrollo de tales reacciones durante todo el tratamiento, incluso si no hubo síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomarse si ocurren.

No existen evidencias directas de que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico reduzca el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINE. La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y un AINE como el ketorolaco aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (ver sección «Características de uso»).

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria.

En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINE selectivos para la COX-2 para control del dolor en los primeros 10-14 días tras derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINE tras derivación aortocoronaria está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio.

En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que los pacientes que usaron AINE tras un infarto de miocardio tenían un riesgo aumentado de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, desde la primera semana de tratamiento. En ese mismo grupo, entre pacientes que usaron AINE, la frecuencia de muerte durante el primer año tras infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona, comparado con 12 casos por 100 años-persona entre pacientes que no usaron AINE. Aunque la cantidad absoluta de muertes disminuye tras el primer año tras infarto de miocardio, el análisis de resultados durante al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usaron AINE persiste.

Se debe evitar el uso del medicamento ASPRIX en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas. Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe realizar monitoreo del paciente para detectar signos de isquemia cardíaca.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal.

El medicamento está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y/o hemorragia gastrointestinal y en pacientes con hemorragia gastrointestinal reciente o perforación (ver sección «Contraindicaciones»). El ketorolaco puede causar reacciones adversas graves del tracto digestivo, incluyendo inflamación, hemorragia, úlceras y perforación del esófago, estómago e intestino, que pueden ser letales. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en pacientes que usan el medicamento en cualquier momento (con o sin síntomas precursores). Solo uno de cada cinco pacientes que usaron AINE y desarrollaron síntomas graves en el tracto gastrointestinal superior fue sintomático. Úlceras del tracto gastrointestinal superior, hemorragia severa o perforación ocurrieron en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con AINE durante 3-6 meses y en aproximadamente el 2-4 % de los pacientes que recibieron tratamiento con AINE durante un año. Sin embargo, los efectos adversos pueden ocurrir incluso con terapia breve.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación.

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal tratados con AINE tuvieron más de 10 veces el riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin este factor de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal incluyen terapia AINE más prolongada, uso concomitante de corticosteroides orales, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes o ISRS, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes espontáneos de casos fatales por enfermedad gastrointestinal involucraron pacientes ancianos o debilitados. Los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienen un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal.

Estrategia para minimizar riesgos gastrointestinales en pacientes que usan AINE:

• usar la dosis más baja eficaz de ketorolaco durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• en pacientes de riesgo, cuando el beneficio esperado no supera el riesgo de hemorragia, considerar terapia alternativa que no incluya AINE (el medicamento está contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa);
• observar continuamente signos y síntomas de úlcera gastrointestinal y/o hemorragia durante la terapia con AINE;
• suspender inmediatamente el medicamento si ocurren trastornos gastrointestinales;
• los pacientes que usan dosis bajas de ácido acetilsalicílico para prevención cardiovascular deben estar bajo supervisión médica continua debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal;
• usar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) debido al riesgo de exacerbación.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

Aumentos significativos de ALT y AST (más de 3 veces por encima del valor normal) se observaron en estudios clínicos controlados en menos del 1 % de los pacientes. Además, se han reportado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Aumentos de ALT y AST (menos de 3 veces por encima del valor normal) se observaron en el 15 % de los pacientes que usaron AINE, incluyendo ketorolaco.

Los pacientes deben informarse sobre posibles signos y síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el hipocondrio derecho y síntomas similares a los de la gripe). El uso de ketorolaco se suspende si aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas como eosinofilia o erupción cutánea.

Hipertensión arterial.

El uso de AINE, incluyendo ketorolaco, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINE (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Insuficiencia cardíaca y edemas.

Los resultados del metaanálisis conjunto «Trialists’ Collaboration» y estudios controlados aleatorizados de coxibs y AINE tradicionales demostraron aproximadamente el doble de casos de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron medicamentos selectivos y no selectivos para la COX-2 y en pacientes que usaron AINE no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo.

