Asprics

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ASPRIX

Skład:

substancja czynna: ketorolac;

1 fiolka zawiera ketorolaku trometaminy 0,63 g

(1 dawka zawiera 15,75 mg ketorolaku trometaminy);

substancje pomocnicze: dekspantenol, kwas difosforowy potasu, sodu wodorotlenek, dinatrium edetycyny (trilon B), metylowy ester kwasu parahydroksybenzoesowego (E 218), woda do iniekcji.

Postać leku. Dawkowany spray do nosa.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta żółta ciecz o charakterystycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ mięśniowo-szkieletowy. Leki przeciwzapalne i przeciwrzutowe. Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwrzutowe. Pochodne kwasu octowego i związki pokrewne. Ketorolak. Kod ATC M01A B15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Lek Asprics zawiera ketorolak – niesteroidowy lek przeciwbólowy (NSAID). Ketorolak jest lekiem przeciwbólowym, który hamuje enzym cyklooksygenazę (COX), wczesny składnik szlaku kwasu arachidonowego, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn, tromboksanów i prostacykliny.

Ketorolak jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia ketorolaku osiągnięte podczas terapii powodują efekty in vivo. Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów aferentnych i nasilają działanie bradykininy, stymulując ból w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ ketorolak jest inhibitorem syntezy prostaglandyn, mechanizm jego działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Farmakokinetyka.

Okresy półtrwania po podaniu dożylnym i wewnątrzmuskułowy ketorolaku są podobne. Biodostępność ketorolaku w dawce 31,5 mg po podaniu dożylnym wynosi około 60% w porównaniu z podaniem wewnątrzmuskułowym (patrz tabela).

Parametry farmakokinetyczne ketorolaku po podaniu wewnątrzmuskułowym i dożylnym.

Cmax – maksymalne stężenie we krwi; tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi; AUC0-∞ – pole pod krzywą „stężenie-czas”; T1/2 – okres półtrwania; CV – odchylenie standardowe.

Absorpcja.

W badaniu, w którym ketorolak (31,5 mg) podawano donosowo zdrowym ochotnikom 4 razy na dobę przez 5 dni, wartości Cmax, Tmax oraz AUC po dawce ostatniej były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu jednokrotnej dawki. Kumulacji ketorolaku nie badano u specjalnych grup pacjentów, takich jak osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby.

Rozkład.

Scyntygraficzna ocena rozkładu ketorolaku po podaniu donosowym wykazała, że większa część leku lokalizuje się w jamie nosowej i gardle, mniej niż 20% w przełyku i żołądku, a zerowa lub nieznaczna ilość w płucach (< 0,5%).

Średni pozorny objętość (Vβ) ketorolaku po pełnym rozkładzie wynosił około 13 l. Ten parametr określono na podstawie danych jednokrotnej dawki. Racemat ketorolaku wykazuje wysoką zdolność wiązania z białkami osocza krwi (99,2%). Jednak stężenia we krwi powyżej 10 μg/ml zajmą około 5% miejsc wiązania albumin.

W związku z tym frakcja niezwiązana dla każdego enancjomeru będzie stała w całym zakresie terapeutycznym. Jednak obniżenie albumin w surowicy krwi spowoduje zwiększenie stężenia wolnego leku.

Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamku, paracetamolu, fenytoiny oraz tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi. Badania in vitro wykazały, że przy terapeutycznych stężeniach salicylanu (300 mg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się z 99,2% do 97,5%, co może oznaczać dwukrotne zwiększenie stężenia niezwiązanego ketorolaku we krwi. Badania in vitro wykazały, że przy osiągnięciu stężenia ketorolaku we krwi 5–10 μg/ml oraz wiązaniu warfaryny z białkami osocza krwi, stężenie ketorolaku nieznacznie zmniejsza się (99,3% w porównaniu do 99,5%).

Ketorolak wydostaje się do mleka matki.

Metabolizm.

Ketorolak jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i koniugowane pierwotnego leku. Produkty metabolizmu oraz pewna ilość niezmienionego leku wydzielają się z moczem. W badaniach na zwierzętach i ludziach nie ma dowodów, że ketorolak indukuje lub hamuje enzymy wątrobowe zdolne do metabolizowania samego siebie lub innych leków.

Wydalanie.

Główną drogą wydalania ketorolaku i jego metabolitów jest nerkowa. Oколо 92% podanej dawki wykrywa się w moczu: 40% w postaci metabolitów i 60% w postaci niezmienionego ketorolaku. Oколо 6% dawki wydala się kałem. W badaniu jednokrotnej dawki ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwukrotnie szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od drogi podania. Oznacza to, że stosunek stężeń plazmatycznych S-enancjomer/R-enancjomer po każdej dawce zmniejsza się w czasie. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są nieznaczne lub nieistotne.

Okres półwydalania enancjomeru S ketorolaku wynosi około 2,5 godziny (CV ± 0,4), a enancjomeru R – 5 godzin (CV ± 1,7). W innych badaniach podawano, że okres półtrwania racematu wynosi 5–6 godzin.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów.

Pacjenci starsi.

W badaniu porównawczym farmakokinetyki po jednokrotnej donosowej dawce ketorolaku (31,5 mg) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i u pacjentów w wieku < 65 lat wykazano, że działanie ketorolaku było o 23% większe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat. Po podaniu dawki u osób starszych i młodszych dorosłych, stężenia szczytowe wynosiły odpowiednio 2028 ng/ml i 1840 ng/ml po 0,75 godziny. U pacjentów starszych obserwowano dłuższy końcowy okres półwydalania w porównaniu z młodszy dorosłymi (4,5 godziny kontra 3,3 godziny).

Przynależność rasowa.

Nie wykazano różnic farmakologicznych u pacjentów należących do różnych ras.

Niewydolność wątroby.

Wartości okresu półtrwania, AUC∞ oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Niewydolność nerek.

Na podstawie danych uzyskanych po jednokrotnej dawce, średni okres półwydalania ketorolaku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między kliresem kreatyniny a całkowitym kliresem ketorolaku u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest znikoma (r = 0,5).

U pacjentów z chorobami nerek wartość AUC∞ każdego z enancjomerów wzrasta o około 100% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozkładu podwaja się dla enancjomeru S i zwiększa się o 1/5 dla enancjomeru R. Zwiększenie objętości rozkładu ketorolaku wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Stosunek AUC∞ enancjomerów ketorolaku u zdrowych ochotników i pacjentów pozostał podobny, co wskazuje na nieselektywne wydalanie enancjomerów u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Alergiczny nieżyt nosa.

Porównanie farmakokinetyki ketorolaku u pacjentów z alergicznym nieżytym nosa z danymi z poprzedniego badania u zdrowych ochotników nie wykazało różnic mających wpływ kliniczny na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ketorolaku.

Badania interakcji leków.

Kwas acetylosalicylowy.

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z kwasem acetylosalicylowym powoduje obniżenie ich wiązania z białkami osocza krwi, mimo że klirens formy niezwiązanej NLPZ nie ulega zmianie. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne leki donosowe.

Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów z objawowym alergicznym nieżytym nosa w celu oceny wpływu leków donosowych zawierających hydrochloran oksymetazoliny i propionian flutykazonu na farmakokinetykę ketorolaku.

Probenecyd.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku doustnego i probenecydu prowadziło do zmniejszenia klirensu i objętości rozkładu ketorolaku oraz istotnego wzrostu jego stężenia we krwi (całkowite AUC wzrosło niemal trzykrotnie – z 5,4 μg·godz/ml do 17,8 μg·godz/ml), końcowy okres półwydalania wzrósł niemal dwukrotnie – z 6,6 godziny do 15,1 godziny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Krótkotrwałe leczenie bólu (do 5 dni) o umiarkowanym i umiarkowanie silnym nasileniu, wymagającego leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidowym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ketorolak (reakcje anafilaktyczne i ciężkie reakcje skórne) lub którykolwiek składnik leku;
• aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy, niedawna krwawota żołądkowo-jelitowa lub perforacja;
• astma oskrzelowa, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne w wywiadzie wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych LNPZ (z powodu możliwości wystąpienia ciężkich, czasem śmiertelnych, reakcji anafilaktycznych);
• nie stosować jako leku przeciwbólowego przed i podczas zabiegów operacyjnych;
• nie stosować w okresie pooperacyjnym po by-passie aorto-wieńcowym;
• ciężka niewydolność nerek lub ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w wyniku zmniejszenia objętości płynu;
• nie stosować podczas porodów i skurczów (ze względu na hamujący wpływ ketorolaku na syntezę prostaglandyn, który może negatywnie wpływać na krążenie płodu oraz hamować skurcze macicy, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia macicznego);
• pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym krwawieniem mózgowym, diatezą krwotoczną, w tym zaburzeniami krzepnięcia krwi oraz wysokim ryzykiem krwawienia;
• jednoczesne stosowanie z probenecydem;
• jednoczesne stosowanie z pentoksyfilinem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki wpływające na hemostazę.