En el estudio del Registro Nacional Danés, en pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINE aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que usaron AINE se observó retención de líquidos y edema. El uso de ketorolaco puede debilitar los efectos cardiovasculares de varios medicamentos usados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se debe evitar el uso del medicamento ASPRIX en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe realizar monitoreo de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Uso en pacientes con alteración de la función renal.

El ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones. Los pacientes con aclaramiento de creatinina reducido tendrán un aclaramiento reducido del medicamento. El medicamento ASPRIX está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Nefrotoxicidad.

El uso prolongado de AINE ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINE puede provocar una reducción dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede causar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, BRA, así como pacientes de edad avanzada. La suspensión del medicamento generalmente se acompaña de la recuperación del estado previo al tratamiento.

En estudios clínicos controlados no hay información sobre el uso de ketorolaco en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto del ketorolaco sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro renal ya presente en pacientes.

Antes de iniciar el uso del medicamento ASPRIX, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, durante el uso del medicamento ASPRIX se debe realizar monitoreo de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si el medicamento ASPRIX se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar monitoreo del paciente para detectar signos de alteración de la función renal.

Hiperkalemia.

Casos de aumento de la concentración de potasio en suero, incluyendo hiperkalemia, se han registrado con el uso de AINE, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporreninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas.

El uso de ketorolaco se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida al ketorolaco o sin ella, así como en pacientes con asma por aspirina. En caso de reacciones anafilácticas, se debe buscar ayuda médica.

Exacerbación de asma bronquial relacionada con sensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Algunos pacientes con asma bronquial pueden tener asma por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente letal; e intolerancia al ácido acetilsalicílico y otros AINE. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre ácido acetilsalicílico y otros AINE en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, el uso del medicamento ASPRIX está contraindicado en pacientes con este tipo de sensibilidad al ácido acetilsalicílico (ver sección «Contraindicaciones»). Al usar el medicamento ASPRIX en pacientes con asma bronquial existente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe realizar monitoreo del paciente para detectar cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves.

El ketorolaco puede causar el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser letales. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas previos.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el medicamento ASPRIX ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. El ketorolaco está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINE (ver sección «Contraindicaciones»).

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

El ketorolaco puede causar cierre prematuro del conducto arterioso, por lo tanto se debe evitar su uso en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (III trimestre del embarazo) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica.

En pacientes que usaron AINE se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no se ha descrito completamente. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el uso de ketorolaco, se debe realizar monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito. Está contraindicado el uso de ketorolaco en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

El ketorolaco puede aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, antiagregantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), ISRS e ISRSN pueden aumentar este riesgo. Se debe realizar monitoreo de tales pacientes para detectar signos de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). No se han realizado estudios sobre el uso concomitante de ketorolaco y dosis profilácticas bajas de heparina (2500-5000 UI cada 12 horas), warfarina o dextrano, por lo que este régimen también puede aumentar el riesgo de hemorragia. Dado que no hay datos de tales estudios, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo y usar esta terapia concomitante con especial precaución. Se debe observar estrechamente a pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente la hemostasia durante el uso de ketorolaco. Reacciones adversas graves relacionadas con hemorragia ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que usaron ketorolaco en comparación con aquellos que usaron placebo. Estudios clínicos y experiencia postcomercialización con ketorolaco (administración intramuscular e intravenosa) indican hematomas posoperatorios y aparición de hemorragia en la herida con uso peroperatorio. Por lo tanto, el medicamento ASPRIX debe usarse con precaución en el período posoperatorio, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

Enmascaramiento de inflamación y fiebre.

La actividad farmacológica del ketorolaco, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir el valor práctico de los signos diagnósticos para detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio.

Dado que hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos previos, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que usan el medicamento durante períodos prolongados con análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos (ver sección «Características de uso»).

Efecto sobre los ojos.

Se debe evitar el contacto del medicamento ASPRIX con los ojos. Si el medicamento entra en contacto con los ojos, deben lavarse con agua o solución salina. En caso de irritación ocular que persista más de una hora, se debe consultar a un médico.

Restricciones de uso.

La duración total del uso del medicamento ASPRIX, ya sea por separado o secuencialmente con otras formas de ketorolaco, no debe exceder los 5 días. El medicamento ASPRIX no debe usarse simultáneamente con otras formas de ketorolaco ni con otros AINE.

Pacientes de edad avanzada.

El ketorolaco debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Los pacientes ancianos, en comparación con pacientes más jóvenes, tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINE, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales. Si el beneficio esperado para pacientes ancianos es mayor que los riesgos potenciales, se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja y realizar monitoreo del paciente para detectar reacciones adversas. Tras evaluar la respuesta del paciente al tratamiento inicial con ASPRIX, se debe ajustar la dosis y frecuencia según las características del paciente. Se sabe que el ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo que el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con alteración de la función renal. El ketorolaco debe usarse con precaución en pacientes ancianos debido al mayor riesgo de deterioro de la función renal. Se debe realizar monitoreo continuo de la función renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de ketorolaco durante el III trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal, por lo tanto se debe evitar su uso en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (III trimestre del embarazo).

No se han realizado estudios sobre el uso de ketorolaco en mujeres embarazadas. Los datos de estudios observacionales sobre riesgos embriofetales potenciales del uso de AINE en mujeres durante el I o II trimestre del embarazo son poco convincentes.

En la población general de pacientes estadounidenses, independientemente del efecto del medicamento, todos los embarazos clínicamente reconocidos tienen una frecuencia basal del 2-4 % de malformaciones congénitas significativas y del 15-20 % de pérdida fetal durante el embarazo.

En estudios reproductivos en animales con conejos y ratas, a las que se administró ketorolaco en dosis 0,6 y 1,5 veces superiores a la dosis intranasal máxima recomendada para humanos (31,5 mg 4 veces al día), no se observó teratogenicidad ni otros resultados adversos en el desarrollo fetal.

Basado en datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como el ketorolaco, provocó un aumento en las pérdidas pre y postimplantación.

Parto y trabajo de parto.

No se han realizado estudios sobre el efecto del ketorolaco en el parto o trabajo de parto. En estudios en animales, el ketorolaco inhibió la síntesis de prostaglandinas, causando retraso del parto y aumento en la frecuencia de muertes fetales.

Datos obtenidos en humanos.

No existen estudios adecuados y controlados sobre el uso de ketorolaco en mujeres embarazadas.

Datos obtenidos en animales.

Estudios reproductivos durante la organogénesis se realizaron con dosis diarias orales de ketorolaco de 3,6 mg/kg (0,6 veces superior al impacto sistémico en humanos a la dosis intranasal máxima recomendada de 31,5 mg/día, basado en AUC) en conejos y 10 mg/kg (1,5 veces superior según AUC para humanos) en ratas. Estos estudios no mostraron evidencia de teratogenicidad ni otros resultados adversos en el desarrollo. Debido a que las dosis en animales estuvieron limitadas por la toxicidad materna, no es posible evaluar adecuadamente el potencial de resultados adversos en el desarrollo humano con el uso de ketorolaco.

Lactancia.

El ketorolaco se excreta en la leche materna. El beneficio para la salud y desarrollo del niño por la lactancia debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre para el medicamento, así como cualquier efecto adverso potencial del ketorolaco o el efecto de la enfermedad materna subyacente en el lactante.

El medicamento ASPRIX debe usarse con precaución en mujeres que amamantan. La información disponible no ha demostrado casos de efectos adversos específicos en lactantes. Si ocurren efectos adversos, se debe consultar a un médico.

Datos limitados de un estudio publicado con 10 madres que amamantaron durante 2-6 días tras el parto indican bajos niveles de ketorolaco en la leche materna. Los niveles fueron indeterminados (menos de 5 mg/ml) en 4 pacientes. Tras una dosis única de 10 mg de ketorolaco, la concentración máxima en la leche fue de 7,3 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,037.

Tras dosificación diaria de ketorolaco (10 mg cada 6 horas), la concentración máxima en la leche fue de 7,9 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,025. Suponiendo un consumo diario de 400-1000 ml de leche materna y un peso materno de 60 kg, la dosis diaria máxima calculada para lactantes es de 0,00263 mg/kg, equivalente al 0,4 % de la dosis ajustada por peso corporal materno.