Ketorolak i leki przeciwkrzepnące, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergistyczny w zakresie krwawienia. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i leków przeciwkrzepnących zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków oddzielnie.

Serotonina uwalniana przez płytki odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek-kontrola” oraz kohortowe badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących zwrotny wychwyt serotoniny oraz LNPZ zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie LNPZ w monoterapii.

W przypadku jednoczesnego stosowania ketorolaku i pentoksyfiliny istnieje zwiększone ryzyko krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie ketorolak i leki przeciwkrzepnące (np. warfarynę), leki przeciwzakrzepowe (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSZWS) oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (IZWSN) pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy.

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie LNPZ i kwasu acetylosalicylowego w dawkach o działaniu przeciwbólowym nie przynosi większego efektu terapeutycznego niż stosowanie LNPZ oddzielnie. W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie LNPZ i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem LNPZ oddzielnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketorolaku i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie można stosować ketorolaku jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny (BRA) i β-blokery.

LNPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, BRA i β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie LNPZ z inhibitorami ACE lub BRA u pacjentów starszych, u pacjentów z odwodnieniem (w tym w wyniku terapii lekami moczopędnymi) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do zaburzeń czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i inhibitorów ACE, BRA lub β-blokerów należy monitorować ciśnienie tętnicze, aby upewnić się o osiągnięciu odpowiedniego poziomu ciśnienia tętniczego.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i inhibitorów ACE lub BRA u pacjentów starszych oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować wystąpienie objawów zaburzeń czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy ocenić czynność nerek.

Diuretyki.

Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów LNPZ mogą zmniejszać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furosemidu) i diuretyków tiazydowych. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez LNPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów niewydolności nerek, dodatkowo upewniając się o skuteczności działania diuretyku, w tym o działaniu antyhipertensyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Digoksyna.

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie ketorolaku z digoksyną prowadzi do wzrostu stężenia digoksyny w osoczu krwi oraz wydłużenia jej okresu półwydalenia.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z digoksyną należy monitorować poziom digoksyny w osoczu krwi.

Lit.

LNPZ powodowały wzrost stężenia litu w osoczu krwi oraz obniżenie klirensu nerkowego litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrastało o 15%, a klirens nerkowy obniżał się o około 20%. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez LNPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z preparatami litu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Metotreksat.

Jednoczesne stosowanie LNPZ i metotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia czynności nerek).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z metotreksatem należy monitorować pacjentów pod kątem toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tej ostatniej.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z cyklosporyną należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności nerek.

LNPZ i salicylany.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z innymi LNPZ lub salicylanami (np. diflunizalem i salicylanem sodu) zwiększa ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym lub braku wzrostu skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketorolaku z innymi LNPZ lub salicylanami.

Pemetreksed.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z pometreksedem: supresji szpiku, toksyczności nerek i przewodu pokarmowego (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 ml/min do 79 ml/min, należy monitorować objawy supresji szpiku oraz toksyczności nerek i przewodu pokarmowego.

Należy unikać stosowania LNPZ o krótkim okresie półtrwania (np. diklofenaku i indometacyny) 2 dni przed i po oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pometreksedem a LNPZ o dłuższym okresie półtrwania (np. meloksikam i nabumeton) pacjentom stosującym te LNPZ należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania pemetreksedu oraz w 2 dni po jego podaniu.

Probenecyd.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu prowadzi do wzrostu jego stężenia w osoczu i wydłużenia okresu półwyludnienia.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu jest przeciwwskazane.

Leki przeciwpadaczkowe.

Zgłaszano pojedyncze, sporadyczne przypadki napadów padaczkowych podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z lekami przeciwpadaczkowymi należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia napadów padaczkowych.

Środki psychotropowe.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i środków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) zgłaszano wystąpienie halucynacji.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics ze środkami psychotropowymi należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia halucynacji.

Niepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni.

W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki możliwej interakcji ketorolaku i niepolaryzujących leków rozkurczowych mięśni prowadzącej do apnei. Oficjalne badania jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków rozkurczowych mięśni nie były prowadzone.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z niepolaryzującymi lekami rozkurczowymi mięśni należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia apnei.

Szczególne środki ostrożności.

Efekty kardiowaskularne i trombotyczne.

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NSAID trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych trombotycznych zdarzeń niepożądanych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych jest podobne dla wszystkich NSAID. Względne zwiększenie częstości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związane z zastosowaniem NSAID, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych było najbardziej stabilne przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W celu minimalizacji potencjalnego ryzyka reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Należy poinformować pacjentów o objawach poważnych reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych związanych ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NSAID, takiego jak ketorolak, zwiększa ryzyko poważnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Stan po operacji aortokoronarnej.

W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego inhibitora COX-2 z grupy NSAID w celu kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji aortokoronarnej wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NSAID po operacji aortokoronarnej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego.

W trakcie obserwacyjnych badań przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NSAID w okresie po zawałach mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej grupie pacjentów stosujących NSAID częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu do 12 przypadków na 100 osobo-lat wśród pacjentów, którzy nie stosowali NSAID. Chociaż bezwzględna liczba śmiertelności zmniejsza się po pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego, analiza wyników przynajmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NSAID utrzymuje się.

Należy unikać stosowania leku Asprics pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia będzie przeważała nad ryzykiem nawrotu trombotycznego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, należy monitorować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów niedokrwienia serca.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnym wrzodem żołądka i/lub krwawieniem przewodu pokarmowego oraz pacjentom z niedawnym krwawieniem przewodu pokarmowego lub perforacją (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ketorolak może powodować poważne reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, wrzody i perforację przełyku, żołądka, jelita, które mogą być śmiertelne. Te reakcje niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących lek w dowolnym czasie (z objawami zapowiadającymi lub bez nich). Tylko u jednego z pięciu pacjentów stosujących NSAID poważne objawy górnych odcinków przewodu pokarmowego są objawowe. Wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, silne krwawienia lub perforacje wystąpiły u około 1% pacjentów otrzymujących leczenie NSAID przez 3–6 miesięcy oraz u około 2–4% pacjentów otrzymujących leczenie NSAID przez rok. Jednak reakcje niepożądane mogą wystąpić nawet przy krótkotrwałej terapii.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, wrzodów lub perforacji.

Pacjenci z wcześniejszą chorobą wrzodową i/lub krwawieniem przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali leczenie NSAID, mieli ponad 10-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami, którzy nie mieli takiego czynnika ryzyka. Innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego są dłuższa terapia NSAID, jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, kwasu acetylosalicylowego, leków przeciwkrzepliwych lub SSRI, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek starszy i ogólnie złe stany zdrowia. Większość spontanicznych zgłoszeń o śmiertelnych przypadkach z powodu chorób przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych pacjentów młodszych. Pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub koagulopatią mają zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NSAID:

• stosować najniższą skuteczną dawkę ketorolaku przez możliwie najkrótszy okres;
• unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NSAID;
• pacjentom z grupy ryzyka, dla których oczekiwana korzyść nie przewyższa ryzyka krwawienia, przepisać alternatywną terapię nie zawierającą NSAID (lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego);
• stale obserwować objawy i oznaki powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NSAID;
• w przypadku wystąpienia zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego natychmiast odstawić lek;
• pacjenci stosujący niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym powinni być stale pod opieką lekarza z powodu ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego;
• stosować lek ostrożnie pacjentom z chorobami zapalnymi jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna) w wywiadzie z powodu ryzyka ich nasilenia.

Stosowanie pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby.

Znaczne podwyższenia ALAT i ASAT (ponad 3-krotnie w normie) obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym śmiertelny zapalenie wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Podwyższenia ALAT i ASAT (mniej niż 3-krotnie w normie) obserwowano u 15% pacjentów stosujących NSAID, w tym ketorolak.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i oznakach hepatotoksyczności (np. nudności, zmęczenie, osłabienie, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy grypy). Stosowanie ketorolaku należy odstawić w przypadku pojawienia się objawów klinicznych rozwoju choroby wątroby lub objawów ogólnych, takich jak eozynofilia, wysypka.

Hipertensja tętnicza.

Stosowanie NSAID, w tym ketorolaku, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki z grupy tiazydów lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzenie odpowiedzi na te leki przy stosowaniu NSAID (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność serca i obrzęki.

Wyniki wspólnego metaanalizy „Trialists’ Collaboration” oraz wyniki randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NSAID wykazały około dwukrotne zwiększenie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów otrzymujących selektywne i nieselektywne leki COX-2 oraz u pacjentów stosujących nieselektywne NSAID w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie ketorolaku może osłabiać działanie kardiowaskularne kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania leku Asprics pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia będzie przeważała nad ryzykiem nasilenia niewydolności serca. Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować objawy nasilenia niewydolności serca.

Stosowanie pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek.

Ketorolak i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Pacjenci ze zmniejszonym klirem kreatyniny będą mieli zmniejszony klirem leku. Lek Asprics jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nefrotoksyczność.

Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NSAID może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonym ryzykiem rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, ARB, oraz pacjenci starsi. Przerywanie stosowania leku zwykle wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych brak informacji o stosowaniu ketorolaku pacjentom z postępującą chorobą nerek. Wpływ ketorolaku na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Asprics należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia podczas stosowania leku Asprics należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się objawów zaburzenia funkcji nerek.

Hipokaliemia.

Przypadki podwyższenia stężenia potasu w surowicy, w tym hipokaliemia, zostały zarejestrowane przy stosowaniu NSAID, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym stanem hipoadosteronowym.

Reakcje anafilaktyczne.

Stosowanie ketorolaku było związane z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na ketorolak lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych należy skorzystać z pomocy medycznej.

Nasilenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy.

Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie nosa i zatok, powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny napad oskrzeli; nietolerancję kwasu acetylosalicylowego i innych NSAID. Ponieważ reakcje krzyżowe między kwasem acetylosalicylowym a innymi NSAID zostały zarejestrowane u takich wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, stosowanie leku Asprics jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku Asprics pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej wrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy monitorować pacjentów pod kątem zmian objawów i oznak astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne.

Ketorolak może powodować rozwój poważnych reakcji niepożądanych ze strony skóry, takich jak egfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, które mogą być śmiertelne. Te poważne reakcje mogą się rozwijać bez objawów zapowiadających.

Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach poważnych reakcji skórnych i o konieczności zaprzestania stosowania leku Asprics przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości. Ketorolak jest przeciwwskazany pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NSAID (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Ketorolak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, dlatego należy unikać stosowania leku u ciężarnych kobiet od 30 tygodnia ciąży (III trymestr ciąży) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykologia hematologiczna.

U pacjentów stosujących NSAID zarejestrowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącą utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub efektem na erytropoezę, który jeszcze nie został w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania ketorolaku występują jakiekolwiek objawy lub oznaki anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokrytu. Stosowanie ketorolaku jest przeciwwskazane pacjentom z zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ketorolak może zwiększać ryzyko krwawienia. Takie współistniejące czynniki, jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwkrzepliwych, leków przeciwzakrzepowych (np. kwasu acetylosalicylowego), SSRI i SNRI, mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować takich pacjentów pod kątem pojawienia się objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Badania jednoczesnego stosowania ketorolaku i profilaktycznych niskich dawek heparyny (2500–5000 IU co 12 godzin), warfaryny i dekstranu nie były przeprowadzane, dlatego taki schemat może również zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ brak danych z takich badań, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka i stosować taką terapię wspomagającą pacjentom z szczególną ostrożnością. Pacjentów przyjmujących inne leki wpływające negatywnie na hemostazę należy pilnie obserwować podczas stosowania ketorolaku. Poważne reakcje niepożądane związane z krwawieniem występowały częściej u pacjentów stosujących ketorolak w porównaniu z tymi, którzy stosowali placebo. Badania kliniczne i doświadczenie pośrednie po wprowadzeniu na rynek ketorolaku (wstrzykiwanie domięśniowe i dożylne) wskazują na pojawienie się hematomi pooperacyjnych i krwawienia w ranie przy stosowaniu w okresie okołoperacyjnym. Dlatego stosowanie leku Asprics w okresie pooperacyjnym należy prowadzić ostrożnie, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury.

Farmakologiczna aktywność ketorolaku polegająca na zmniejszaniu stanu zapalnego i, być może, obniżaniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość objawów diagnostycznych przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych.

Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów zapowiadających, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów stosujących lek przez dłuższy okres z okresowym wykonywaniem ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na oczy.

Należy unikać kontaktu leku Asprics z oczami. W przypadku dostania się leku do oczu należy przemyć je wodą lub roztworem soli fizjologicznej. W przypadku podrażnienia oczu, które nie ustępuje w ciągu godziny, należy skonsultować się z lekarzem.

Ograniczenia dotyczące stosowania.

Ogólny czas stosowania leku Asprics oddzielnie lub kolejno z innymi formami ketorolaku nie powinien przekraczać 5 dni. Lek Asprics nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi formami ketorolaku lub innymi NSAID.

Pacjenci starsi.

Stosowanie ketorolaku pacjentom starszym należy prowadzić ostrożnie. Pacjenci starsi, w porównaniu z pacjentami młodszych, mają większe ryzyko rozwoju takich poważnych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem NSAID, jak reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek. Jeśli przewidywana korzyść dla pacjentów starszych jest większa niż potencjalne ryzyka, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem rozwoju reakcji niepożądanych. Po ustaleniu odpowiedzi pacjenta na wstępną terapię lekiem Asprics należy skorygować dawkę i częstotliwość stosowania zgodnie z cechami pacjenta. Wiadomo, że ketorolak i jego metabolity są znacznie wydalane przez nerki, dlatego ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych może być wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie ketorolaku pacjentom starszym należy prowadzić ostrożnie, ponieważ mają oni większe ryzyko zmniejszenia funkcji nerek. Należy prowadzić ciągłe monitorowanie funkcji nerek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie ketorolaku w III trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu, dlatego należy unikać stosowania leku u ciężarnych kobiet od 30 tygodnia ciąży (III trymestr ciąży).

Badania stosowania ketorolaku u ciężarnych kobiet nie były przeprowadzane. Dane obserwacyjne dotyczące potencjalnych ryzyk dla płodu i zarodka stosowania NSAID kobietom w I lub II trymestrze ciąży są nieprzekonujące.

W ogólnej populacji pacjentów w USA, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie potwierdzone przypadki ciąży charakteryzują się tłem częstości 2–4% znaczących wad wrodzonych i 15–20% utraty płodu podczas ciąży.

W badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach u królików i szczurów, którym podawano ketorolak w dawkach 0,6 i 1,5 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dożylna dla człowieka, wynosząca 31,5 mg 4 razy na dobę, nie stwierdzono teratogenności i innych niekorzystnych skutków rozwoju płodu.

Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decidualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak ketorolak, prowadziło do zwiększenia częstości utraty przed- i poimplantacyjnych.

Skurcze i poród.

Badania wpływu ketorolaku na skurcze lub poród nie były przeprowadzane. W badaniach na zwierzętach ketorolak hamował syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększenie częstości urodzeń martwych.

Dane uzyskane dla człowieka.

Brak wystarczających i kontrolowanych badań stosowania ketorolaku u ciężarnych kobiet.

Dane uzyskane dla zwierząt.

Badania reprodukcyjne przeprowadzono w okresie organogenezy z zastosowaniem dziennego doustnego dawki ketorolaku 3,6 mg/kg (0,6 razy wyższa od wpływu systemowego na człowieka przy zalecanej maksymalnej dawce dożylnej wynoszącej 31,5 mg na dobę, biorąc pod uwagę AUC) u królików i 10 mg/kg (1,5 razy wyższa od AUC dla człowieka) u szczurów. Badania te nie wykazały dowodów teratogenności i innych niekorzystnych skutków rozwoju. Ponieważ dawki dla zwierząt były ograniczone toksycznością dla matki, nie można wystarczająco ocenić potencjału wystąpienia niekorzystnych skutków rozwoju u człowieka przy stosowaniu ketorolaku.

Karmienie piersią.

Ketorolak wydzielany jest do mleka matki. Korzyść dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w leku oraz potencjalnymi skutkami niepożądanymi ketorolaku lub wpływem podstawowej choroby matki na niemowlę.

Stosowanie leku Asprics kobietom karmiącym piersią należy prowadzić ostrożnie. Dostępne informacje nie wykazały przypadków jakichkolwiek konkretnych skutków niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek reakcji niepożądanych należy skonsultować się z lekarzem.

Ograniczone dane jednego opublikowanego badania z udziałem 10 matek karmiących piersią w ciągu 2–6 dni po porodzie wskazują na niski poziom ketorolaku w mleku matki. Poziomy były nieokreślone (mniej niż 5 mg/ml) u 4 pacjentów. Po pojedynczym podaniu 10 mg ketorolaku zaobserwowano maksymalną jego koncentrację w mleku – 7,3 ng/ml, a maksymalne stosunek mleka do osocza wynosił 0,037.