Fertilidad.

Dado que el mecanismo de acción del ketorolaco está mediado por prostaglandinas, su uso puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que puede asociarse con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden potencialmente alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que usaron ketorolaco también demostraron retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender el ketorolaco en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento no afecta la conducción de vehículos ni el trabajo con otros mecanismos. Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso.

Vía de administración y dosis.

El medicamento ASPRIX se recomienda únicamente para uso de corta duración (hasta 5 días). Con el fin de minimizar los efectos adversos, el medicamento debe administrarse en la dosis más baja eficaz durante el período más breve necesario para controlar los síntomas. No se debe administrar el medicamento simultáneamente con otras formas de cetorolaco trometamina ni con otros AINE (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de cetorolaco trometamina (15,75 mg de cetorolaco trometamina en cada fosa nasal, es decir, una pulverización por cada fosa nasal), cada 6–8 horas. La dosis máxima diaria es de 126 mg (4 dosis recomendadas).

Pacientes adultos con peso corporal inferior a 50 kg.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de cetorolaco trometamina (15,75 mg de cetorolaco trometamina en cada fosa nasal, es decir, una pulverización por cada fosa nasal), cada 6–8 horas. La dosis máxima diaria es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de cetorolaco trometamina (15,75 mg de cetorolaco trometamina en cada fosa nasal, es decir, una pulverización por cada fosa nasal), cada 6–8 horas. La dosis máxima diaria es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Pacientes con alteración de la función renal.

La dosis recomendada es de 31,5 mg de cetorolaco trometamina (15,75 mg de cetorolaco trometamina en cada fosa nasal, es decir, una pulverización por cada fosa nasal), cada 6–8 horas. La dosis máxima diaria es de 63 mg (2 dosis recomendadas).

Instrucciones para la administración.

Para una mayor eficacia del spray ASPRIX, se recomienda limpiar previamente las fosas nasales (sonándose suavemente).

Antes de usarlo, retire el anillo protector semicircular.

Antes de la primera utilización, presione 5 veces sobre el pulverizador dirigiendo el chorro hacia el aire, hasta que se forme una nube uniforme del spray. En este momento, el medicamento está listo para su uso.

Si ha transcurrido más de un día desde la última administración, se debe realizar una pulverización previa en el aire para evitar la administración de una dosis incompleta.

Durante la administración, el frasco debe mantenerse con el pulverizador hacia arriba.

Incline ligeramente la cabeza hacia adelante, introduzca el pulverizador en la fosa nasal izquierda e incline ligeramente la boquilla del pulverizador alejándola del centro del tabique nasal; realice una pulsación. Repita el mismo procedimiento en la fosa nasal derecha.

Para evitar su uso no autorizado, tras su utilización coloque nuevamente el anillo protector semicircular.

El frasco debe guardarse en un lugar fresco y protegido de la luz (véase la sección «Condiciones de conservación»).

Niños.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños, por lo tanto, ASPRIX no debe utilizarse en la práctica pediátrica.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación aguda con AINE suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor en la región epigástrica, y generalmente son reversibles con terapia de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma.

Durante los estudios clínicos no se han registrado casos de sobredosificación con cetorolaco. En estudios controlados con sobredosificación mediante inyección intramuscular de cetorolaco en dosis de 360 mg administrada diariamente durante 5 días (aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima de cetorolaco), se observaron casos de dolor abdominal y úlcera gástrica, que desaparecieron tras la interrupción del medicamento.

Casos aislados de sobredosificación con cetorolaco se han asociado con dolor gástrico, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras y/o gastritis erosiva, así como alteración de la función renal.

Tras una sobredosificación, los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. Se debe considerar la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas de sobredosificación dentro de las 4 horas posteriores a la administración, así como en pacientes con sobredosificación grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión no son útiles debido al alto grado de unión a las proteínas.

Reacciones adversas.