Po dobowym dawkowaniu ketorolaku (10 ml co 6 godzin) maksymalna koncentracja w mleku wynosiła 7,9 ng/ml, a maksymalne stosunek mleka do osocza – 0,025. Przy założeniu codziennego spożycia 400–1000 ml mleka matki i masy ciała matki 60 kg, obliczona maksymalna dawka dzienna dla niemowląt wynosi 0,00263 mg/kg – 0,4% dawki skorygowanej z uwzględnieniem masy ciała matki.

Plodność.

Z uwagi na to, że mechanizm działania ketorolaku jest pośrednio związany z prostaglandynami, stosowanie leku może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu folikula jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn potencjalnie może zaburzać pośrednictwem prostaglandyn pęknięcie folikula niezbędnego do owulacji. Niewielkie badania u kobiet stosujących ketorolak wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia ketorolaku u kobiet mających trudności z zajściem w ciążę lub poddawanych badaniom z powodu bezpłodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Lek nie wpływa na prowadzenie pojazdów mechanicznych i pracę z innymi urządzeniami. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Asprics zaleca się jedynie do krótkotrwałego stosowania (do 5 dni). W celu zminimalizowania skutków ubocznych lek należy stosować w najniższej skutecznej dawce przez najkrótszy okres czasu konieczny do kontrolowania objawów. Nie należy stosować leku Asprics jednocześnie z innymi formami ketorolaku trometaminy ani z innymi NLPZ (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci dorośli.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 126 mg (4 zalecane dawki).

Pacjenci dorośli o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Instrukcja stosowania.

W celu uzyskania większej skuteczności przed pierwszym użyciem sprayu Asprics należy oczyścić nozdrza (delikatnie wydmuchać).

Przed użyciem należy zdjąć ochronne półkoliste pierścień.

Przed pierwszym zastosowaniem należy 5 razy nacisnąć na dyszę, skierowaną w powietrze, aż pojawi się równomierne rozpylenie. Lek jest teraz gotowy do użycia.

Jeśli od ostatniego zastosowania minęła więcej niż doba, pierwsze rozpylenie należy wykonać w powietrze, aby zapobiec podaniu niepełnej dawki.

Podczas stosowania flakon należy trzymać dyszą do góry.

Należy nieco pochylić głowę do przodu, wprowadzić dyszę do lewej nozdrzy, lekko odchylając końcówkę dyszy od środka nosa i wykonać jedno wciśnięcie, następnie powtórzyć to samo w prawą nozdrz.

Po zakończeniu stosowania należy założyć ochronne półkoliste pierścień, aby zapobiec przypadkowemu naciśnięciu.

Flakon należy przechowywać w chłodnym, chronionym przed światłem miejscu (patrz punkt „Warunki przechowywania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone, dlatego Asprics nie powinien być stosowany w pediatrii.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania NLPZ zwykle ograniczają się do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i są zazwyczaj odwracalne po zastosowaniu terapii wspomagającej. Zanotowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostre niewydolność nerek, depresję oddychania i śpiączkę.

Podczas badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania ketorolaku. W kontrolowanych badaniach z przedawkowaniem, w których zastosowano dożylne wstrzyknięcie ketorolaku w dawce 360 mg, stosowane codziennie przez 5 dni (co odpowiada około 3-krotnemu przekroczeniu maksymalnej dawki dobowej ketorolaku), obserwowano przypadki bólu brzucha i wrzodów żołądka, które ustąpiły po zaprzestaniu stosowania leku.

Pojedyncze przypadki przedawkowania ketorolaku były powiązane z wystąpieniem bólu żołądka, nudności, wymiotów, nadwentylacji, wrzodów i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń funkcji nerek.

Po przedawkowaniu leku należy podjąć leczenie objawowe i wspomagające. Nie istnieją specyficzne antydota. Należy rozważyć wywołanie wymiotów i/lub zastosowanie węgla aktywnego (60–100 g) i/lub środka przeczyszczającego u pacjentów, u których objawy przedawkowania wystąpiły w ciągu 4 godzin od wstrzyknięcia, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka 5–10 razy przekraczająca zalecaną dawkę).

Wymuszone moczowanie, alkalinizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane z powodu silnego wiązania z białkami.

Efekty uboczne.

Doświadczenie badań klinicznych.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością uzyskaną w badaniach klinicznych innego leku, ani też nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce.

Na podstawie danych z badań klinicznych najczęściej obserwowanymi reakcjami niepożądanymi u pacjentów stosujących ketorolak były dyskomfort w nosie lub podrażnienie. Te działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku to dyskomfort w nosie lub ból w nosie (rynalgia).

Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych z innymi dawkami i postaciami lekarskimi ketorolaku lub innymi NLPZ.

Częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek ketorolaku. Należy uważnie obserwować poważne powikłania, które mogą wystąpić podczas stosowania ketorolaku, takie jak: owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie i perforacja, krwawienie pourazowe, ostra niewydolność nerek, reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidealne, niewydolność wątroby. Przy nieprawidłowym stosowaniu ketorolaku powyższe powikłania mogą mieć poważne skutki.

Następujące działania niepożądane zaobserwowano u 1–10 % pacjentów stosujących ketorolak lub inne NLPZ:

Z przewodu pokarmowego: ból brzucha, wzdęcia, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, stomatyt, zaparcia, biegunka, uczucie pełności żołądka, zgaga, wymioty, dyspepsja, wrzód peptyczny (żołądka/dwunastnicy), nudności.

Inne: zaburzenia czynności nerek, senność, ból głowy, ból w miejscu podania, wysypka, anemia, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, świąd, szum w uszach, zawroty głowy, podwyższenie enzymów wątrobowych, wydłużenie czasu krwawienia, purpura, nadmierne pocenie się.

Pojedyncze działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych u < 1 % pacjentów stosujących ketorolak lub inne NLPZ:

Infekcje i inwazje: gorączka, infekcje, sepsa.

Z układu sercowo-naczyniowego: niewydolność serca, kołatanie serca, bladość, tachykardia, omdlenia.

Z przewodu pokarmowego: anoreksja, suchość w ustach, odbijanie, zapalenie przełyku, nasilone pragnienie, zapalenie żołądka, zapalenie języka, wymioty z krwią, zapalenie wątroby, zwiększone apetyt, żółtaczka, melena, krwawienie z odbytu.

Z układu krwi i limfatycznego: siniaki, eozynofilia, krwawienie z nosa, leukopenia, trombocytopenia.

Z metabolizmu i zaburzeń odżywiania: zmiany masy ciała.

Z układu nerwowego: nietypowe sny, zaburzenia myślenia, niepokój, niedowagę, dezorientacja, depresja, euforia, objawy pozapiramidowe, halucynacje, hiperkinezja, trudności w koncentracji, bezsenność, drażliwość, parestezje, senność, stupor, drżenie, zawroty głowy, niedowagę.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: astma, duszność, obrzęk płuc, katar.

Reakcje specyficzne: zaburzenia wrażliwości smakowej, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia, utrata słuchu.

Z nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częstsze oddawanie moczu, zapalenie międzyustne nerek, oliguria/polakiuria, białkomocz, niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Doświadczenie pogwarancyjne.

Następujące działania niepożądane zostały zauważone podczas stosowania ketorolaku lub innych NLPZ. Ponieważ te reakcje są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leku.

Zaburzenia ogólne: obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, która może mieć śmiertelny skutek, reakcje anafilaktoidealne, obrzęk krtani, obrzęk języka, mialgia.

Z układu sercowo-naczyniowego: arytmia, bradykardia, ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, hipotensja, zawał mięśnia sercowego, zapalenie naczyń.

Z skóry i tkanek podskórnych: egzfoliatywny rumień, wielopostaciowy rumień, zespół Lyella, reakcje pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza.

Z przewodu pokarmowego: ostry zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna.

Z układu krwi i limfatycznego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia, pancytopenia, krwawienie pooperacyjne (rzadko wymagające przetaczania krwi).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Z ośrodkowego układu nerwowego: oponowe zapalenie mózgu, drgawki, śpiączka, psychoza.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: skurcz oskrzeli, osłabienie oddychania, zapalenie płuc.

Reakcje specyficzne: zapalenie spojówek.

Z nerek i układu moczowego: ból w boku (z/ bez hematurii i/lub azotemii), zespół hemolityczno-uremiczny.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 ml (40 dawek) w fiolkach ze szkła chroniącego przed światłem w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93000, obwód ługański, miasto Rubiżne, ul. Lenina 33.

O niepożądanych zjawiskach podczas stosowania leku można zgłosić pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Asprics

ASPRIX

Skład:

substancja czynna: ketorolac;

1 buteleczka zawiera trometaminy ketorolaku 0,63 g

(1 dawka zawiera 15,75 mg trometaminy ketorolaku);

substancje pomocnicze: dekspantenol, kwas difosforowy potasu, sodu wodorotlenek, edetat sodu (trilon B), paraben metylowy (parahydroksybenzoesan metylu) (E 218), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Aplikator do nosa dawkujący.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty żółty płyn o charakterystycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ mięśniowo-szkieletowy. Leki przeciwzapalne i przeciwrzumowe. Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwrzumowe. Pochodne kwasu octowego i związki spokrewnione. Ketorolak. Kod ATC M01AB15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Lek Asprics zawiera ketorolak – lek niesteroidowy przeciwzapalny (NSAID). Ketorolak jest lekiem przeciwbólowym, który hamuje enzym cyklooksygenazę (COX), wczesny składnik kaskady kwasu arachidonowego, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn, tromboksanów i prostacykliny.

Ketorolak jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia ketorolaku osiągnięte podczas terapii powodują efekty in vivo. Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów aferentnych i nasilają działanie bradykininy, stymulując ból w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ ketorolak jest inhibitorem syntezy prostaglandyn, mechanizm jego działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Farmakokinetyka.

Okresy półtrwania ketorolaku po podaniu do nosa i wewnątrzmięśniowym są podobne. Biologiczna dostępność ketorolaku w dawce 31,5 mg po podaniu do nosa wynosi około 60% w porównaniu z podaniem wewnątrzmięśniowym (patrz tabela).

Parametry farmakokinetyczne ketorolaku po podaniu wewnątrzmięśniowym i do nosa.

Cmax – maksymalne stężenie w osoczu krwi; tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; AUC0-∞ – pole pod krzywą „stężenie-czas”; T1/2 – okres półtrwania; SD – odchylenie standardowe.

Wchłanianie.

W badaniu, w którym ketorolak (31,5 mg) podawano donosowo zdrowym ochotnikom 4 razy na dobę przez 5 dni, wartości Cmax, Tmax oraz AUC po ostatniej dawce były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu jednodawkowym. Kumulacja ketorolaku u szczególnych grup pacjentów, takich jak osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby, nie była badana.

Rozkład.

Scyntygraficzna ocena rozkładu ketorolaku po dawkowaniu donosowym wykazała, że większość ketorolaku lokalizuje się w jamie nosa i gardle, mniej niż 20% w przełyku i żołądku, a zerowa lub nieznaczna ilość – w płucach (< 0,5%).

Średni pozorny objętość rozkładu (Vβ) ketorolaku po pełnym rozkładzie wynosił około 13 l. Ten parametr został określony na podstawie danych z jednodawkowego podania. Racemat ketorolaku wykazuje wysoką zdolność wiązania z białkami osocza krwi (99,2%). Jednak stężenia w osoczu krwi powyżej 10 μg/ml zajmują około 5% miejsc wiązania albumin.

W związku z tym, frakcja niezwiązana dla każdego enancjomeru będzie stała w całym zakresie terapeutycznym. Niemniej jednak, obniżenie poziomu albumin w surowicy krwi spowoduje wzrost stężenia wolnego leku.

Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, paracetamolu, fenytoiny oraz tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi. Badania in vitro wykazały, że przy terapeutycznych stężeniach salicylanu (300 mg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się o około 99,2–97,5%, co może oznaczać podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu krwi. Badania in vitro wykazały również, że przy osiągnięciu stężenia ketorolaku w osoczu krwi 5–10 μg/ml oraz wiązaniu warfaryny z białkami osocza krwi, stężenie ketorolaku nieznacznie spada (99,3% w porównaniu do 99,5%).

Ketorolak wydzielany jest w mleku matki.

Metabolizm.

Ketorolak jest znacznie metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane leku pierwotnego. Metabolity oraz pewna ilość niezmienionego leku wydzielane są z moczem. W badaniach na zwierzętach i ludziach nie ma dowodów na to, że ketorolak indukuje lub hamuje enzymy wątrobowe zdolne do metabolizowania samego siebie lub innych leków.

Wydalanie.

Główną drogą wydalenia ketorolaku i jego metabolitów są nerki. Około 92% podanej dawki wykrywa się w moczu: 40% w postaci metabolitów oraz 60% w postaci niezmienionego ketorolaku. Około 6% dawki wydala się z kałem. W badaniu jednodawkowym ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od drogi podania. Oznacza to, że stosunek stężeń plazmatycznych S-enancjomer/R-enancjomer po każdej dawce maleje wraz z czasem. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistotne.

Okres półwylugowania enancjomeru S ketorolaku wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a enancjomeru R – 5 godzin (SD ± 1,7). W innych badaniach podawano, że okres półwylugowania racematu wynosi 5–6 godzin.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci starsi.

W badaniu porównawczym farmakokinetycznych parametrów po jednorazowym donosowym podaniu ketorolaku (31,5 mg) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i u pacjentów w wieku < 65 lat, działanie ketorolaku było o 23% większe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat. Po dawkowaniu u osób starszych i młodszych dorosłych, szczytowe stężenia wynosiły odpowiednio 2028 ng/ml i 1840 ng/ml po 0,75 godziny. U pacjentów starszych obserwowano dłuższy końcowy okres półwylugowania w porównaniu z młodszymi dorosłymi (4,5 godziny vs. 3,3 godziny).

Rasa.

Nie wykazano różnic farmakologicznych u pacjentów należących do różnych grup rasowych.

Niewydolność wątroby.

Wartości okresu półwylugowania, AUC∞ oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Niewydolność nerek.

Na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku, średni okres półwylugowania ketorolaku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między klirencem kreatyniny a całkowitym klirencem ketorolaku u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest prawie nieistotna (r = 0,5).

U pacjentów z chorobami nerek wartość AUC∞ każdego z enancjomerów wzrasta o prawie 100% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozkładu podwaja się dla enancjomeru S i zwiększa o 1/5 dla enancjomeru R. Zwiększenie objętości rozkładu ketorolaku wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Stosunek AUC∞ enancjomerów ketorolaku u zdrowych ochotników i pacjentów pozostał podobny, co wskazuje na nieselektywne wydalanie enancjomerów u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Alergiczny nieżyt nosa.

Porównanie farmakokinetyki ketorolaku u pacjentów z alergicznym nieżytami nosa z danymi z poprzedniego badania u zdrowych ochotników nie wykazało różnic mających kliniczne znaczenie dla poziomu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ketorolaku.

Badania interakcji leków.

Kwas acetylosalicylowy.

Podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z kwasem acetylosalicylowym stopień ich wiązania z białkami osocza krwi zmniejszał się, choć klirens formy niezwiązanej NLPZ nie ulegał zmianie. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne leki donosowe.

Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów z objawowym alergicznym nieżytami nosa w celu oceny wpływu leków donosowych zawierających hydrochlorowek oksymetazoliny i propionian flutykazonu na farmakokinetykę ketorolaku.

Probenecyd.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku doustnego i probenecydu spowodowało zmniejszenie klirensu i objętości rozkładu ketorolaku oraz istotny wzrost jego stężenia w osoczu krwi (całkowite AUC wzrosło prawie trzykrotnie – z 5,4 μg·h/ml do 17,8 μg·h/ml), a końcowy okres półwylugowania wzrósł prawie dwukrotnie – z 6,6 godziny do 15,1 godziny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Krótkotrwałe leczenie bólu (do 5 dni) o umiarkowanym i umiarkowanie silnym nasileniu, wymagającego leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidowym.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na ketorolak (reakcje anafilaktyczne i ciężkie reakcje skórne) lub na którykolwiek składnik leku;
• aktywne wrzody żołądka i dwunastniczki, niedawna krwawica żołądkowo-jelitowa lub perforacja;
• astma oskrzelowa, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne w wywiadzie wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (z powodu możliwości wystąpienia ciężkich, czasem śmiertelnych, reakcji anafilaktycznych);
• nie stosuje się jako środka przeciwbólowego przed i podczas zabiegu operacyjnego;
• nie stosuje się w okresie pooperacyjnym po by-passie aorto-koronarnym;
• ciężka niewydolność nerek lub ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w wyniku zmniejszenia objętości płynu;
• nie stosuje się podczas porodów i skurczów (ze względu na hamujący wpływ ketorolaku na syntezę prostaglandyn, co może negatywnie wpłynąć na krążenie płodu oraz hamować skurcze macicy, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia macicy);
• pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym krwawieniem śródczaszkowym, diatezą krwotoczną, w tym zaburzeniami krzepnięcia krwi i wysokim ryzykiem krwawienia;
• jednoczesne stosowanie z probenydydą;
• jednoczesne stosowanie z pentoksyfylina.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki wpływające na hemostazę.