Experiencia de los estudios clínicos.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la obtenida en estudios clínicos de otro fármaco, ni predecirse con exactitud dicha frecuencia en la práctica clínica habitual.

Según los datos de los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes registradas en pacientes que utilizaron ketorolaco fueron molestias nasales o irritación. Estas reacciones adversas generalmente fueron leves y transitorias. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron molestias nasales o dolor nasal (rinalgia).

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos con otras dosis y formas farmacéuticas de ketorolaco u otros AINE.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas aumenta con el uso de dosis más altas de ketorolaco. Es necesario vigilar cuidadosamente las complicaciones graves que pueden presentarse con el uso de ketorolaco, tales como úlceras del tracto gastrointestinal, hemorragia y perforación, hemorragia posoperatoria, insuficiencia renal aguda, reacciones anafilácticas y anafilactoides, e insuficiencia hepática. Si el ketorolaco se utiliza incorrectamente, estas complicaciones pueden tener consecuencias graves.

Las siguientes reacciones adversas se registraron en el 1–10 % de los pacientes que utilizaron ketorolaco u otros AINE:

Del tracto gastrointestinal: dolor gastrointestinal, meteorismo, hemorragia o perforación gastrointestinal, estomatitis, estreñimiento, diarrea, sensación de plenitud gástrica, acidez, vómitos, dispepsia, úlcera péptica (estómago/duodeno), náuseas.

Otras: alteración de la función renal, somnolencia, cefalea, dolor en el lugar de administración, erupción cutánea, anemia, edemas, hipertensión arterial, prurito, acúfenos, mareo, aumento de las enzimas hepáticas, prolongación del tiempo de sangrado, púrpura, sudoración excesiva.

Reacciones adversas aisladas registradas en estudios clínicos en < 1 % de los pacientes que utilizaron ketorolaco u otros AINE:

Infecciones e infestaciones: fiebre, infecciones, sepsis.

Del sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, palidez, taquicardia, síncope.

Del tracto gastrointestinal: anorexia, sequedad bucal, eructos, esofagitis, sed intensificada, gastritis, glossitis, vómitos con sangre, hepatitis, aumento del apetito, ictericia, melena, hemorragia rectal.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: equimosis, eosinofilia, epistaxis, leucopenia, trombocitopenia.

Del metabolismo y nutrición: cambios en el peso corporal.

Del sistema nervioso: sueños inusuales, alteración del pensamiento, ansiedad, malestar general, confusión, depresión, euforia, síntomas extrapiramidales, alucinaciones, hiperquinesia, incapacidad de concentración, insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia, estupor, temblor, vértigo, malestar general.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: asma, disnea, edema pulmonar, rinitis.

Reacciones específicas: alteraciones del gusto, alteraciones visuales, visión borrosa, pérdida de audición.

De los riñones y sistema urinario: cistitis, disuria, hematuria, frecuencia urinaria aumentada, nefritis intersticial, oliguria/poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, retención urinaria.

Experiencia poscomercialización.

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso de ketorolaco u otros AINE. Dado que estos eventos se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Alteraciones generales: angioedema, reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia (que puede tener consecuencias fatales), reacciones anafilactoides, edema de glotis, edema lingual, mialgia.

Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, dolor torácico, hiperemia, hipotensión, infarto de miocardio, vasculitis.

De la piel y tejidos subcutáneos: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Lyell, reacciones ampollosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Del tracto gastrointestinal: pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, estomatitis ulcerosa, empeoramiento de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía, pancitopenia, hemorragia posoperatoria (rara vez requiere transfusión sanguínea).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso central: meningitis aséptica, convulsiones, coma, psicosis.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: broncoespasmo, depresión respiratoria, neumonía.

Reacciones específicas: conjuntivitis.

De los riñones y sistema urinario: dolor lateral (con/sin hematuria y/o azotemia), síndrome urémico hemolítico.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar entre 2 y 8 °C en el envase original.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 ml (40 dosis) en frascos de vidrio protector contra la luz, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/análisis del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede notificar cualquier reacción adversa al medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).