Ketorolak i leki przeciwkrzepliwe, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergistyczny w odniesieniu do krwawienia. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i leków przeciwkrzepliwych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.

Serotoninę uwalnianą przez płytki krwi odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek-kontrola” oraz kohortowe badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących ponowne wychwyt serotoniny oraz NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie NLPZ w monoterapii.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i pentoksyfiliny wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie ketorolak i leki przeciwkrzepliwe (np. warfarynę), leki przeciwplatkotnicze (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitory ponownego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI) pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy.

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego w dawce o działaniu przeciwbólowym nie powoduje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NLPZ oddzielnie. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem NLPZ oddzielnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketorolaku i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Nie można stosować ketorolaku jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny (BRA) i beta-blokery.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, BRA i beta-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie NLPZ z inhibitorami ACE lub BRA u pacjentów starszych, u pacjentów z odwodnieniem (w tym w wyniku terapii diuretykami) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do zaburzeń czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i inhibitorów ACE, BRA lub beta-adrenolityków należy monitorować ciśnienie tętnicze w celu zapewnienia osiągnięcia wymaganego poziomu ciśnienia tętniczego.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i inhibitorów ACE lub BRA u pacjentów starszych oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować wystąpienie objawów zaburzeń czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy ocenić czynność nerek.

Diuretyki.

Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów NLPZ mogą zmniejszać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furozepidu) i diuretyków tiazydowych. Ten efekt wyjaśnia się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów niewydolności nerek, dodatkowo upewniając się o skuteczności działania diuretyku, w tym działaniu antyhipertensyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Digoksyna.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie ketorolaku z digoksyną prowadzi do wzrostu stężenia digoksyny w surowicy krwi oraz wydłużenia okresu półwylu.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z digoksyną należy monitorować poziom digoksyny w surowicy krwi.

Lit.

NLPZ powodowały wzrost stężenia litu w osoczu krwi oraz obniżenie klirensu nerkowego litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrastało o 15%, a klirens nerkowy obniżał się o około 20%. Ten efekt wyjaśnia się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z lekami zawierającymi lit należy monitorować objawy toksycznego działania litu u pacjentów.

Metotreksat.

Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z metotreksatem należy monitorować pacjentów pod kątem toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tego ostatniego.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z cyklosporyną należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności nerek.

NLPZ i salicylany.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z innymi NLPZ lub salicylanami (np. diflunizal, salicylany) zwiększa ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym lub braku wzrostu skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketorolaku z innymi NLPZ lub salicylanami.

Pemetreksed.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z zastosowaniem pemetreksedu: supresji szpiku, toksyczności nerek i przewodu pokarmowego (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 ml/min do 79 ml/min, należy kontrolować objawy supresji szpiku i toksyczności nerek oraz przewodu pokarmowego.

Należy unikać stosowania NLPZ o krótkim okresie półwylu (np. diklofenak, indometacyna) 2 dni przed i po oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pemetreksedem a NLPZ o dłuższym okresie półwylu (np. meloksikam, nabumeton) pacjentom stosującym te NLPZ należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania pemetreksedu oraz w 2 dni po jego podaniu.

Probenecyd.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu prowadzi do wzrostu jego stężenia w osoczu i okresu półwylu.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu jest przeciwwskazane.

Leki przeciwpadaczkowe.

Donoszono o pojedynczych, sporadycznych przypadkach napadów padaczkowych podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z lekami przeciwpadaczkowymi należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia napadów padaczkowych.

Leki psychotropowe.

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) donoszono o wystąpieniu halucynacji.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z lekami psychotropowymi należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia halucynacji.

Niepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni.

W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o przypadkach możliwych interakcji ketorolaku i niepolaryzujących leków rozkurczowych mięśni prowadzących do apnei. Oficjalnych badań jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków rozkurczowych mięśni nie przeprowadzono.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Asprics z niepolaryzującymi lekami rozkurczowymi mięśni należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia apnei.

Особливosti stosowania.

Efekty kardiowaskularne i trombotyczne.

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko rozwoju poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost częstości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych w porównaniu z poziomem wyjściowym, związanym z zastosowaniem NLPZ, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych było najbardziej stabilnie zwiększone przy stosowaniu leku w dawkach wyższych.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych związanego ze stosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NLPZ, takiego jak ketorolak, zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Oсобливости стосування”).

Stan po operacji chirurgicznego by-passa aorto-koronarnego.

W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego inhibitora COX-2 z grupy NLPZ w celu kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po by-passie aorto-koronarnym wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NLPZ po by-pasie aorto-koronarnym jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego.

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NLPZ w okresie po zawale mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej grupie pacjentów stosujących NLPZ częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu do 12 przypadków na 100 osobo-lat wśród pacjentów nie stosujących NLPZ. Chociaż bezwzględna liczba zgonów zmniejsza się po pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego, analiza wyników przynajmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NLPZ utrzymuje się.

Należy unikać stosowania leku Asprics pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem nawrotu powikłania sercowo-naczyniowego trombotycznego. Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów ischemii serca.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywną wrzawą żołądka i/lub krwawieniem przewodu pokarmowego oraz pacjentom z niedawnym krwawieniem przewodu pokarmowego lub perforacją (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ketorolak może powodować poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, wrzody i perforację przełyku, żołądka, jelit, które mogą być śmiertelne. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących lek w dowolnym czasie (z objawami zapowiadającymi lub bez nich). Tylko u jednego z pięciu pacjentów stosujących NLPZ poważne objawy górnych odcinków przewodu pokarmowego są objawowe. Wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, silne krwawienie lub perforacja występowały u około 1% pacjentów otrzymujących leczenie NLPZ przez 3–6 miesięcy oraz u około 2–4% pacjentów otrzymujących leczenie NLPZ przez rok. Jednak działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy krótkotrwałej terapii.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, wrzodów lub perforacji.

Pacjenci z wcześniejszą chorobą wrzodową i/lub krwawieniem przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali leczenie NLPZ, mieli ponad 10-krotnie zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami, którzy nie mieli takiego czynnika ryzyka. Innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego są dłuższa terapia NLPZ, jednoczesne stosowanie kortykosteroidów doustnych, kwasu acetylosalicylowego, leków przeciwkrzepnych lub SSRI, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek starszy i ogólnie złe stany zdrowia. Większość spontanicznych zgłoszeń o śmiertelnych przypadkach z powodu chorób przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych pacjentów młodszych. Pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub zaburzeniami krzepnięcia mają zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NLPZ:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki ketorolaku przez najkrótszy możliwy okres;
• unikanie jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NLPZ;
• pacjentom z grupy ryzyka, dla których oczekiwana korzyść nie przewyższa ryzyka krwawienia, należy przepisać alternatywną terapię niezawierającą NLPZ (lekarstwo jest przeciwwskazane pacjentom z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego);
• ciągłe monitorowanie objawów i oznak powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NLPZ;
• natychmiastowe odstawienie leku w przypadku wystąpienia zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego;
• pacjenci stosujący niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym powinni być pod stałą opieką lekarza z powodu ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego;
• stosowanie leku z ostrożnością pacjentom z chorobami zapalnymi jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna) w wywiadzie z powodu ryzyka ich nasilenia.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Znaczne podwyższenia ALAT i AST (ponad 3-krotnie ponad normę) obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym śmiertelny zapalenie wątroby typu fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Podwyższenia ALAT i AST (poniżej 3-krotnie ponad normę) obserwowano u 15% pacjentów stosujących NLPZ, w tym ketorolak.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i oznakach hepatotoksyczności (np. nudności, zmęczenie, osłabienie, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy grypowe). Stosowanie ketorolaku należy odstawić w przypadku pojawienia się klinicznych objawów rozwoju choroby wątroby lub ogólnoustrojowych objawów, takich jak eozynofilia, wysypka.

Hipertensja tętnicza.

Stosowanie NLPZ, w tym ketorolaku, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego, a w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki tiazydowe lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzona odpowiedź na te leki przy stosowaniu NLPZ (patrz sekcja „Wzaємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Niewydolność serca i obrzęki.

Wyniki wspólnego metaanalizy „Trialists’ Collaboration” oraz wyniki randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NLPZ wykazały około dwukrotne zwiększenie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów otrzymujących leki selektywne i nieselektywne wobec COX-2 oraz u pacjentów stosujących nieselektywne NLPZ w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NLPZ obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie ketorolaku może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. moczopędne, inhibitory ACE lub blokery receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Wzaємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Należy unikać stosowania leku Asprics pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem nasilenia niewydolności serca. Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować objawy nasilenia niewydolności serca.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Ketorolak i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Pacjenci z obniżonym kliremsem kreatyniny będą mieli obniżony klirens leku. Lek Asprics jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nefrotoksyczność.

Długotrwałe stosowanie NLPZ prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NLPZ może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemją, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący moczopędne, inhibitory ACE, ARB, a także pacjenci starsi. Przerywanie stosowania leku zazwyczaj wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych brak informacji o stosowaniu ketorolaku pacjentom z postępującą chorobą nerek. Wpływ ketorolaku na nerki może przyspieszać postęp istniejącego już zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Asprics należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemją podczas stosowania leku Asprics należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Wzaємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”). Jeśli lek Asprics jest stosowany pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń funkcji nerek.

Hyperkaliemia.

Przypadki podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, w tym hiperkaliemia, zostały zarejestrowane przy stosowaniu NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym stanem hipoadosteronowym.

Reakcje anafilaktyczne.

Stosowanie ketorolaku wiązało się z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na ketorolak lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych należy skorzystać z pomocy medycznej.

Nasilenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy.

Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie nosa i zatok, powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję kwasu acetylosalicylowego i innych NLPZ. Ponieważ reakcje krzyżowe między kwasem acetylosalicylowym a innymi NLPZ zostały zarejestrowane u takich pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy, stosowanie leku Asprics jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku Asprics pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej wrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy monitorować pacjentów pod kątem zmian objawów i oznak astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne.

Ketorolak może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak egzfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, co może być śmiertelne. Te poważne reakcje mogą się rozwijać bez objawów zapowiadających.

Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach poważnych reakcji skórnych i o konieczności zaprzestania stosowania leku Asprics przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości. Ketorolak jest przeciwwskazany pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NLPZ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Ketorolak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, dlatego należy unikać stosowania leku u kobiet w ciąży począwszy od 30. tygodnia ciąży (III trymestr ciąży) (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykologia hematologiczna.

U pacjentów stosujących NLPZ odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub efektem na erytropoezę, który nie został jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania ketorolaku występują jakiekolwiek objawy lub oznaki anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokrytu. Stosowanie ketorolaku jest przeciwwskazane pacjentom z zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ketorolak może zwiększać ryzyko krwawienia. Takie współistniejące czynniki, jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwkrzepnych, leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego), SSRI i SNRI, mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Wzaємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”). Badania jednoczesnego stosowania ketorolaku i profilaktycznych niskich dawek heparyny (2500–5000 j. co 12 godzin), warfaryny i dekstranu nie były prowadzone, dlatego taki schemat może również zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ brak danych z takich badań, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka i stosować taką terapię wspomagającą pacjentom z szczególną ostrożnością. Pacjentów przyjmujących inne leki negatywnie wpływające na hemostazę należy dokładnie monitorować podczas stosowania ketorolaku. Poważne działania niepożądane związane z krwawieniem występowały częściej u pacjentów stosujących ketorolak w porównaniu z tymi, którzy stosowali placebo. Badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu na rynek ketorolaku (podanie wewnątrzmięśniowe i wewnątrzżylne) wskazują na pooperacyjne guzy krwawe i krwawienie z rany przy stosowaniu w okresie okołoperacyjnym. Dlatego lek Asprics należy stosować w okresie pooperacyjnym z ostrożnością, szczególnie pacjentom z zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury.

Farmakologiczna aktywność ketorolaku polegająca na zmniejszaniu stanu zapalnego i, być może, obniżaniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość objawów diagnostycznych w wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych.

Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów zapowiadających i oznak, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów stosujących lek przez dłuższy okres z okresowym wykonywaniem ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Oсобливости стосування”).

Wpływ na oczy.

Należy unikać kontaktu leku Asprics z oczami. W przypadku dostania się leku do oczu należy przemyć je wodą lub roztworem soli fizjologicznej. W przypadku podrażnienia oczu, które nie ustępuje w ciągu godziny, należy skonsultować się z lekarzem.

Ograniczenia dotyczące stosowania.

Całkowity czas stosowania leku Asprics oddzielnie lub kolejno z innymi formami ketorolaku nie powinien przekraczać 5 dni. Leku Asprics nie należy stosować jednocześnie z innymi formami ketorolaku ani innymi NLPZ.

Pacjenci starsi.

Stosowanie ketorolaku pacjentom starszym należy prowadzić z ostrożnością. Pacjenci starsi, w porównaniu z pacjentami młodszych grup wiekowych, mają większe ryzyko rozwoju takich poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ, jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek. Jeśli oczekiwana korzyść dla pacjentów starszych jest większa niż potencjalne ryzyka, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem rozwoju działań niepożądanych. Po ustaleniu odpowiedzi pacjenta na wstępną terapię lekiem Asprics należy skorygować dawkę i częstotliwość stosowania zgodnie z indywidualnymi cechami pacjenta. Wiadomo, że ketorolak i jego metabolity są w znacznej mierze wydalane przez nerki, dlatego ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie ketorolaku pacjentom starszym należy prowadzić z ostrożnością, ponieważ mają oni większe ryzyko obniżenia funkcji nerek. Należy prowadzić ciągłe monitorowanie funkcji nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie ketorolaku w III trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu, dlatego należy unikać stosowania leku u kobiet w ciąży począwszy od 30. tygodnia ciąży (III trymestr ciąży).

Badania stosowania ketorolaku u kobiet w ciąży nie były prowadzone. Dane z badań obserwacyjnych dotyczące potencjalnych ryzyk dla płodu i zarodka stosowania NLPZ kobietom w I lub II trymestrze ciąży są nieprzekonujące.

W ogólnej populacji pacjentów w USA, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie potwierdzone przypadki ciąży charakteryzują się tłem częstości 2–4% znaczących wad wrodzonych i 15–20% utraty płodu w czasie ciąży.

W badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach u królików i szczurów, którym podawano ketorolak w dawkach 0,6 i 1,5 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dożylna dla człowieka, wynosząca 31,5 mg 4 razy dziennie, nie stwierdzono teratogenności ani innych niekorzystnych wyników rozwoju płodu.

Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach, wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w regulacji przepuszczalności naczyń macicy, implantacji blastocyst i dekidualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak ketorolak, prowadziło do zwiększenia częstości utrat przed- i poimplantacyjnych.

Skurcze i poród.

Badania wpływu ketorolaku na skurcze lub poród nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach ketorolak hamował syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość urodzeń martwych.

Dane uzyskane dla człowieka.

Brak wystarczających i kontrolowanych badań stosowania ketorolaku u kobiet w ciąży.

Dane uzyskane dla zwierząt.

Badania reprodukcyjne przeprowadzono w okresie organogenezy z zastosowaniem codziennej dawki doustnej ketorolaku 3,6 mg/kg (0,6 razy wyższej niż wpływ systemowy na człowieka przy zalecanej maksymalnej dawce dożylnej 31,5 mg na dobę, na podstawie AUC) u królików i 10 mg/kg (1,5 razy wyższej niż AUC dla człowieka) u szczurów. Badania te nie wykazały dowodów teratogenności ani innych niekorzystnych wyników rozwoju. Ponieważ dawki dla zwierząt były ograniczone toksycznością dla matki, niemożliwe jest wystarczające oszacowanie potencjału niekorzystnych skutków rozwojowych u człowieka przy stosowaniu ketorolaku.

Karmienie piersią.

Ketorolak wydostaje się do mleka matki. Korzyść dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z klinicznym potrzebą matki w leku oraz potencjalnymi działaniami niepożądanymi ketorolaku lub wpływem choroby matki na niemowlę.

Leku Asprics należy stosować kobietom karmiącym piersią z ostrożnością. Dostępna informacja nie wykazała przypadków jakichkolwiek konkretnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy skonsultować się z lekarzem.

Ograniczone dane jednego opublikowanego badania z udziałem 10 matek karmiących piersią przez 2–6 dni po porodzie wskazują na niską zawartość ketorolaku w mleku matki. Poziomy były nieokreślone (poniżej 5 mg/ml) u 4 pacjentów. Po pojedynczym podaniu 10 mg ketorolaku zaobserwowano maksymalną jego koncentrację w mleku – 7,3 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza wyniósł 0,037.

Po dobowym dawkowaniu ketorolaku (10 ml co 6 godzin) maksymalna koncentracja w mleku wyniosła 7,9 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza – 0,025. Przy założeniu codziennego spożycia 400–1000 ml mleka matki i masy ciała matki 60 kg, obliczona maksymalna dawka dzienna dla niemowląt wyniosła 0,00263 mg/kg – 0,4% dawki skorygowanej z uwzględnieniem masy ciała matki.

Plodność.

Na podstawie tego, że mechanizm działania ketorolaku jest pośrednictwem prostaglandyn, stosowanie leku może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu folikula jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może potencjalnie zaburzać pośrednictwem prostaglandyn pęknięcie folikula niezbędnego do owulacji. Niewielkie badania u kobiet stosujących ketorolak wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia ketorolaku kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub przechodzącym badania z powodu bezpłodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Lek nie wpływa na prowadzenie pojazdów mechanicznych i pracę z innymi urządzeniami. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Asprics zaleca się wyłącznie do krótkotrwałego stosowania (do 5 dni). W celu zminimalizowania skutków ubocznych lek należy stosować w najniższej skutecznej dawce przez najkrótszy okres czasu konieczny do kontrolowania objawów. Nie należy stosować leku jednocześnie z innymi formami ketorolaku trometaminy ani z innymi NLPZ (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dorośli pacjenci.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 126 mg (4 zalecane dawki).

Dorośli pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Zalecana dawka to 31,5 mg ketorolaku trometaminy (po 15,75 mg ketorolaku trometaminy do każdej nozdrzy, tj. po jednym wtrysku) co 6–8 godzin. Maksymalna dawka dobową wynosi 63 mg (2 zalecane dawki).

Instrukcja stosowania.

W celu uzyskania większej skuteczności przed użyciem sprayu Asprics należy oczyścić nozdrza (delikatnie wydmuchać nos).

Przed użyciem należy zdjąć ochronne półkółko.

Przed pierwszym użyciem leku należy 5 razy nacisnąć na zraszacz, kierując aerozol do powietrza, aż do powstania równomiernej chmury. Teraz lek jest gotowy do użycia.

Jeśli od ostatniego użycia minęła więcej niż doba, pierwsze wtrysknięcie należy wykonać do powietrza, aby zapobiec podaniu niepełnej dawki.

Podczas stosowania butelkę należy trzymać zraszaczem do góry.

Należy nieco pochylić głowę do przodu, wprowadzić zraszacz do lewej nozdrzy, delikatnie odchylając końcówkę zraszacza od środka nosa, i wykonać jeden wtrysk, a następnie powtórzyć to samo w prawej nozdrzy.

Po użyciu, w celu zapobiegania nieuprawnionemu naciśnięciu, należy założyć ochronne półkółko.

Butelkę należy przechowywać w chłodnym, chronionym przed światłem miejscu (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały zbadane, dlatego Asprics nie należy stosować w pediatrii.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania NLPZ zwykle ograniczają się do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i są zazwyczaj odwracalne po zastosowaniu terapii wspierającej. Zarejestrowano przypadki krwawienia przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, osłabienie oddychania i śpiączkę.

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania ketorolaku. W kontrolowanych badaniach z przedawkowaniem, w których stosowano dożylne wstrzyknięcie ketorolaku w dawce 360 mg, podawane codziennie przez 5 dni (około 3-krotnie przekraczającej maksymalną dawkę dobową ketorolaku), obserwowano przypadki bólu brzucha i wrzodów żołądka, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Pojedyncze przypadki przedawkowania ketorolaku były związane z wystąpieniem bólu żołądka, nudności, wymiotów, nadwentylacji, wrzodów i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń funkcji nerek.

Po przedawkowaniu leku należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznych antydot. Należy rozważyć wywołanie wymiotów i/lub zastosowanie węgla aktywowanego (60–100 g) i/lub środka przeczyszczającego u pacjentów, u których w ciągu 4 godzin po wstrzyknięciu wystąpiły objawy przedawkowania, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10-krotnie).

Wymuszonego moczowania, alkalizacji moczu, hemodializy ani hemoperfuzji nie stosuje się z powodu silnego wiązania z białkami.

Efekty uboczne.

Doświadczenie z badań klinicznych.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością uzyskaną w badaniach klinicznych innego leku, ani też nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce.

Na podstawie danych z badań klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących ketorolak były dyskomfort lub podrażnienie w nosie. Działania te zazwyczaj były łagodne i przemijające. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania leku były dyskomfort w nosie lub ból w nosie (rynalgia).

Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych z innymi dawkami i formami leczeniowymi ketorolaku lub innymi NLPZ.

Częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek ketorolaku. Należy zwracać szczególną uwagę na poważne powikłania, które mogą występować podczas stosowania ketorolaku, takie jak owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie i perforacja, krwawienie pourazowe, ostre niewydolność nerek, reakcje anafilaktyczne i anafilaktykoidalne, niewydolność wątroby. W przypadku niewłaściwego stosowania ketorolaku, wspomniane wyżej powikłania mogą mieć poważne konsekwencje.

Następujące działania niepożądane zaobserwowano u 1–10 % pacjentów stosujących ketorolak lub inne NLPZ:

Z przewodu pokarmowego: ból brzucha, wzdęcia, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, stomatyt, zaparcia, biegunka, uczucie przepełnienia żołądka, zgaga, wymioty, niestrawność, wrzód peptyczny (żołądka/dwunastnicy), nudności.

Inne: zaburzenia funkcji nerek, senność, ból głowy, ból w miejscu podania, wysypka, anemia, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, swędzenie, szum w uszach, zawroty głowy, podwyższenie enzymów wątrobowych, wydłużenie czasu krwawienia, purpura, nasilona potliwość.

Pojedyncze działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych u < 1 % pacjentów stosujących ketorolak lub inne NLPZ:

Infekcje i inwazje: gorączka, infekcje, sepsa.

Z układu sercowo-naczyniowego: niewydolność serca, kołatanie serca, bladość, tachykardia, omdlenia.

Z przewodu pokarmowego: anoreksja, suchość w ustach, odbijanie, przełykowe, nasilone pragnienie, zapalenie żołądka, glosyt, wymioty z krwią, zapalenie wątroby, zwiększenie apetytu, żółtaczka, melaena, krwawienie z odbytu.

Z układu krwi i limfatycznego: siniaki, eozynofilia, krwawienie z nosa, leukopenia, trombocytopenia.

Z metabolizmu i zaburzeń odżywiania: zmiany masy ciała.

Z układu nerwowego: nietypowe sny, zaburzenia myślenia, niepokój, niedobój, dezorientacja, depresja, euforia, objawy ekstrapiramidowe, halucynacje, hiperkineza, trudność w koncentracji, bezsenność, nerwowość, parestezje, senność, stupor, drżenie, zawroty głowy, niedobój.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: astma, duszność, obrzęk płuc, katar.

Reakcje specyficzne: zaburzenia węchu, zaburzenia wzroku, zamglenie widzenia, utrata słuchu.

Z nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częstsze oddawanie moczu, zapalenie nerek międzyustawkowych, oliguria/poliuria, białkomocz, niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Doświadczenie pogwarancyjne.

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania ketorolaku lub innych NLPZ. Ponieważ działania te są zgłaszane na zasadzie dobrowolnej z populacji o nieznanej liczbie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leku.

Ogólne zaburzenia: obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwościowe, takie jak anafilaksja, która może mieć śmiertelny skutek, reakcje anafilaktykoidalne, obrzęk krtani, obrzęk języka, mialgia.

Z układu sercowo-naczyniowego: arytmia, bradykardia, ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, hipotensja, zawał mięśnia sercowego, zapalenie naczyń.

Z skóry i tkanek podskórnych: egfoliatywny zapalenie skóry, zespół wielopostaciowej rumieniowicy, zespół Lyella, reakcje pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekroza nabłonka.

Z przewodu pokarmowego: ostry zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, owrzodzenie jamy ustnej, nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna.

Z układu krwi i limfatycznego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, chłoniakowatość, pancytopenia, krwawienie pooperacyjne (rzadko wymagające przetaczania krwi).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Z ośrodkowego układu nerwowego: oponowe zapalenie o niezakaźnym charakterze, drgawki, śpiączka, psychoza.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli, hamowanie oddychania, zapalenie płuc.

Reakcje specyficzne: zapalenie spojówek.

Z nerek i układu moczowego: ból w boku (z/ bez hematurii i/lub azotemii), zespół hemolityczno-uremiczny.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 ml (40 dawek) w fiolkach ze szkła światłochronnego w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii bez kontroli/testowania serii).

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, bud. 5

O niepożądanych zjawiskach podczas stosowania leku można zgłaszać pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).